1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE. Metoprolol Z 1a Pharma 25 mg retard filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Átírás

1 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Metoprolol Z 1a Pharma 25 mg retard filmtabletta Metoprolol Z 1a Pharma 50 mg retard filmtabletta Metoprolol Z 1a Pharma 100 mg retard filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Metoprolol Z 1a Pharma 25 mg retard filmtabletta 23,75 mg metoprolol-szukcinát (megfelel 25 mg metoprolol-tartarátnak) retard filmtablettánként. Segédanyagként szacharózt, glükózt és laktóz-monohidrát formájában 4,45 mg laktózt tartalmaz. Metoprolol Z 1a Pharma 50 mg retard filmtabletta 47,5 mg metoprolol-szukcinát (megfelel 50 mg metoprolol-tartarátnak) retard filmtablettánként. Segédanyagként szacharózt, glükózt és laktóz-monohidrát formájában 7,18 mg laktózt tartalmaz. Metoprolol Z 1a Pharma 100 mg retard filmtabletta 95 mg metoprolol-szukcinát (megfelel 100 mg metoprolol-tartarátnak) retard filmtablettánként. Segédanyagként szacharózt, glükózt és laktóz-monohidrát formájában 7,11 mg laktózt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Retard filmtabletta Metoprolol Z 1a Pharma 25 mg retard filmtabletta Fehér, hosszúkás filmtabletta, mindkét oldalán törővonallal. A filmtabletta egyenlő adagokra (felekre) osztható. Metoprolol Z 1a Pharma 50 mg retard filmtabletta Fehér, hosszúkás filmtabletta mindkét oldalán törővonallal. A filmtabletta egyenlő adagokra (felekre) osztható. Metoprolol Z 1a Pharma 100 mg retard filmtabletta Világos sárga, hosszúkás filmtabletta mindkét oldalán törővonallal. A filmtabletta egyenlő adagokra (felekre) osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Hypertensio Angina pectoris Szívritmuszavarok, különösen supraventricularis tachycardia Szívhalál megelőzése és a myocardialis infarctus akut fázisa utáni újbóli infarctus megelőzését célzó kezelés Funkcionális szívbetegségek miatt bekövetkező palpitatio Migrén profilaxis Stabil szimptómás szívelégtelenség (NYHA II-IV, balkamrai ejekciós frakció 40%) egyéb, a szívelégtelenség kezelésére alkalmazott gyógyszerekkel együtt alkalmazva (lásd 5.1 pont) 4.2 Adagolás és alkalmazás OGYI/17881/2011 OGYI/17886/2011 OGYI/17887/2011

2 2 A Metoprolol Z 1a Pharma retard filmtablettákat naponta egyszer, lehetőleg a reggelivel kell bevenni. A tablettákat egészben vagy felezve kell lenyelni, de nem szabad szétrágni vagy széttörni. A tablettákat (legalább félpohárnyi) vízzel kell bevenni. Az adagot a következő irányelvekkel összhangban kell módosítani: Hypertensio Enyhe és középsúlyos hypertensioban szenvedő betegeknek 47,5 mg metoprolol-szukcinát (megfelel 50 mg metoprolol-tartarátnak) naponta egyszer. Szükség esetén a napi metoprolol-szukcinát adagot mg-ra (megfelel mg metoprolol-tartarátnak) lehet emelni, vagy a kezelést egyéb antihypertensiv gyógyszerrel ki lehet egészíteni. Angina pectoris mg metoprolol-szukcinát (megfelel mg metoprolol-tartarátnak) naponta egyszer. Szükség esetén egyéb antianginás hatású szerrel lehet kombinálni. Szívritmuszavarok mg metoprolol-szukcinát (megfelel mg metoprolol-tartarátnak) naponta egyszer. Szívizominfarktust követő profilaktikus kezelés 190 mg metoprolol-szukcinát (megfelel 200 mg metoprolol-tartarátnak) naponta egyszer. Funkcionális szívbetegségek következtében fellépő palpitatiok 95 mg metoprolol-szukcinát (megfelel 100 mg metoprolol-tartarátnak) naponta egyszer. Szükség esetén a metoprolol-szukcinát napi adagja 190 mg-ra növelhető (megfelel 200 mg metoprololtartarátnak). Migrénprofilaxis mg metoprolol-szukcinát (megfelel mg metoprolol-tartarátnak) naponta egyszer. Stabil szimptómás szívelégtelenség Egyéb kezeléssel stabilizált állapotú, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a metoprolol-szukcinát adagját egyénileg kell megállapítani. A NYHA III-IV stádiumú szívelégtelen betegeknek a kezelés első hetében az ajánlott kezdő adag 11,88 mg metoprolol-szukcinát (megfelel 12,5 mg metoprolol-tartarátnak) naponta egyszer. A második héten a metoprolol-szukcinát dózisa 23,75 mg-ra növelhető (megfelel 25 mg metoprololtartarátnak). A NYHA II. stádiumú szívelégtelen betegek számára a kezelés első két hetében az ajánlott kezdő adag 23,75 mg metoprolol-szukcinát (megfelel 25 mg metoprolol-tartarátnak), naponta egyszer. Az első két hét után ajánlott a dózist megduplázni. Kéthetente növelendő a metoprololszukcinát dózisa egészen a napi 190 mg-ig (megfelel 200 mg metoprolol-tartarátnak), vagy a legmagasabb tolerálható dózis eléréséig. Hosszú távú kezelés során a céldózis naponta 190 mg metoprolol-szukcinát (megfelel 200 mg metoprolol-tartarátnak), illetve a legmagasabb tolerálható dózis. Ajánlott, hogy a kezelőorvos gyakorlott legyen a stabil et okozó szívelégtelenség kezelésében. A betegek állapotát minden egyes adagnövelést követően gondosan ellenőrizni kell. Vérnyomásesés felléptekor az egyidejűleg adott egyéb gyógyszerek adagjának csökkentése válhat szükségessé. A vérnyomásesés előfordulása nem feltétlenül jelenti azt, hogy a metoprolol hosszú távú kezelésre nem alkalmazható, de az adagot csökkenteni kell, míg a beteg állapota nem stabilizálódik. Csökkent veseműködés Nem szükséges dózismódosítás. Csökkent májműködés Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél, például akkor, ha olyan betegeket kezelnek, akiknek portocavalis shuntje van, mérlegelni kell a dózis csökkentését (lásd 5.2 pont). Idősek:

3 3 Nem állnak rendelkezésre tapasztalatok azzal kapcsolatban, hogy az időskorú betegek dozírozása különböző lenne. Azonban, idősebb betegek esetében dózisemeléskor különösen óvatosan kell eljárni, mert a túlzott vérnyomásesés vagy pulzuscsökkenés a szervek vérellátását nem megfelelő szintre csökkentheti. Nem áll elegendő adat rendelkezésre 80 év feletti betegek esetében. Az adagot különös óvatossággal kell emelni. Gyermekek és serdülők: Gyermekek és serdülők esetében kevés tapasztalat áll rendelkezésre. 4.3 Ellenjavallatok A metoprololt az alábbi esetekben tilos alkalmazni: - ismert túlérzékenység metoprolollal és rokon vegyületeivel, vagy a készítmény bármely segédanyagával szemben; egyéb béta-blokkolókkal szembeni túlérzékenység (a béta-blokkolók között keresztérzékenység fordulhat elő) - másod- vagy harmadfokú atrioventricularis block; - kezeletlen szívelégtelenség (pulmonaris ödéma, csökkent véráramlás vagy hypotonia) és folyamatos vagy intermittáló kezelés, amely növeli a szívizom kontraktilitását (bétareceptor agonizmus); - manifesztálódott vagy klinikailag jelentős mértékű sinus bradycardia (pulzusszám < 50/perc); - sick-sinus szindróma; - cardiogen sokk; - a perifériás artériás keringés súlyos zavara; - hypotensio (szisztolés érték < 90 Hgmm); - metabolikus acidosis; - súlyos asthma bronchiale vagy krónikus obstruktív légúti betegség; - kezeletlen phaeochromocytoma (lásd 4.4 pont) - együttes adása MAO gátlókkal (de nem MAO-B gátlókkal). A metoprolol alkalmazása ellenjavallt olyan feltételezhetően vagy egyértelműen myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél, akiknél a pulzusszám < ütés/perc, a P-R idő > 0,24 másodperc, vagy a szisztolés vérnyomás értéke 100 Hgmm, és/vagy súlyos szívelégtelenségben szenvednek. Ezenkívül a metoprololt tilos adni olyan betegeknek, akik szívelégtelenségben szenvednek és a szisztolés vérnyomásuk többször 100 Hgmm alatti (a kezelés megkezdése előtt a beteg vizsgálása szükséges). Verapamil vagy diltiazem típusú kalcium-csatorna blokkoló, vagy egyéb antiarritmiás szer (mint a dizopiramid) egyidejű intravénás adása ellenjavallt (kivétel: intenzív terápiás osztályon történő kezelés). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A béta-blokkolókat, így a metoprololt, nem szabad kezeletlen szívelégtelenségben szenvedő betegeknél alkalmazni (lásd 4.3 pont). A betegek állapotát először stabilizálni kell. Ha a betegnél fokozódó bradycardia alakul ki (azaz a pulzusszám 50 55/perc alatti), az adagot fokozatosan csökkenteni kell, vagy a kezelést fokozatosan abba kell hagyni (lásd 4.3 pont). A metoprolol esetében kifejezett a májban a first-pass metabolizmus; a metoprolol döntően a májban történő metabolizmus révén eliminálódik (lásd 5.2 pont). Ennélfogva a májcirrhosis fokozhatja a metoprolol szisztémás biológiai hozzáférhetőségét és csökkentheti a teljes clearence értékét, ami a plazmakoncentrációk emelkedéséhez vezet.

4 4 A béta-blokkolók fokozhatják Prinzmetal anginában (varians angina pectorisban) szenvedő betegeknél az anginás rohamok számát és időtartamát. A praktolollal kapcsolatban másutt leírt teljes oculo-mucocutan szindrómáról a metoprolollal összefüggésben nem számoltak be. A szindróma egyes tünetei (csak a szemszárazság, vagy, esetenként, ezt kísérő bőrkiütések) azonban előfordultak. A legtöbb esetben a megszűntek, amikor a metoprolol-kezelést abbahagyták. A betegeket a potenciális szem irányában gondosan meg kell figyelni. Ha ilyen hatások fordulnak elő, mérlegelni kell a metoprolol-kezelés abbahagyását. A bronchospasmussal járó betegségben szenvedőknek általában nem szabad béta-blokkolókat, így metoprololt adni. A viszonylagos kardioszelektivitás miatt azonban az orálisan óvatosan lehet adni metoprololt olyan enyhe vagy közepes fokú hörgőspazmussal járó betegségben szenvedőknek, akik nem reagálnak egyéb alkalmazható gyógyszerekre vagy azokat nem tudják tolerálni. Mivel a béta1- szelektivitás nem teljes fokú, egyidejűleg béta2-agonistát is kell adni és a lehető legalacsonyabb metoprolol-adagot kell alkalmazni. A metoprololt körültekintéssel kell adni diabetes mellitusban szenvedő betegeknek, különösen azoknak, akik inzulint vagy orális vércukorcsökkentő gyógyszereket kapnak (lásd 4.5 pont). A cukorbetegeket figyelmeztetni kell arra, hogy a béta-blokkolók, beleértve a metoprololt is, elfedhetik a hypoglycaemia során előforduló tachycardiát; lehet azonban, hogy a hypoglycaemia egyéb tünetei, például a szédülés és a verejtékezés nem kerülnek kifejezett gátlás alá, illetve a verejtékezés még fokozódhat is. Az atrioventricularis vezetésre gyakorolt gátló hatás miatt a béta-blokkolókat, így a metoprololt csak óvatosan szabad olyan betegekenek adni, akik első fokú atrioventricularis blokkban szenvednek (lásd 4.3 pont). A metoprololt fokozott óvatossággal kell adni perifériás artériás keringési zavarokban szenvedő betegeknek (például Raynaud-kórban vagy Raynaud-tünet, illetve claudicatio intermittens esetén), mivel a béta-blokkoló kezelés súlyosbíthatja ezeket az állapotokat (lásd 4.3 pont). Ismerten vagy feltételezetten phaeochromocytomában szenvedő betegek esetében a metoprololt mindig alfa-gátlóval együtt kell adni (lásd 4.3 pont). A béta-blokkolók a thyreotoxicosis egyes klinikai tüneteit elfedhetik. Ennélfogva amikor metoprololt adnak olyan betegeknek, akiknek igazoltan thyrotoxicosisa van, vagy akiknél feltételezik, hogy thyrotoxicosis alakul ki, a pajzsmirigy- és a szívműködést szorosan monitorozni kell. Ellentmondásos, hogy szükséges vagy kívánatos-e a béta-blokkoló szerek, így a metoprolol adását nagyobb műtét előtt abbahagyni. A reflexes adrenerg stimulusokra a szívizom csökkent mértékben tud reagálni, ami fokozhatja az általános anesztézia és a műtéti beavatkozások veszélyeit. Minden egyes betegnél a béta-blokkolóval, így metoprolollal végzett kezelés folytatásának az előnyeit a megvonással járó kockázattal szemben mérlegelni kell. Ha egy metoprolollal kezelt betegnél általános anesztéziára van szükség, az aneszteziológust tájékoztatni kell arról, hogy a beteg béta-blokkolót szed. Olyan anesztetikumot kell adni, aminek a lehető legkisebb kardiodepresszáns hatása (lásd 4.5 pont). Ha a műtét előtt a bétablokkoló, így a metoprolol adásának az abbahagyását szükségesnek tekintik, ezt fokozatosan kell végrehajtani és az abbahagyás folyamatát az általános anesztézia előtt körülbelül 48 órával be kell fejezni. Nem szabad a béta-blokkoló kezelést hirtelen megszakítani. Amennyiben a kezelés leállítását tervezik, az adagokat lehetőség szerint fokozatosan, legalább két héten keresztül felezve csökkentsék, amíg el nem érik a legkisebb, fél db. 25 mg-os retard filmtabletta (= 11,875 mg metoprolol-szukcinát, ami 12,5 mg metoprolol-tartarátnak felel meg) adagot. Ezt a végső adagot a kezelés teljes felfüggesztése előtt legalább négy napig kell alkalmazni. Ha a betegnél lépnek fel, az adagot lassabban kell

5 csökkenteni. A béta-blokolók hirtelen megvonása súlyosbíthatja a szívelégtelenséget, és fokozhatja a myocardialis infarctus és a hirtelen halál kockázatát. 5 Az egyéb szerek által kiváltott anafilaxiás reakciók különösen súlyosak lehetnek a béta-blokkolókat szedő betegeknél, akik lehet, hogy nem reagálnak az adrenalin szokásos adagjaira. Lehetőség szerint a béta-blokkolók, így a metoprolol adását kerülni kell azoknál a betegeknél, akiknél fokozott az anafilaxia kockázata. Figyelmeztetés Ritkán előforduló örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban, fruktóz intoleranciában vagy szukráz-izomaltáz hiányban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszerkészítményt. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A metoprolol és egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerek vérnyomásra gyakorolt hatásai általában összeadódnak. Azokat a betegeket, akik egyidejűleg katekolamin-depléciót okozó gyógyszereket, egyéb béta-blokkolókat (beleértve a timolol-tartalmú szemcseppeket), vagy monoamin-oxidáz (MAO) gátló szereket szednek, gondosan ellenőrizni kell. Kalciumcsatorna-gátlók A betegnél a negatív inotróp és kronotróp hatásokat monitorozni kell, ha a metoprololt verapamil vagy diltiazem típusú kalcium-antagonistákkal vagy antiarritmiás szerekkel együtt adják. A kalciumcsatorna-gátlók, például a verapamil és a diltiazem fokozhatja a béta-blokkolók vérnyomásra, szívfrekvenciára, a szívizom kontraktilitására és az atrioventricularis átvezetésre gyakorolt gátló hatásait. A verapamil (fenilalkilamin) típusú kalciumcsatorna-gátlókat nem szabad intravénásan adni a metoprolollal kezelt betegeknek, mivel ilyen esetben fennáll a szívmegállás kockázata. A metoprolol mellett verapamil típusú orális kalciumcsatorna-gátlót is szedő betegeket szorosan kell monitorozni. I. osztályba tartozó antiarritmiás szerek és amiodaron Az amiodarin, a propafenon és más, I. osztályba tartozó antiarritmiás szerek, például a kinidin és a dizopiramid fokozhatják a béta-blokkolók szívfrekvenciára és atrioventricularis átvezetésre gyakorolt hatásait. Ez csökkent balkamrai funkciójú betegeknél súlyos nemkívánatos hemodinamikai hatásokat eredményezhet. Sick-sinus szindrómában és kóros AV vezetési zavarban is kerülendő együttes adásuk. A legrészletesebben a dizopiramiddal való kölcsönhatást dokumentálták. Nitroglicerin A nitroglicerin fokozhatja a metoprolol vérnyomáscsökkentő hatását. Általános anesztetikumok Egyes inhalációs anesztetikumok fokozhatják a béta-blokkolók kardiodepresszív hatását. (lásd 4.4 pont). CYP2D6 gátlók Ennek az enzimnek a hatásos gátlói fokozhatják a metoprolol plazmakoncentrációját. A CYP2D6 nagyfokú gátlása lassú metabolizáló fenotípusra váltást eredményezhet ( phenocopying jelensége, lásd 5.2 pont). Ezért fokozott óvatosságra van szükség, amikor a hatásos CYP2D6 gátlókat metoprolollal együtt adják. A CYP2D6 enzim ismert, klinikailag kifejezetten hatásos gátlószerei az antidepresszánsok, például a fluoxetin és a szertralin, a paroxetin vagy a bupropion; az antipszichotikumok, például a tioridazin, a klorpromazin, a triflupromazin és a klorprotixen; az antiaritmiás szerek, például a kinidin vagy a propafenon; a retrovírusok elleni szerek, például a ritonavir; antihisztaminok, például a difenhidramin; a maláriaelleni szerek, például a hidroxiklorokvin or vagy a kuinidin; a gombaellenes szerek, például a terbinafin; és gyomorfekély elleni szerek, például a cimetidin. Az amiodaron és a kinidin (antiarritmiás szerek) esetében is beszámoltak a CYP 2D6 enzimre gyakorolt gátló hatásról.

6 6 Prazozin és doxazozin A prazozin vagy a doxazozin első adagját potenciálisan követő akut posturalis hypotensio fokozódhat azoknál a betegeknél, akik már béta-blokkolót szednek. Szívglikozidok A szívglikozidok együttes adása túlzott bradycardiát és/vagy az atrioventricularis átvezetés idejének a megnövekedését eredményezheti. Szimpatomimetikumok Az adrenalin vagy egyéb szimpatomimetikus szerek (például megfázás elleni készítmények vagy orrés szemcseppek) hipertenzív reakciókat válthatnak ki, amennyiben egyidejűleg béta-blokkolókkal együtt alkalmazzák őket; mindazonáltal ez a nem szelektív béta-blokkolókhoz képest béta1-szelektív gyógyszerek terápiás adagban történő alkalmazása mellett kevésbé valószínű. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek A nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel, például indometacinnal való együttes alkalmazás csökkentheti a metoprolol vérnyomáscsökkentő hatását. Májenzim-induktorok Az enziminduktor gyógyszerek befolyásolhatják a metoprolol plazmakoncentrációit. A metoprolol plazmaszintjét például a rifampicin csökkenti. Klonidin Ha a beteget egyidejűleg klonidinnel és metoprolollal is kezelik és a klonidinkezelés abbahagyását tervezik, a metoprolol adását a klonidin megvonása előtt több nappal le kell állítani. Ennek oka, hogy a klonidin megvonása után esetleg kialakuló magas vérnyomás fokozódhat azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg béta-blokkoló kezelésben részesülnek. Inzulin és orális antidiabetikumok Inzulinnal kezelt cukorbetegeknél a béta-blokkoló kezelés fokozott vagy elhúzódó hypoglycaemiával járhat. A béta-blokkolók a szulfonamidok hipoglikémiás hatásait is antagonizálhatják. A nem szelektív béta-blokkolóhoz képest mindkét hatás kockázata kisebb béta1-szelektív gyógyszer, például metoprolol mellett. Mindazonáltal a metoprolollal kezelt cukorbetegeket szorosan kell ellenőrizni annak érdekében, hogy az anyagcserekontrollt fenntartsák (lásd 4.4 pont). Lidokain (xilokain) A metoprolol csökkentheti a lidokain clearance értékét, ami a lidokain hatásainak a fokozódásához vezet. Alkohol A metoprolol alkalmazása és alkohol egyidejű fogyasztása esetén a véralkoholszint méginkább megemelkedhet és az alkohol lebomlása lassabban következhet be. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség: Mivel nem végeztek metoprolollal jól kontrollált vizsgálatokat terhes nőkön, a metoprolol terhesség alatt csak akkor adható, ha az anya számára nyújtott előnyök nagyobbak az embriót/magzatot fenyegető kockázatnál. A béta-blokkolók csökkentik a placentaperfúziót és a magzat halálát, illetve koraszülést okozhatnak. Enyhe és közepes hipertóniában szenvedő terhes nőknél hosszú távú adagolás után intrauterin növekedési retardációt figyeltek meg. Beszámoltak arról, hogy a béta-blokkolók elhúzódó vajúdást, a magzatban és az újszülöttnél bradycardiát okozhatnak. Újszülöttnél hypoglycaemiáról, hypotensioról, fokozott bilirubinaemiáról, és oxigénhiánnyal szembeni gátolt válaszkészségről is beszámoltak. A metoprolol adását a szülés számított időpontja előtt órával fel kell függeszteni. Amennyiben ez

7 nem lehetséges, az újszülöttet a szülést követő órán keresztül a béta-blokkoló hatás jelei és tünetei tekintetében monitorozni kell (pl. szív- és tüdő szövődmények). A béta-blokkolók állatokban nem mutattak teratogén potenciált, azonban csökkentették a köldökzsinórban a véráramlást, növekedési retardációt, csökkent csontképződést és a magzati és postnatalis halálozás incidenciájának az emelkedését okozták. Szoptatás: A metoprolol kb. háromszor nagyobb mennyiségben koncentrálódik az anyatejben, mint az anyai plazmában. Habár a gyógyszer terápiás dózisában való adásakor (kivéve a lassú metabolizálókat) a nemkívánatos hatások kockázata a szoptatott csecsemőre kicsinek tűnik, obszerválni kell a szoptatott csecsemőben a béta-blokád jeleit. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre 7 A gépjárművezetés vagy gépek kezelése előtt a betegnek tudatában kell lennie annak, hogy a metoprolol hogyan hat rá, mert a metoprololkezelés során szédülés, fáradtság vagy látászavar (lásd 4.8 pont) jelentkezhet. Alkohol egyidejű fogyasztása esetén vagy a gyógyszerkészítmény váltásánál az ilyen hatások felerősödhetnek. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A metoprolol mellékhatásai általában enyhék és átmenetiek. Az alábbiakban felsorolt mellékhatások a klinikai vizsgálatok vagy a klinikai alkalmazás során fordultak elő, főként metoprolol-tartarát tabletták adásával összefüggésben. Sok esetben a metoprolol-kezeléssel nem állapítottak meg oki összefüggést.

8 8 nagyon gyakori 1/10 gyakori 1/100 - <1/10 nem gyakori 1/ <1/100 ritka 1/ <1/1000 nagyon ritka <1/ beleértve izolált eseteket is Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és Endokrin betegségek és Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és Súlygyarapodás látens diabetes mellitus fellángolása thrombocytopenia, leukopenia Pszichiátriai kórképek Idegrendszeri betegségek és Szembetegségek és szemészeti A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos szédülés, fejfájás bradycardia, egyensúly zavarok (nagyon ritkán syncopéval együtt), palpitatio depresszió, csökkent koncentrálóképesség, álmosság vagy insomnia, rémálmok paraesthesia Szívelégtelenség tüneteinek időleges rosszabbodása, I. fokú AV-block, precordialis fájdalom idegesség, szorongás látászavarok, szemszárazság vagy a szem irritáció, conjunctivitis funkcionális cardialis, szívritmuszavarok, ingervezetési zavarok feledékenység vagy memóriazavarok, confusio, hallucináció, személyiségváltozás (pl. hangulatváltozások) tinnitus, hallászavarok Érbetegségek és jelentős mértékű vérnyomáscsökkenés és orthostaticus hypotonia, esetenként syncopé-val hideg végtagok kezelés előtt fennálló súlyos perifériás keringési zavarok nekrózissal társulva, intermittáló

9 9 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és Emésztőrendszeri betegségek és Máj- és epebetegségek, illetve kilégzéses nehézlégzés hányinger, hasi fájdalom, hasmenés, székrekedés broncho-spasmus rhinitis claudicatio, vagy Raynaud s szindróma hányás szájszárazság Íz érzékelés zavarok, retroperitonealis fibrosis (metoprolollal való kapcsolat nem igazolt egyértelműen) májfunkcióeltérések hepatitis

10 10 nagyon gyakori 1/10 gyakori 1/100 - <1/10 nem gyakori 1/ <1/100 ritka 1/ <1/1000 nagyon ritka <1/ beleértve izolált eseteket is A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei kiütés, (psoriasis szerű urticaria, és dystrophias bőr léziók), fokozott verejtékezés izomgörcsök hajhullás fényérzékenységi reakciók, psoriasis súlyosbodása, új psoriasis jelentkezése, psoriasis szerű bőrelváltozások arthralgia, izomgyengeség, ízületi gyulladás A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és Általános, az alkalmazás helyén fellépő reakciók fáradtság ödéma impotencia és egyéb szexuális zavarok, induratio penis plastica (Peyronie s betegség) Forgalomba hozatalt követő tapasztalat A metoprolol engedélyezését követő alkalmazás során az alábbi mellékhatásokat jelentették: Zavart állapot, a triglicerid vérszint emelkedése és a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) szint csökkenése. Mivel ezek a jelentések olyan bizonytalan méretű populációból származnak, melynél egyéb befolyásoló tényezők hatása is jelen volt, nem lehet megbízhatóan becsülni ezeknek a mellékhatásoknak a gyakoriságát. 4.9 Túladagolás Jelek és. A metoprolol-túladagolás következtében fellépő mérgezés súlyos hypotensiohoz, sinus bradycardiához, atrioventricularis blokkhoz, szívelégtelenséghez, cardiogen sokkhoz, szívmegálláshoz, bronchospasmushoz, tudatzavarhoz (akár kómához), görcsrohamokhoz, émelygéshez, hányáshoz és cianózishoz vezethet. Alkohol, vérnyomáscsökkentő szerek, kinidin vagy barbiturátok együttes alkalmazása a jeleket és et súlyosbítja. A túladagolás első tünetei a bevételt követő 20 perc -2 óra között jelentkeznek. A súlyos túladagolás hatásai a csökkenő plazmakoncentrációk ellenére több napig fennállhatnak.

11 11 Kezelés. A betegeket fel kell venni a kórházba és a szívfunkció, vérgáz- és vérkémiai értékek folyamatos monitorozása mellett, általában intenzív osztályos körülmények között kell kezelni. Ha szükséges, sürgősségi támogató kezeléseket, például mesterséges lélegeztetést vagy pacemakert kell alkalmazni. Még azoknál a látszólag jó állapotú betegeknél is legalább 4 órán át szorosan monitorozni kell a mérgezés jeleit, akiknél kicsi a túladagolás mértéke. Potenciálisan életveszélyes túladagolás esetén a gyógyszer tápcsatornából való eltávolítása érdekében alkalmazzon (amennyiben a metoprolol bevételét követően még nem telt el négy óra) hánytatást vagy gyomormosást és/vagy adjon aktív szenet. Nem valószínű, hogy a hemodialízis hasznos mértékben hozzájárulna a metoprolol kiválasztásához. A szignifikáns bradycardia gátlására intravénásan atropin adható. Az intravénás béta-agonistákat, például a prenalterolt vagy az izoprenalint a bradycardia és a hypotensio kezelésére kell adni; a bétablokád leküzdéséhez nagyon magas adagokra lehet szükség. A vérnyomás fenntartására dopamin, dobutamin vagy noradrenalin adható. A glukagon a béta-adrenerg receptoroktól független módon gyakorolhat pozitív inotróp és kronotróp hatásokat a szívre, és hatékonynak bizonyult a bétablokkolók túladagolásához társuló rezisztens hypotensio és szívelégtelenség kezelésekor. A görcsrohamok gátlására a diazepam a választandó szer. A bronchospasmus megszüntetésére bétaagonista vagy aminofillin használható; a betegeket monitorozni kell hörgtágító gyógyszer adása alatt és után szívritmuszavarokra utaló jelek irányába. Túladagolást követően felléphetnek a béta-blokkolók megvonási tünetei (lásd 4.4 pont). 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szelektív béta-adrenoceptor blokkoló, ATC-kód: C07A B02. A metoprolol béta 1 -szelektív béta-blokkoló, azaz a szív béta 1 -receptorait sokkal kisebb dózisban blokkolja, mint ami a béta 2 -receptorok blokkolásához szükséges. A metoprolol membránstabilizáló hatása elhanyagolható, valamint agonista hatása sincs. A metoprolol csökkenti vagy gátolja a (fizikai és mentális stressz következtében felszabaduló) katekolaminok szívre kifejtett agonista hatását. A metoprolol csökkenti a tachycardiát, általában a hirtelen felszaporodott katekolamin mennyiség hatására megemelkedett perctérfogatot és a szív megnövekedett összehúzódó képességét, valamint csökkenti a vérnyomást. A metoprolol-szukcinát retard filmtabletta több mint 24 órán keresztül egyenletes plazmakoncentrációt és (béta 1 -blokkoló) hatást biztosít a béta 1 -szelektív béta-blokkolók hagyományos filmtabletta formáival szemben. A stabil plazmakoncentrációnak köszönhetően fokozottabb klinikai béta 1 -szelektivitás érhető el, mint a béta 1 szelektív béta-blokkolók hagyományos tabletta formáival. Továbbá, minimális a veszélye a csúcs-plazmakoncentráció mellett jelentkező mellékhatásoknak (mint pl. bradycardia, lábfáradás). Szükség esetén a metoprolol béta 2 -agonistával kombinálva adható obstruktív et mutató tüdőbetegeknek. A szívelégtelenségre kifejtett hatása A MERIT-HF vizsgálatban (NYHA II-IV funkcionális osztályba tartozó 3991 beteg, ejekciós frakció 40%) a metoprololt együttesen adták szívelégtelenségben alkalmazott standard terápiával (pl. diuretikummal, ACE-gátlóval vagy - amennyiben a beteg az ACE-gátlót nem tolerálta jól -

12 12 hidralazinnal, hosszú hatástartamú nitráttal vagy angiotenzin-ii-receptor antagonistával, ill. szükség esetén szívglikoziddal), más eredmények mellett az általános halálozás 34%-kal (p = 0,0062 [igazítva], p = 0,00009 [névleges]) csökkent. Az össz-mortalitás 145 volt a metoprolol csoportban (7,2%-os betegévi utánkövetéssel) és 217 (11,0%) a placebo csoportban, a relatív kockázat 0,66 [95% CI 0,53-0,81] volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás és megoszlás A per os adagolást követően a metoprolol teljes mértékben felszívódik. Nagymértékű first-pass metabolizmusa miatt, egyetlen per os alkalmazott metoprolol adag biológiai hasznosíthatósága megközelítőleg 50%. A retard filmtabletta biohasznosulása kb %-kal kisebb a hagyományos tablettáéhoz képest, ami azonban a klinikai hatékonyság szempontjából nem szignifikáns, mivel az AUC érték (szívfrekvencia) ugyanakkora marad, mint a hagyományos filmtablettáé. A metoprolol csak kis mértékben, kb. 5-10%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A retard filmtabletta nagy számban tartalmaz kontrollált hatóanyag-leadású metoprolol-szukcinát pelletet. Minden egyes pellet polimer filmmel van bevonva, ami a metoprolol-felszabadulás sebességét szabályozza. A retard filmtabletták gyorsan szétesnek és a nyújtott hatóanyag-leadású szemcsék eloszlanak a gyomor-bél traktusban, majd a metoprolol kb. 20 órán át egyenletes arányban szabadul fel a szemcsékből. A metoprolol eliminációs felezési ideje átlagosan 3,5 óra (lásd Metabolizmus és elimináció). A gyógyszer napi egyszeri alkalmazása mellett a maximális metoprolol plazmakoncentráció kb. kétszerese a minimális plazmaszintnek. Metabolizmus és elimináció A metoprolol oxidatív típusú metabolizmus útján bomlik le a májban. A három ismert fő metabolit nem rendelkezik klinikai szempontból jelentős béta-blokkoló hatással. A metoprololt elsősorban, de nem kizárólag a máj citokróm (CYP) 2D6 enzimje metabolizálja. A CYP 2D6 gén polimorfizmusa miatt a metabolizmus mértéke egyénenként eltérő, gyengén metabolizálóknál (kb. 7-8%-kal) magasabb plazma koncentrációt és lassabb kiürülést figyeltek meg, mint gyorsan metabolizálóknál. Ezekben az egyénekben a plazma koncentráció azonban stabil és reprodukálható. Az orális adag több mint 95%-a választódik ki a vizelettel. A dózis kb. 5%-a változatlan formában távozik a vizelettel, bár egyes esetekben ez az érték 30%-ra is emelkedhet. A metoprolol átlagos plazmafelezési ideje 3,5 óra (szélsőértékek: 1 és 9 óra). A teljes clearance-érték megközelítőleg 1 liter/perc. Idősekben a metoprolol farmakokinetikája nem tér el jelentősen a fiatalabb betegekhez képest. A metoprolol szisztémás biohasznosulása és eliminációja csökkent vesefunkciójú betegekben megfelelő, ugyanakkor a metabolitok kiválasztása a normálisnál lassabb. Jelentős metabolit-akkumulációt figyeltek meg olyan betegeknél, akiknél a glomerulus filtrációs ráta értéke (GFR) kevesebb volt, mint 5 ml/perc. A metabolitok akkumulációja azonban nem növeli a metoprolol béta-blokkoló hatását. Májcirrhosis esetében a metoprolol biohasznosulása növekedhet és a teljes clearance csökkenhet. Jóllehet csak súlyos májelégtelenségben és portacavalis shunt esetén van klinikai jelentősége a megnövekedett expozíciónak. Portacavalis shunt esetén a beteg teljes clearance-értéke megközelítőleg 0,3 liter/perc, AUC értéke pedig kb. hatszor nagyobb, mint egészséges egyénekben. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Nincs említésre méltó preklinikai adat az Alkalmazási előírás fejezeteiben leírt klinikai biztonsági adatokon túlmenően.

13 13 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Metoprolol Z 1a Pharma 25 mg retard filmtabletta Metoprolol Z 1a Pharma 50 mg retard filmtabletta Szacharóz, kukorica-keményítő, glükóz szirup, magnézium-sztearát, talkum, poliakrilát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, kroszpovidon, mikrokristályos cellulóz (E460). Bevonat: makrogol 4000, titán dioxid (E 171), hipromellóz, laktóz-monohidrát. Metoprolol Z 1a Pharma 100 mg retard filmtabletta Szacharóz, kukorica-keményítő, glükóz szirup, magnézium-sztearát, talkum, poliakrilát, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, kroszpovidon, mikrokristályos cellulóz (E460) Bevonat: makrogol 4000, titán dioxid (E 171), hipromellóz, laktóz-monohidrát, sárga vas-oxid (E 172). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 30 hónap. 6.4 Különleges tárolási előírások retard filmtabletta PP//Al buborékfóliában és dobozban Legfeljebb 25 C- on tárolandó. retard filmtabletta PVC/Aclar//Al buborékfóliában és dobozban. Legfeljebb 25 C- on tárolandó. retard filmtabletta HDPE kupakkal lezárt HDPE tartályban és dobozban. Legfeljebb 25 C- on tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 50 x 1 db, 60 db és 100 db retard filmtabletta PP//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 10 db, 20 db, 28 db, 30 db, 50 db, 50 x 1 db, 60 db és 100 db retard filmtabletta PVC/aclar//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 30 db, 60 db, 100 db, 250 db és 500 db retard filmtabletta HDPE kupakkal lezárt HDPE tartályban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Megjegyzés: (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

14 14 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MAGYARORSZÁGON 1 A Pharma GmbH Keltenring D Oberhaching Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T /01 OGYI-T /02 OGYI-T /03 Metoprolol Z 1a Pharma 25 mg retard filmtabletta Metoprolol Z 1a Pharma 50 mg retard filmtabletta Metoprolol Z 1a Pharma 100 mg retard filmtabletta 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA március 30. / március A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA május 15.