ÚJ, TÖBB TÁMADÁSPONTÚ INNOVATÍV FÁJDALOMCSILLAPÍTÓ FEJLESZTÉSE: HATÁSTANI, PREKLINIKAI ÉS HUMÁN FÁZIS I. VIZSGÁLATOK

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "ÚJ, TÖBB TÁMADÁSPONTÚ INNOVATÍV FÁJDALOMCSILLAPÍTÓ FEJLESZTÉSE: HATÁSTANI, PREKLINIKAI ÉS HUMÁN FÁZIS I. VIZSGÁLATOK"

Adél Ráczné
5 évvel ezelőtt
Látták:

1 ÚJ, TÖBB TÁMADÁSPONTÚ INNOVATÍV FÁJDALOMCSILLAPÍTÓ FEJLESZTÉSE: HATÁSTANI, PREKLINIKAI ÉS HUMÁN FÁZIS I. VIZSGÁLATOK K+F versenyképességi és kiválósági együttműködések GINOP TOXI-COOP Toxikológiai Kutató Központ Zrt., PTE & AdWare Research Kft Helyes Zsuzsanna, Mátyus Péter & Hirka Gábor PTE Innovációs Nap szeptember 19.

SZEMIKARBAZID-SZENZITÍV AMIN OXIDÁZ (SSAO) Szöveti és szolubilis forma létezik Kötött formája: Vaszkuláris adhéziós protein (VAP-1) Katalizált reakció: R-CH 2 -NH 2 + O 2 + H 2 O = R-CHO + NH 3 + H 2

2 SZEMIKARBAZID-SZENZITÍV AMIN OXIDÁZ (SSAO) Szöveti és szolubilis forma létezik Kötött formája: Vaszkuláris adhéziós protein (VAP-1) Katalizált reakció: R-CH 2 -NH 2 + O 2 + H 2 O = R-CHO + NH 3 + H 2 O 2 Funkció: Leukocita adhézió, migráció, kötőszöveti fejlődés, stb. (másik név: Vaszkuláris adhéziós protein 1 (VAP-1) Endo- és exogén aminok szintjének szabályozása Egyes betegségek (ateroszklerózis, diabétesz, gyulladás) mellett a plazma SSAO aktivitás megnő Fájdalom?

ÚJ SSAO GÁTLÓ VEGYÜLETÜNK Prof. Mátyus Péter SE Szerves Vegytani Intézet N O N OH SzV-1287 3-(4,5-Diphenyl-l,3-oxazol-2-yl propanal oxime) PTE & PTE- SE közös szabadalmak: PCT/HU2009/000082 sz.

3 ÚJ SSAO GÁTLÓ VEGYÜLETÜNK Prof. Mátyus Péter SE Szerves Vegytani Intézet N O N OH SzV (4,5-Diphenyl-l,3-oxazol-2-yl propanal oxime) PTE & PTE- SE közös szabadalmak: PCT/HU2009/ sz. nemzetközi bejelentés; P ; PCT/HU2014/000127: SSAO/VAP-1 gátló vegyületek, mint új terápiás hatóanyagok (PTE-SE) alapszámú európai szabadalmi bejelentés 2014: SzV-1287 analgetikus hatása neuropátiában (PTE)

4 SZEMIKARBAZID-SZENZITÍV AMIN OXIDÁZ (SSAO) Szöveti és szolubilis forma létezik Kötött formája: Vaszkuláris adhéziós protein (VAP-1) Katalizált reakció: R-CH 2 -NH 2 + O 2 + H 2 O = R-CHO + NH 3 + H 2 O 2 Funkció: Leukocita adhézió, migráció, kötőszöveti fejlődés, stb. (másik név: Vaszkuláris adhéziós protein 1 (VAP-1) Endo- és exogén aminok szintjének szabályozása Egyes betegségek (ateroszklerózis, diabétesz, gyulladás) mellett a plazma SSAO aktivitás megnő Fájdalom? Mechanizmus? TRPA1 ioncsatorna aktiváció?

5 TRPA1 Transient Receptor Potential Cation Channels in Disease. Nilius B et al. Physiological Reviews, 2007,87: Nem szelektív kationcsatorna Expresszió: fájdalomérző idegsejtek (előfordul nem neurális sejtekben is) TRPA1 stimulátorai: kémiai irritánsok: allicin, mustárolaj (allil-izotiocianát), fahéjaldehid, akrolein, formaldehid, metilglioxál, stb. alacsony hő (<18 C) H 2 S Szerepe: akut fájdalom, hiperalgézia, gyulladás-moduláció (ellentmondó adatok!) Szerepe és aktivációs mechanizmusai krónikus fájdalomban: komplex, nem tisztázott

metilglioxál TRPA1 K. Magyar et al., Semicarbazide-sensitive amine oxidase.

6 TRPA1 AKTIVÁLÓ ENDOGÉN KÉMIAI IRRITÁNSOK hidrogén-peroxid metil-amin? formaldehid amino-aceton allil-amin Szemikarbazi d-szenzitív amin-oxidáz (SSAO) metilglioxál TRPA1 K. Magyar et al., Semicarbazide-sensitive amine oxidase. Its physiological significance. Pure Appl. Chem., Vol. 73, No. 9, pp , akrolein

ÚJ SSAO GÁTLÓ VEGYÜLET PTE & PTE- SE közös szabadalmak CÉLKITŰZÉS: SzV-1287 hatásainak vizsgálata 1) Krónikus ízületi gyulladás és gyulladásos (és

7 ÚJ SSAO GÁTLÓ VEGYÜLET PTE & PTE- SE közös szabadalmak CÉLKITŰZÉS: SzV-1287 hatásainak vizsgálata 1) Krónikus ízületi gyulladás és gyulladásos (és idegi) fájdalom N 2) Krónikus, idegkárosodás okozta neuropátiás fájdalom O N OH egérmodelljeiben SzV (4,5-Diphenyl-l,3-oxazol-2-yl propanal oxime

KÍSÉRLETI MODELLEK 1) Krónikus gyulladás

(mieloperoxidáz enzimaktivitás, szövettani

(reumatoid artritisz betegségmodellje; 12 nap;

) (tranziens plazmafehérje-kiáramlás) 2)

8 KÍSÉRLETI MODELLEK 1) Krónikus gyulladás (artritisz): - Komplett Freund adjuváns (CFA) intraplantáris és faroktőbe (21 nap), Th1-citokin vezérelt kevert típusú gyulladás (mieloperoxidáz enzimaktivitás, szövettani károsodás) - K/BxN passzív transzfer artritisz (reumatoid artritisz betegségmodellje; 12 nap; Mócsai Attila-SE, Élettani Int.) (tranziens plazmafehérje-kiáramlás) 2) Traumás mononeuropátia: jobb n. ischiadicus 1/3-1/2 részleges lekötése (Seltzer-műtét, 7 nap)

9 AZ SZV-1287 CSÖKKENTI AZ ARTRITISZES DUZZADÁST (ADJUVÁNS ARTRITISZ; CFA) Pletizmométer Kezelés: napi 20 mg/kg i.p. 21 napon keresztül **p<0,01 ***p<0,001 vs. K/BxN oldószer (kétutas ismételt méréses ANOVA + Dunnett poszt teszt, n=10-13/csoport)

10 AZ SZV-1287 CSÖKKENTI AZ ARTRITISZES MECHANIKAI HIPERALGÉZIÁT (ADJUVÁNS ARTRITISZ; CFA) Dinamikus plantáris eszteziométer Kezelés: napi 20 mg/kg i.p. 21 napon keresztül **p<0,01 ***p<0,001 vs. K/BxN oldószer (kétutas ismételt méréses ANOVA + Dunnett poszt teszt, n=10-13/csoport)

11 AZ SZV-1287 CSÖKKENTI AZ ARTRITISZES MIELOPEROXIDÁZ (MPO) AKTIVITÁST (CFA) Luminol biolumineszcencia IVIS Lumina-II Botz Bálint CFA + oldószer CFA + SzV-1287 Kezelés: napi 20 mg/kg i.p. 21 napon keresztül *p<0,05 vs. K/BxN oldószer (kétutas ismételt méréses ANOVA + Dunnett poszt teszt, n=5-7/csoport)

AZ SZV-1287 CSÖKKENTI AZ ARTRITISZES SZÖVETTANI KÁROSODÁST (CFA) S z e

CFA + oldószer S Ti X 20 CFA + SZV-1287 G 8 6 4 2 Perkecz Anikó * * S

CFA-SzV-1287 X 4 Kezelés: napi 20 mg/kg i.p. 12 napon keresztül *p<0,05 vs.

szövettani értékelés: szinovium duzzadás és sejtesbeszűrődés (0-3),

12 AZ SZV-1287 CSÖKKENTI AZ ARTRITISZES SZÖVETTANI KÁROSODÁST (CFA) S z e m ik v a n tita tív s z ö v e tta n i p o n ts z á m I CFA- SzV-1287 A CFA + oldószer S Ti X 20 CFA + SZV-1287 G Perkecz Anikó * * S Ti S 0 O ld ó s z e r S z V Ta Ta CFA- Vehicle X 4 CFA-SzV-1287 X 4 Kezelés: napi 20 mg/kg i.p. 12 napon keresztül *p<0,05 vs. oldószer (Kruskall-Wallis teszt, n=5-7/csoport) Szemikvantitatív szövettani értékelés: szinovium duzzadás és sejtesbeszűrődés (0-3), szinoviális sejt hiperplázia (0-3), porckárosodás (0-2), csonterózió (0-2) ; HE festés, 200x

13 AZ SZV-1287 CSÖKKENTI AZ ARTRITISZES DUZZADÁST (IMMUNARTRITISZ, K/BXN) Pletizmométer Szemikvantitatív klinikai pontozás Horváth Ádám Kezelés: napi 20 mg/kg i.p. 12 napon keresztül *p<0,05, **p<0,01 ***p<0,001 vs. K/BxN oldószer (kétutas ismételt méréses ANOVA + Dunnett poszt teszt, n=10-12/csoport)

14 AZ SZV-1287 CSÖKKENTI AZ ARTRITISZES PLAZMAFEHÉRJE-KIÁRAMLÁST (IMMUNARTRITISZ, K/BXN) Kezelés: napi 20 mg/kg i.p. 12 napon keresztül *p<0,05 vs. K/BxN oldószer (kétutas ismételt méréses ANOVA + Dunnett poszt teszt, n=5-6/csoport) Jelölt micella Intakt Gyulladt Botz Bálint Fluoreszcens molekuláris tomográf

15 AZ SZV-1287 CSÖKKENTI AZ ARTRITISZES MECHANIKAI HIPERALGÉZIÁT (IMMUNARTRITISZ, K/BXN) Horváth Ádám Kezelés: napi 20 mg/kg i.p. 12 napon keresztül *p<0,05, **p<0,01 vs. K/BxN oldószer (kétutas ismételt méréses ANOVA + Dunnett poszt teszt, n=10-12/csoport)

HIPERALGÉZIÁT NEM Scheich Bálint Ömböliné

Hideg-tolerancia (centrális + perifériás

16 AZ SZV-1287 CSÖKKENTI A NEUROPÁTIÁS MECHANIKAI HIPERALGÉZIÁT, DE A HIDEG HIPERALGÉZIÁT NEM Scheich Bálint Ömböliné Pintér Dóra Mechanikai hiperalgézia Hideg-tolerancia (centrális + perifériás szenzitizáció) (perifériás szenzitizáció) Kezelés: egyszeri 20 mg/kg i.p. a 7. posztoperatív napon ***p<0,001 vs. anyagadás előtt (páros t-teszt; n=7/csoport)

17 MILYEN MOLEKULÁRIS MECHANIZMUS KÖZVETÍTI AZ SSAO GÁTLÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓ (ANTI- HIPERALGETIKUS) HATÁSAIT? Van-e szerepe ebben a TRPA1 aktivációnak? metil-amin hidrogén-peroxid formaldehid amino-aceton allil-amin SSAO metilglioxál TRPA1 akrolein?

típus (TRPA1 +/+ ) Génhiányos (TRPA1 -/- ) Kezelés: egyszeri 20 mg/kg i.p. a 7.

18 MAZ SZV-1287 CSÖKKENTI NEM BEFOLYÁSOLJA A NEUROPÁTIÁS MECHANIKAI HIPERALGÉZIÁT TRPA1 GÉNHIÁNYOS EGEREKBEN Scheich Bálint Tékus Valéria Vad típus (TRPA1 +/+ ) Génhiányos (TRPA1 -/- ) Kezelés: egyszeri 20 mg/kg i.p. a 7. posztoperatív napon ***p<0,001 vs. anyagadás előtt (páros t-teszt; n=7/csoport)

19 SSAO GÁTLÓK FELTÉTELEZETT FÁJDALOMCSILLAPÍTÓ HATÁSMECHANIZMUSA SSAO SSAO gátlók SSAO gátlók TRPA1 Fájdalom Centrális és perifériás idegvégződés

20 ÖSSZEFOGLALÁS, KÖVETKEZTETÉSEK Az SSAO gátlás csökkenti a krónikus gyulladásos és neuropátiás fájdalmat (központi idegrendszeri támadáspont valószínűsíthető), melynek közvetítésében a TRPA1 csatorna alapvető szerepet játszik. (PCT/HU2009/ sz. nemzetközi bejelentés; alapszámú európai szabadalmi bejelentés (PTE): SzV-1287 analgetikus hatása neuropátiában) Fejlesztés: PTE & SE & Toxicoop Kft. & AdWare Research K+F versenyképességi és kiválósági együttműködések GINOP ( )

21 K+F VERSENYKÉPESSÉGI ÉS KIVÁLÓSÁGI EGYÜTTMŰKÖDÉSEK GINOP ( ) Pályázó:Toxi-Coop Toxikológiai Kutató Központ Zrt. (Balatonfüred; Hirka Gábor; kinetika, biztonságfarmakológia) Partnerek: - PTE (ÁOK, GYTK) Helyes Zsuzsanna: farmakológia Kálai Tamás: kémia Pál Szilárd: gyógyszertechnológia - AdWare Research Kft. (Papp Zsuzsa, Balatonfüred; preklinikai és klinikai adat management, statisztikai tervezés, analízis) Alvállakozóként részt vesznek: - SE (Mátyus Péter, Mészáros Tamás) - DRC Kft (Klinikai Fázis I. vizsgálatok)

22 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET! KÖSZÖNET A CSAPATNAK ÉS KOLLABORÁTORAI NK-NAK!

Hasonló dokumentumok

A tranziens receptor potenciál ankyrin 1 és vanilloid 1 receptorok és a. szemikarbazid-szenzitív amin oxidáz szerepe és kapcsolata

A tranziens receptor potenciál ankyrin 1 és vanilloid 1 receptorok és a szemikarbazid-szenzitív amin oxidáz szerepe és kapcsolata ízületi gyulladás és fájdalom egérmodelljeiben Doktori (PhD) értekezés