Porcs-Makkay Márta. Oxindol-1-karboxamid-származékok új szintézise

Átírás

1 Porcs-Mkky Márt xindol-1-krboxmid-szármzékok új szintézise Budpesti Mûszki és Gzdságtudományi Egyetem, EGI Gyógyszergyár Rt., Kémii Kuttási Fôosztály Budpest 001 I. Bevezetés, célkitûzés Az oxindol-1-krboxmidok z ntireumtikus és gyulldásgátló szerek új, fontos csoportját képezik, melyek ciklooxigenáz inhibitor és citokin modulátor htást kifejtve, lklmsk reumtoid rthritis és osteorthritis kezelésére. Kiemelkedett közülük tenidp ((Z)--[1-hidroxi-1-(- tienil)metilén]-5-klóroxindol-1-krboxmid), melyet Pfizer cég 1996-bn tervezett picr hozni. Tekintettel rendkívül kedvezô pici elôrejelzésekre, 1995-ben z EGI Gyógyszergyár RT vezetése célul tûzte ki, hogy kidolgozzunk egy új gyártó eljárást tenidp szintézisére, mely lehetôvé teszi, hogy z originátor után mi is picr hozhssuk ezt terméket. A tenidp új gyártó eljárásánk kidolgozás z oxindolok kémiájánk területén olyn új felismerésekhez vezetett, melyek indokolták, hogy tovább folytssuk ennek vegyületcsládnk kuttását. Célul tûztük ki z oxindolok cilezési rekcióink tnulmányozását és frmkológii szempontból érdekes, új oxindolszármzékok elôállítását z áltlunk kidolgozott módszerek segítségével. II. Alklmzott kísérleti módszerek: A kuttómunk során preprtív szerves kémi módszereit lklmztuk. A rekciókt vékonyrétegkromtográfiávl követtük. Az elôállított vegyületek szerkezetének meghtározásához spektroszkópii módszerek közül z IR, 1 -MR és 1 C-MR technikákt hsználtuk. égy molekul szerkezetét egykristály röntgendiffrkciós vizsgálttl is meghtároztuk. III. Új tudományos eredmények: 1. Új gyártó eljárást dolgoztunk ki (Z)--[1-hidroxi-1- (-tienil)metilén]-5-klóroxindol-1-krboxmid (tenidp) ntireumtikus és gyulldásgátló htónyg szintézisére. Eljárásunk lényege, hogy z 1-krbmoilcsoportot új módon, megfelelô észtercsoport midálásávl lkítjuk ki. Eljárásunk össztermelése 6% Pfizer cég áltl szbdlmzttott legjobb eljárás 9,8 %-os termelésével szemben.. Új, két lépéses módszert dolgoztunk ki z lkil(ril)-(5- klóroxindol-1-krboxilát)-ok szintézisére: elôször z,-dicilszármzékot állítjuk elô, mjd szelektív - delk-oxi(riloxi)krbonilezést végzünk.. Részletesen vizsgáltuk lkil(ril)-(5-klóroxindol-1- krboxilát)-ok -cilezési rekciójánk mechnizmusát. Megállpítottuk, hogy z elsô lépésben -cilezés történik, melyet 4-dimetilminopiridin (DMAP) jelenlétében zonnl C() átrendezôdés követ. 4. Tisztáztuk 4-dimetilminopiridin (DMAP) szerepét z C() átrendezésben és értelmeztük zt különbséget, hogy z átrendezés -s helyzetben szubsztituáltln oxindolszármzékok esetén csk mólnyi mennyiségû DMAP-nel hjthtó végre, míg -s helyzetben szubsztituált oxindolok esetén csk ktlitikus mennyiségû DMAP szükséges. A -s helyzetükben helyettesítetlen oxindolok esetében z cilvándorlás után további deprotonálódás történik és keletkezô (4- dimetilminopiridinium)-só kiválik z oldtból. 5. MR- és röntgenkrisztllográfiás módszerekkel vizsgáltuk z etil-{-[1-hidroxi-1-(-tienil)metilén]-5-klóroxindol- 1-krboxilát} és (4-dimetilminopiridinium)-sójánk szerkezetét és megállpítottuk, hogy z elôbbi Z-enol, míg z utóbbi E-enol szerkezetû kristályos állpotbn. 6. Megállpítottuk, hogy z etil-, metil- és fenil-(- tenoiloxindol-1-krboxilát)-ok közül kizárólg fenilészter lkíthtó mmonolízissel megfelelô krboxmiddá. Azonos rekció körülmények között másik két krbonsvszármzék nem regál, míg mgsbb hômérsékleten delkoxikrbonilezôdés történik. 7. Megállpítottuk fenil-(-fenoxikrboniloxi-5-klórindol- 1-krboxilát) midálási rekciójánk elemi lépéseit: mmónium-krbonáttl végzett rekcióbn elôször z észter mmóniumsój keletkezik, mely midálássl tenidp mmóniumsójává lkul, ebbôl sósvs kezeléssel jutunk tenidphoz. Ebbôl következik, hogy z mmonolízishez mólnyi mmóni szükséges, vlmint z, hogy z észter mmóniumsójánk oldódni kell hsznált oldószerben (), ellenkezô esetben só kiválik rekció elegybôl és nem lkul át krboxmiddá. 8. Megfigyeltük, hogy csk -s helyzetben cilezett fenil-(oxindol-1-krboxilát)-ok lklmsk rr, hogy mmonolízissel (ngyon jó) termeléssel 1-krboxmidokt djnk. A -s helyzetben szubsztituáltln fenil- (oxindol-1-krboxilát)-okból 5-klóroxindol fôtermék, várt, -s helyzetében szubsztituáltln 1-krboxmid csk melléktermékként keletkezik. 9. Az egyes rekciólépések mechnizmusánk ismerete lehetôvé tette, hogy one-pot eljárást dolgozzunk ki tenidp elôállításár. szintézis. és 4. lépését vontuk össze, fenil-(5-klóroxindol-1-krboxilát)-ból 78%-os, mikor pedig.,. és 4. lépéseket vontuk össze, fenil-(-fenoxikrboniloxi-5-klórindol-1- krboxilát)-ból 74%-os termeléssel kptuk tenidpot. Mindkét esetben z 5-klóroxindolr számított összetermelés 7,5%-os volt, mi további lényeges jvítást jelentett sját eljárásunkhoz képest is. 10. A tenidp szintézisére kidolgozott eljárásunkt lklmztuk más -ciloxindol-1-kr-boxmidok elôállításár. 11. A tenidp elôállításkor lklmzott mmonolízist kiterjesztettük -szubsztituált és,-diszubsztituált - cil-oxindol-1-krboxmid-szármzékoknk z 1-fenoxikrbonilszármzék minolízisével történô elôállításár. 1. A tenidp szintézise során szerzett tpsztltokt felhsználv eljárást dolgoztunk ki z 1-es és -s helyzetben zonos, illetve különbözô észtercsoportokt trtlmzó oxindolok elôállításár DMAP jelenlétében történô C() átrendezéssel. 1. Vizsgáltuk továbbá zonos és különbözô ( vegyes ) észtercsoportokt trtlmzó oxindol-1,-diészterek midálási rekcióit. Kidolgoztuk zokt rekció körülményeket, melyek között új típusú oxindol-1,- dikrboxmidok állíthtók elô és számos ilyen vegyületet szintetizáltunk.

2 ) xindol-1,-krboxmid-szármzékokt állítottunk elô vegyes di[lkil(ril)]-(oxindol-1,-dikrboxilát)-okból. A vegyes diészterek fenoxikrbonilcsoportj szelektíven midálhtó. Erélyesebb rekciókörülmények között fél-észter fél-mid (1- es helyzetben krbmoil, -s helyzetben lkoxi (riloxi)krbonilcsoport vn) intermedier -s helyzetû lkoxikrbonilcsoportjánk midálásávl 1,-dikrboxmidok állíthtók elô. Az midálási rekcióbn tenidp szintézise során felismert sóképzési rekciók itt is ugynúgy szerepet játsznk ( mól min szükséges). b) Megállpítottuk, hogy z 1-es és -s észtercsoport rekcióképessége közötti különbség olyn ngy, hogy z 1,-dikrboxmidok könnyen hozzáférhetô 1,-difenil-észter (4-dimetilminopiridinium)-sóból is elôállíthtók. c) Eljárást dolgoztunk ki fél-észter fél-mid (4- dimetilminopiridinium)-só elôállításár közvetlenül fenil-(-fenoxikrboniloxi-5-klórindol-1-krboxilát) intermedierbôl (z 1,-difenil-észter (4- dimetilminopiridinium)-só kipreprálás nélkül). 14. A difenil-1,-dikrboxilát (4-dimetilminopiridinium)-só esetén z észtercsoportok rektivitás közötti különbséget kihsználv áltlános módszert dolgoztunk ki - s helyzetben szubsztituáltln 1-krboxmidok elôállításár fenil-(-fenoxikrboniloxi-5-klórindol-1-krboxilát)- ból z 1,-dikrboxmidok szintézise során képzôdô félészter fél-mid (4-dimetilminopiridinium)-só intermedieren keresztül. 15. Megfigyeltük, hogy mennyiben z 1-es helyzetû észter nem fenil-észter, z midálási rekcióbn -s helyzetû észtercsoport rektívbb. Ez utóbbi midálás után z 1-es észtercsoportot lúgos hidrolízissel eltávolítv, z 1-es helyzetben szubsztituáltln oxindol- -krboxmidokt állítottunk elô. 16. Megállpítottuk, hogy z 1-es (védôcsoport szerepét betöltô) észtercsoport lúgos, míg -s (midálást segítô) észtercsoport svs hidrolízissel távolíthtó el z oxindol molekulából. Ezúton fejezem ki köszönetemet témvezetômnek, Dr. imig Gyul c. egyetemi tnárnk munkám során nyújtott felbecsülhetetlen segítségéért, vlmint z EGI Gyógyszergyár RT. vezetôségének, hogy lehetôvé tette számomr és támogtt Ph.D. fokozt megszerzését. Porcs-Mkky Márt ew synthesis of oxindole-1-crboxmides Ph.D. thesis Budpest University of Technology nd Economic, EGI Phrmceuticl Ltd., Deprtment of Chemicl Reserch Budpest 001 I. Introduction, ims of the work xindole-1-crboxmides constitute new clss of drugs for the tretment of rheumtoid rthritis nd osteorthritis exhibiting cyclooxygense inhibiting ctivity nd cytokine modulting properties. An outstnding representtive of these oxindole derivtives, tenidp ((Z)-5-chloro--[1-hydroxy-1- (-thienyl)methylene]--oxo-,-dihydroindole-1- crboxmide) ws discovered nd developed by Pfizer, nd regultory pprovl ws grnted for its sodium slt in severl countries in Despite the very high mrket expecttions, finlly it ws not lunched becuse of serious side effects. Considering the very fvourble mrket prognosis, we decided to elborte new ptentble mnufcturing synthesis in order to lunch our own generic product. The experiences in the chemistry of oxindoles fforded series of results, which determined us to continue our work in this re. We imed to perform detiled study of the cyltion rections of oxindoles nd to synthesize new derivtives using the new methods elborted during our work. 1, tenidp II. Experimentl methods pplied: Methods of preprtive orgnic chemistry hve been used during our experimentl work. The course of the rections ws investigted by TLC. The structures of the new derivtives were determined by IR, 1 -MR nd 1 C-MR techniques. The crystl structure of four new molecules were ssigned lso on the bsis of single crystl X-ry nlysis. III. ew scientific results: 1. Recently we hve elborted new ptentble mnufcturing synthesis of (Z)-5-chloro--[1-hydroxy-1- (-thienyl)methylene]--oxo-,-dihydroindole-1-crboxmide (1, tenidp), n outstnding representtive of oxindoles hving ntiinflmmtory nd ntirheumtic ctivity. ur strtegy for the new synthesis ws to introduce the 1-crbmoyl moiety vi 1-lkoxy (ryloxy)crbonyltion of the oxindole followed by tretment with mmoni. The overll yield of our method is 6%, superior to the best yield of procedure ptented by Pfizer Co.(9.8%).

3 Pfizer's procedure C ew procedure (EGI) TF, Et 0-5 C, 5-10' CC 6 5 CC c ( 4 C 7c CC 6 5, 5 C 6 h CC 6 5, C DMAP 5-10 C 4 6c CC 6 5 D DMAP 5-10 C C ( 4 C C 9,8% 6% EP (1984) W 976,895 (1997) 1, tenidp. We elborted new, two-step method for the synthesis of -lkoxy(ryloxy)crbonyloxindoles 7: in the first step,-dicylted derivtive 16 is prepred, followed by the selective -delkyl(ryl)oxycrbonyltion of 16.. A detiled study on the mechnism of the cyltion rection in position ws performed. We estblished tht in the first step of the rection n -cyltion tkes plce followed immeditely by the C() migrtion in the presence of 4-dimethylminopyridine (DMAP). CR CR CR 16 7

4 b c 18 R Et Me Ph CR 7 CR C DMAP DMAP CR 0 CR 6 19 CR 4. We investigted the role of DMAP in the C() rerrngement nd we elucidted the difference between oxindole derivtives unsubstituted nd substituted in position : in the first cse C() cyl migrtion occurs only in the presence of 1 equiv. of DMAP while in the second cse the rerrngement is induced by ctlytic mounts of DMAP. In the cse of -oxindoles unsubstituted in position cyl migrtion is followed by deprotontion nd the DMAP slt formed crystllizes from the rection mixture. 5. We studied the structure of -cyl derivtive 6 nd its DMAP slt 0 by 1 -MR nd single-crystl X-ry nlysis: 6 dopts Z-enol configurtion while 0 hs n E-enol configurtion in the crystlline stte. 6. We hve shown tht exclusively the phenyl ester of the compound 6 cn be converted to 1-crbmoyl derivtive by mmonolysis. Using similr rection conditions, the ethyl nd methyl esters re recovered fter cidic workup, while in more vigorous conditions delkyloxycrbonylted products resulted. 7. We determined the elementry steps of the midtion of compound 6c: in the first step mmonium slt 1c is formed with mmonium crbonte, which is trnsformed into the mmonium slt of tenidp (), this slt furnishes the tenidp (1) by cidic work-up. Therefore equiv. of mmonium crbonte re required in the mmonolysis nd it is indispensble the solubility of 1c in the solvent used (), otherwise it precipittes from the rection mixture nd it fils to be trnsformed into the crboxmide. 6 0

5 Ph 6c ( 4 C Ph 1c 4 ( 4 C, o C 4 1, tenidp 8. We observed tht the -phenoxycrbonyl derivtives substituted nd unsubstituted in position show different rectivity: wheres the former give clen crbmoyltion rection to the corresponding -crboxmide, in the cse of the ltter (7c) removl of the phenoxycrbonyl group is the min rection resulting, crboxmide 4 is formed only in reduced mounts. ( 4 C 0-5 C CPh C 7c 4 9. The elucidtion of the mechnism of the rections mentioned bove llowed the development of simple one-pot process for the synthesis of tenidp. trting from -phenoxycrbonyl derivtive 7c, tenidp ws obtined in 78% yield (reltive to 7c) without the isoltion of the compound 6c. trting from,diphenoxycrbonyl derivtive 16c by succesive tretments with mmonium crbonte, thiophen-- crbonyl chloride in the presence of DMAP nd mmonium crbonte, the yield ws 74% (reltive to 16c). In both cses the overll yield reltive to 5-chloro- -oxindole ws 7.5%. This represents significnt improvement even of our own procedure. 10. The procedure elborted for the synthesis of tenidp ws successfully used for the synthesis of other oxindole-1- crboxmides cylted in position. 11. The mmonolysis elborted for tenidp ws generlized for the preprtion of -cyl-oxindole-1- crboxmides -mono- nd,-disubstituted (6) by the minolysis of the 1-phenoxycrbonyl derivtive 6c. R 1.R C DMAP ( 4 C. CPh CPh 7c, 4 R C 5

6 Ph 6c R R Ph 7 R R R R Bsed on the experiences quired during the synthesis of tenidp, we elborted procedure for preprtion of 1,-di[lkoxy(ryloxy)crbonyl]--oxindoles with identicl (9) or different () ester groups in the two positions by C() rerrngement in the presence of DMAP. CR CR CR CR CR R R R 0 R R CR 9 R1 R CR R CR R CR

7 1. We studied the rection of midtion of 1,- di[lkoxy(ryloxy)crbonyl]--oxindoles with identicl (9) or different () ester groups in the two positions. We elborted generl method for the synthesis of oxindole-1,-dicrboxmides. ) We synthesized oxindole-1,-crboxmides strting from 1,-di[lkoxy(ryloxy)crbonyl]--oxindoles with different ester groups () in the two positions. The phenoxycrbonyl group of compound cn be converted selectively in oxindole-1-crboxmide. Using more vigorous rection conditions the intermedite 5 ffords the 1,-dicrboxmide 4. The formtion of slts during the midtion, observed by the synthesis of tenidp hs similr role in this cse s well (n mount of mol mine is required). CR R Et b Me CPh 1. R 4 R 5 ( mol) 5 R R 4 R 5 CR CR 4 R 5 R 4 R 5 b c Et Et Et d Me. CR CR CR 4 R 5 5 R 6 R 7 ( mol) CR 4 R 5 4,6 R 4 R 5 R 6 R 7 C CR 6 R 7 R 6 R 7 b CR 4 R 5 6 CR 6 R 7 CR 4 R 5 4

8 b) Considering the significnt difference between the rectivity of the ester groups in the two positions, oxindole-1,-dicrboxmides re vilble strting even from the 4- dimethylminopiridinium slt of 1,- diphenoxycrbonyl-oxindole 0c. 0c 8 R 4 R 5 (1 mol), 5 o C 4 CPh CPh CR 4 R 5 R 6 R 7 (1 mol) 9 CPh CR 6 R 7 CR 4 R 5 CR 6 R 7 DMAP CR 4 R 5 8 R 4 R 5 b c d e f (C (C g C 6 5 C C 9,4 R 4 R 5 R 6 R 7 j c d e f g h i k (C (C C 6 5 C l (C (C C 6 5 C C We elborted method for the synthesis of the intermedite 8 strting from compound 16c (without isoltion of 0c). CPh DMAP (1 mol), 0-5 C CPh CPh CPh DMAP R 4 R 5 (1 mol), 5 o C CPh CR 4 R 5 16c 0c 8

9 0c CPh 16c CPh DMAP (1 mol), 0-5 C CPh CPh R 4 R 5 (1 mol), 5 o C CPh CR 4 R R 4 R 5 b c d e f CR 4 R 5 (C (C g C 6 5 C C 0 (R =R ) (R =R ) CR CR R =Ph! R 6 R 7 (1 mol) toluen, reflux 4 CR 6 R 7 CR,, Me relux CR 6 R 7 4,44 R R R 6 R Et Et i b Bn Ph 4 C R6 R 7 44

10 14. Considering the difference between the rectivity of the two ester groups, we elborted generl method for the synthesis of oxindole-1-crboxmides 40 strting from the compound 16c vi intermedite We observed tht the ester group in position becme the more rectiv in midtion rection when the position 1 ws substituted with n ester function different from phenyl group. In this cse the ester group ws eliminted by hydrolysis in n lkline medium ffording oxindole--crboxmides We noticed tht the ester group cn be removed from the position 1 (beeing protecting group) by lcline, while from the position (indispensble in the midtion rection) by cidic hydrolysis. Publictions 1. ew prcticl synthesis of tenidp. Porcs-Mkky, M.; imig, Gy., rg. Proc. Res.& Dev.000, 4, 10.. ynthesis of 1,-di[lkoxy(ryloxy)crbonyl]--oxo-,- dihydroindoles. Porcs-Mkky, M.; Argy, Gy.; Kálmán, A.; imig, Gy., Tetrhedron, 000, 56, ew synthesis of oxindole-1-crboxmides. Porcs- Mkky, M.; imig, Gy., J. et.chem. forwrded for publiction. Ptents 1. ew synthesis of tenidp. Porcs-Mkky, M.; Mezei, T.; imig, Gy.,Blskó, G.; Lukács, Gy.; Reiter, J.; Flórián, E.; U 855/96.. ew synthesis of tenidp. Blskó, G.; Lukács, Gy.; Reiter, J.; Flórián, E.; Porcs-Mkky, M.; Mezei, T.; imig, Gy.,W 97 6,895 (1997). Chem.Abstr. 1997, 17, 18879z.