Szerves kémiai szintézismódszerek

Átírás

1 Szerves kémiai szintézismódszerek 12. Válogatott szintézisek. Számítógépes szintézistervezés, a fontosabb számítógépes programok ismertetése. A szerves kémiai szintézisek irodalma, hagyományos és elektronikus források Kovács Lajos

2 A klorofillok a fotoszintézisben P A növényi pigment klorofill a és b kb. 3 : 1 arányú keveréke (utóbbi oxidációs termék); a klorofill c1, c2 és d tengeri algákban fordul elı PÉvente tonna CO 2 megkötésében játszanak szerepet P Bruttó reakcióegyenlet (hexózok): < 6 CO H 2 O + ATP + NADPH 6 C 6 H 12 O O H 2 O P A reakció rendkívül bonyolult, fénytıl függı és attól független szakaszokra bontható

3 A klorofillok szerkezetfelderítése, szintézise és szerepe a fotoszintézisben P Richard Martin Willstätter ( ), kémiai Nobel-díj, 1915 P Hans Fischer ( ), kémiai Nobel-díj, 1930 P Robert Burns Woodward ( ), kémiai Nobel-díj, 1965 P Johann Deisenhofer (1943- ), Robert Huber (1937- ), Hartmut Michel (1948- ), megosztott kémiai Nobel-díj, 1988

4 A klorofill a szerkezete A B D C A 12,13,15,17,18- pentaszubsztituált porfirinek sztérikus zsúfoltsága A 13- és 15-szubsztituensek győrőzáródása révén csökken a sztérikus feszültség A D-győrő 17,18 kötésének redukciója során tovább csökken a sztérikus zsúfoltság

5 A klorofill a totálszintézise 1. Woodward: Divergens, konvergens és lineáris lépések kombinációja A Knorr-féle pirrolszintézis ( ): egy háromkomponenső reakció

6 A Vilsmeier-Haack-féle formilezés A klorofill a totálszintézise 2. Az A-győrő szintézise 1.

7 A klorofill a totálszintézise 3. Az A-győrő szintézise : 11 lépés, 14% összhozam

8 A klorofill a totálszintézise 4. A B-győrő szintézise : további 5 lépés, 52% összhozam

9 A klorofill a totálszintézise 5. A C-győrő szintézise 1 620: 4 lépés, 39 % összhozam

10 A klorofill a totálszintézise 6. A D-győrő szintézise : 5 további lépés, 22 % összhozam

11 A klorofill a totálszintézise 7. Az AD-komponens szintézise

12 A klorofill a totálszintézise 7. A BC-komponens szintézise

13 A klorofill a totálszintézise 8. A makrociklizáció szintézisterve Probléma: aszimmetrikus kiindulási anyagok esetében nem biztosítható a regioszelektivitás

14 A klorofill a totálszintézise 9. A makrociklizáció ox.

15 A klorofill a totálszintézise 10. A makrociklizáció

16 A klorofill a totálszintézise 11. A porfirin (35) W florin (136) egyensúly

17 A klorofill a totálszintézise 12. A porfirin (36) W purpurin (37) egyensúly

18 A klorofill a totálszintézise 13. Manipulációk a periférián: vinil- és glioxilcsoportok kialakítása A szinglet oxigénnel végbemenı reakció mechanizmusa

19 A klorofill a totálszintézise 14. Manipulációk a periférián: a glioxilcsoport kihasítása

20 A klorofill a totálszintézise 15. Rezolválás

21 A klorofill a totálszintézise 16. Klorin e 6 trimetilészter (46)

22 A klorofill a totálszintézise 17. A végsı lépések 46 Észter klorofill a-vá való átalakítása ismert (3 lépés) 3 1. Dieckmannkondenzáció; 2. hidrolízis és észteresítés a legkevésbé gátolt karboxilcsoporton; 1 3. a magnéziumion hozzáadása 2 Robert Burns Woodward ( )

23 A Woodward-csoport más totálszintézisei ( )

24 Számítógépes szintézistervezés A szintetikus problémák klasszikus megoldásai P Analógia segítségével (egy adott szubstruktúra szintézise ismert) NHNH 2 + O N H Fischer-féle indolszintézis N N + NHNH 2 O N H ibogamin P Szerkezeti hasonlóság alapján OH OH O O HO O HO H H H H dezoxikólsav 30 lépés O H H H kortizon OH

25 Számítógépes szintézistervezés 2. A szintetikus problémák klasszikus megoldásai P Hemiszintézis < glikozilezés (pl. nukleozidok) < taxol szintézise dezacetilbakkatinból taxol TASF = trisz(dietilamino)szulfónium-fluorid PEgy reakció kiválasztásával, ami meghatározza az alkalmazható kiindulási anyagot H H Br AIBN Bu 3 SnH H H H H kapnellén

26 Számítógépes szintézistervezés 3. A szintetikus problémák klasszikus megoldásai P Véletlenül felfedezett reakciók segítségével P Az általánosítások problémái PA kombinatorikus robbanás problémája + +

27 A molekuláris komplexitás leírása Gráfelméleti megközelítések

28 A molekuláris komplexitás leírása 2. Reakciók A Dugundji-Ugi modell I. Ugi ( )

29 A fontosabb számítógépes szintézistervezı programok 1. PLogic and Heuristic Applied to Synthetic Analysis (LHASA, E. J. Corey, MacOS, 1969-) <

30 A fontosabb számítógépes szintézistervezı programok 2. PWODCA (J. Gasteiger, Linux) <

31 A fontosabb számítógépes szintézistervezı programok 3. P SynGen (MacOS) <

32 A fontosabb számítógépes szintézistervezı programok 4. PReactions and Intermediates Network (RAIN, E. Fontain, I. Ugi, DOS) < <

33 A fontosabb számítógépes szintézistervezı programok 5. PChiron, ChemProtect (S. Hanessian, Silicon Graphics, MacOS, Windows) < < 346 védıcsoport x 161 reakciókörülmény = lehetséges reaktivitás < 1413 referencia

34 A fontosabb számítógépes szintézistervezı programok 6. PReactor, Fragmenter etc. (Java, ChemAxon Kft.) < stb. P ARChem Route Designer (Simbiosys) < POrganic Synthesis Exploration Tool (OSET, I. Tubert, Windows) <

35 A szerves kémiai szintézisek forrásai és rokon információk: nyilvános elektronikus források 1. P Organic Chemistry Resources Worldwide - nagyon részletes, bizonyos információk nem ingyenesek < POrganic Synthesis - praktikum < P organic-chemistry.org - általános információk < PWikipedia - általános információk < PChemWiki (Imperial College) - Wikipedia-változat kémiai információkkal < P emolecules (korábban Chmoogle) - kereskedelmi forgalomban beszerezhetı anyagok < PSynthetic Pages - reakciók < P Synthesis Protocols (Boston University) - reakciók <

36 A szerves kémiai szintézisek és rokon információk forrásai: nyilvános elektronikus források 2. P WebReactions - reakciók < P Meta-synthesis - reakciók < P Chemical Thesaurus reaction chemistry database < P ChemTube3D - Interactive 3D Organic Reaction Mechanisms (University of Liverpool) - reakciómechanizmusok < P Névreakciók < < < < ex.htm < P Chemexper Chemical Directory - > vegyület adatai <

37 A szerves kémiai szintézisek és rokon információk forrásai: nyilvános elektronikus források 3. PChemical Entities of Biological Interest (ChEBI) - > vegyület adatai < PChemBank (National Cancer Institute) - > vegyület adatai < PChemfinder (CambridgeSoft) - > vegyület adatai, csak részben ingyenes < P ChemIDplus - > vegyület adatai < P Heterocycles Database - > vegyület adatai < view PIntegrated Spectral Data Base System for Organic Compounds (SDBS) - spektrális adatok (> vegyület IR, Raman, ESR, 1 H-, 13 C-NMR, MS adatai) < PNMRShiftDB - NMR adatbázis (> C-NMR kémiai eltolódási adat) <

38 A szerves kémiai szintézisek és rokon információk forrásai: nyilvános elektronikus források 4. P PubChem - elsısorban biológiailag aktív anyagok adatbázisa < P NIST Webbook - termodinamikai és spektrális adatok < P Bordwell pk-táblázat < P ChemSynthesis - > vegyület, > referencia < P ChemSpider - > 10 millió szerkezet, tulajdonságok, források, spektrális adatok <

39 A szerves kémiai szintézisek és rokon információk forrásai: kereskedelmi elektronikus források 1. P Reaxys [korábban CrossFire ill. Gmelin (Beilstein Institut)] < P SciFinder (Chemical Abstracts Service) < P emolecules Plus < P ChemACX, ChemSynth, ChemReact68, ChemReact500 (CambridgeSoft) < < < < PThe Merck Index 14th Edition Ltd/Pro/Ultra (CambridgeSoft) < < < PMethods in Organic Synthesis (Accelrys) <

40 A szerves kémiai szintézisek és rokon információk forrásai: kereskedelmi elektronikus források 2. P Synthesis Databases: ChemInform Reaction Library, Current Synthetic Methodology, Derwent Journal of Synthetic Methodology, ORGSYN, Reference Library of Synthetic Methodology, Solid-Phase Organic Reactions, Integrated Third Party Databases (Synthesis) (Symyx, korábban MDLI) < P Soucing Databases: Available Chemicals Directory, Screening Compounds Directory, Integrated Third Party Databases (Sourcing) (Symyx, korábban MDLI) < P Physical Properties Databases (Symyx, korábban MDLI) < P Bioactivity Databases: Comprehensive Medicinal Chemistry, MDDR, Metabolite, National Cancer Institute Databases, Toxicity, Integrated Third-Party Databases (Bioactivity) (Symyx, korábban MDLI) <

41 A szerves kémiai szintézisek és rokon információk forrásai: kereskedelmi elektronikus források 3. P Chemical Databases: Accord Database Explorer, Chemical Available for Purchase, Biocatalysis, Failed Reactions, Methods in Organic Synthesis, Protecting Groups, Solid-Phase Synthesis, SPRESI, BIOSTER, Biotransformations, Metabolism (Accelrys) < P THOR-Merlin System (Daylight Chemical Information Systems) <

42 Ajánlott olvasmányok PJ.-H. Fuhrhop, G. Li (2003): Organic synthesis. Concepts and methods. 3rd ed. Wiley-VCH, Weinheim. 517 pages. pp PR. O. C. Norman, J. M. Coxon (1993): Principles of organic synthesis. 3rd ed. Blackie Academic and Professional, London. 811 pages, pp PC. Willis, M. Wills (1995): Organic synthesis. (Series Ed: S. G. Davies. Oxford Chemistry Primers, 31.) Oxford University Press, Oxford. 92 pages. pp PJ. R. Hanson (2002): Organic synthetic methods. Royal Society of Chemistry, Cambridge. 175 pages. pp PI. Fleming (1973): Selected organic syntheses. A guidebook for organic chemists. John Wiley and Sons, London. 227 pages. PJ. A. Gewert, J. Görlitzer, S. Götze, J. Looft, P. Menningen, T. Nöbel, H. Schirock and C. Wulff (2000): Organic synthesis workbook. Wiley-VCH, Weinheim. 274 pages. PF. A. Carey, R. J. Sundberg (2001): Advanced organic chemistry. 4th ed. Vol. Part B: Reactions and synthesis. Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York. 965 pages. pp , , Phttp://en.wikipedia.org/wiki/Photosynthesis Phttp://en.wikipedia.org/wiki/Chlorophylls Phttp://