6.1. Az 1,3-dikarbonilvegyületek szerkezete 6. 1,3-DIARBNILVEGYÜLETE 1,3-, vagy β-dikarbonilvegyületeknek nevezzük azokat az oxovegyületeket és/vagy savszármazékokat, ahol a második karbonilcsoport az elsőhöz képest β-helyzetben található. Ezt a vegyületcsaládot előnyös tulajdonságai miatt széles körben alkalmazzák a szerves szintézisben alapanyagként. A leggyakrabban használt alapvegyületek az acetilaceton, i az etil-acetoacetát, ii illetve a dietil-malonát. iii Q Q' Q,Q' = R, R 3 acetilaceton acetecetészter malonészter 1. ábra: Az 1,3-dikarbonilvegyületek szerkezete. 6.. Az 1,3-dikarbonilvegyületek előállítása és fragmentálódása Az 1,3-dikarbonilvegyületek előállítására jellemzően az előző fejezetben ismertetett laisenkondenzációt, illetve ezzel analóg reakciókat használnak. A laisen-kondenzáció során egy α-savas karbonilvegyületet iv reagáltatunk el egy másik, leváló-csoportot tartalmazó karbonilvegyülettel. v Az alapreakció során az α--savas karbonilvegyület enolát-anionja indít nukleofil támadást a másik karbonilvegyület karbonil-szénatomja ellen, amelyről a leváló-csoport távozása B Ac mechanizmus szerint játszódik le. i, ii, iii p a ~ 5 p a ~ 11 3 +. ábra: Az etil-acetát laisen-kondenzációja. (Piros szaggatott nyíllal a datív kötést jelölve.) A B Ac mechanizmus szerint lejátszódó reakció egyensúlyi. A termék β-oxokarbonsav-észter két karbonilcsoport közötti metiléncsoportja (p a kb. 11) 14 nagyságrenddel savasabb, mint a kiindulási i Szisztematikus neve: pentán-,4-dion. ii Szisztematikus neve: etil-(3-oxobutanoát); vagy nevezhetjük egyszerűen még így is: acetecetészter. iii Szisztematikus neve: dietil-propándioát; vagy nevezhetjük egyszerűen még így is: malonészter. iv α- savas karbonil-vegyületnek nevezzük azt a karbonil-vegyületet amelyben az α-helyzetű szénatomhoz legalább egy protonként lehasítható hidrogénatom kapcsolódik. v A második karbonil-vegyület (jellemzően karbonsav-származék) azonos lehet az elsővel. 1
észter metilcsoportja (p a kb. 5), ezért a reakcióelegyben gyakorlatilag teljes mértékben deprotonálódik. Az így létrejövő öt atomra kiterjedő hatelektronos π-rendszerrel rendelkező β- oxokarbonsav-észter-enolát-anion a nátrium-kationnal kelát-komplexet képezve stabilizálódik, ezért az egyensúlyi reakció eltolódik a termékképződés irányába. A reakcióelegyből a termék β-oxokarbonsavetil-észtert savas feldolgozással kaphatjuk meg. Amennyiben a kelát-komplex képződése nem lehetséges (pl. α-helyzetben csak egy savas-hidrogént tartalmazó észter a kiindulási α--savas karbonilvegyület, mint az alábbi ábrán látható etil-- metilpropanoát vi esetében), akkor a másik komponensnek olyan leváló-csoportot kell tartalmaznia, amelynek anionja nem rendelkezik nukleofil tulajdonsággal (pl. savklorid). Továbbá az alkalmazott bázis anionja sem lehet nukleofil tulajdonságú, mint az általánosan használt etoxid. 3 3 l l 3. ábra: Az etil-izobutirát és benzoil-klorid laisen-kondenzációja. Piros áthúzott nyíl a végbe nem menő retro-laisen-reakciót jelöli. A fenti laisen-kondenzáció során melléktermékként nem reaktív nátrium-klorid és trifenilmetán keletkezik, így nincs jelen olyan nukleofil reagens, amely kiváltaná a retro-laisen-reakciót. Retro- laisen-reakciónak nevezzük a laisen-kondenzáció megfordítását, azaz az 1,3-dikarbonilvegyületek fragmentálódását. a ellenben nukleofil reagens feleslege van jelen, a retro-laisen-reakció válik a fő reakcióiránnyá. Így pl. acetecetésztert cc. oldattal reagáltatva fragmentálhatjuk. Az egyensúlyt a fragmentálódás irányba tolja továbbá az, hogy a lúgos közegben az ecetsav sóként stabilizálódik. retro-laisen-reakció 4. ábra: Az etil-acetoacetát cc. oldattal kiváltott retro-laisen-reakciója. A lúgos vizes közegben nem képződik stabil kelát-komplex, így az acetecetészter enolátja nem stabilizált, egyensúlyban van az oxo-alakkal. vi Triviális neve: etil-izobutirát.
Ugyancsak a retro-laisen-reakció válik a kedvezményezett reakcióiránnyá, ha abban egy nem reaktív savszármazék keletkezik, pl. nátrium-amid hatására savamid. + N N N retro-laisen-reakció 5. ábra: Az etil-acetoacetát nátrium-amiddal kiváltott retro-laisen-reakciója. Az amid-anion a β-oxoészter reaktívabb karbonilcsoportjára, a keton karbonil-szénatomjára támad. A fragmentálódási reakció során keletkező acetamid reaktivitása annyira kicsi, hogy az etil-acetát enolátanionja, nem tud támadást indítani az acetamid karbonil-szénatomja ellen. Így a reakció egyirányúvá válik a fragmentálódás irányában. Észter funkcióscsoportot tartalmazó β-dikarbonilvegyületek, így az acetecetészter-, illetve a malonészter-származékok másik jellemző fragmentálódási reakciója a hidrolízist követő dekarboxileződés. + + 3 6. ábra: Az etil-acetoacetát hidrolízisét követő dekarboxileződési reakció. A könnyű dekarboxileződést az okozza, hogy a β-oxokarbonsavak karboxilcsoportja belső hidrogénhidat képez a karbonil-oxigénatommal. Miközben a hidrogénhídban lévő proton átkerül a karbonil-oxigénre egy olyan elektronáramlás játszódik le, amelynek eredményeképp a karboxilcsoport szénatomja és az α-szénatom közötti kötés felhasad. A fragmentálódás során a szén-dioxid mellett a keton enol-alakja keletkezik, amely gyors reakcióban átalakul a stabil oxo-alakká. Míg a β-oxokarbonsavak dekarboxileződése a keton karbonilcsoportjának jelentős polarizáltsága miatt szobahőmérsékleten lejátszódik, vii addig a malonsav szobahőmérsékleten stabil, és csak melegítés hatására dekarboxileződik. - 7. ábra: A malonsav dekarboxileződése melegítés hatására. 3 vii A nagyobb polarizáltság miatt a keton karbonil-oxigénatomján nagyobb a δ és a karbonil-szénatomon nagyobb a δ+ töltés nagysága, mint a malonsav esetén, ezért a proton könnyebben kerül át a keton oxigénatomjára, valamint a karboxilcsoport szénatomja és az α-szénatom közötti kötés is könnyebben hasad β-oxokarbonsavak, mint a malonsav esetén. A spontán dekarboxileződés miatt a β-oxokarbonsavak általában nem izolálhatóak. 3
Az alábbi négy ábrán összefoglaljuk a három alapvegyület (az acetilaceton, az acetecetészter, és a malonsav) előállítási és fragmentálódási reakcióit: Az acetilaceton etil-acetát és aceton laisenreakciójával állítható elő, és retro-laisen-reakcióval kálium-acetáttá és acetonná fragmentálható. + 3 3 + cc. + 3 3 8. ábra: Az acetilaceton előállítása laisen-reakcióval és fragmentálása retro-laisen-reakcióval. Az acetecetészter egyrészt etil-acetát laisen-kondenzációjával állítható elő, és retro-laisenreakcióval és hidrolízissel kálium-acetáttá fragmentálható. + + cc. + 9. ábra: Az acetecetészter előállítása laisen-kondenzációval és fragmentálása retro-laisen-reakcióval. Az acetecetészter másrészt aceton és dietil-karbonát laisen-reakciójával is előállítható, és hidrolízist követő dekarboxilezéssel acetonná és szén-dioxiddá fragmentálható. 3 + + + + 3 10. ábra: Az acetecetészter előállítása laisen-reakcióval és fragmentálása dekarboxilezéssel. A malonsav kálium-acetátból állítható elő kálium-karbonát jelenlétében magas hőmérsékleten nagy nyomású szén-dioxid atmoszférában. 3 + 3 p, T + 3 + 11. ábra: A malonsav előállítása karboxilezéssel és a malonészter fragmentálása dekarboxilezéssel. 4
A reakció során a kálium-karbonát dianiont létrehozva kis mértékben deprotonálja a kálium-acetátot, és ez a dianion reagál el a szén-dioxiddal. A légköri nyomáson a dekarboxileződési irányban lejátszódó reakciót a nagy nyomás tolja el a karboxilezés irányába. p,t 1. ábra: A kálium-acetát karboxilezése nagynyomású szén-dioxid atmoszférában. Látható, hogy mind a négy bemutatott reakció igaz, hogy eltérő körülmények között végrehajtható mind a szintézis, mind a fragmentálódás irányában. Az acetecetészter ipari előállítása acetonból történik. Az aceton Pt katalizátor feletti hevítésével diketént viii állítanak elő, melyet etanolban acetecetészterré alakítanak. 3 + 3 Pt + 4 13. ábra: Az acetecetészter ipari előállítása acetonból diketénen keresztül. A laisen-kondenzáció intramolekuláris változatával a Dieckmann-kondenzációval gyűrűs β-oxoészeterek állíthatóak elő. Pl. adipinsav-dietil-észter ix nátrium-etoxiddal kiváltott reakciója -oxociklopentánkarbonsav-etil-észtert x eredményez. A gyűrűs észter hidrolízisét követő dekarboxilezéssel ciklopentanonhoz juthatunk. + 3 + + 14. ábra: A dietil-adipát Dieckmann-kondenzációs reakciója és termék oxo-észter dekarboxilezése. viii A diketén a ketén dimerje. A ketént a diketén inert körülmények közötti hevítésével lehet előállítani. ix Szisztematikus neve: dietil-hexándioát x Szisztematikus neve: etil-(-oxociklopentánkarboxilát) 5
6.3. Az 1,3-dikarbonilvegyületek tautomériája A karbonilcsoportot tartalmazó vegyületek 1.. fejezetében bemutattuk, hogy az α-helyzetű szénatomon lévő hidrogén savasságának növekedésével együtt nő az oxo-enol egyensúly enolaránya is. Az 1,3-dikarbonilvegyületek középső metiléncsoportjára mindkét karbonilcsoport elektronszívó hatást fejt ki, ezért a metiléncsoport a értéke több nagyságrenddel nagyobb, mint a monokarbonilvegyületek értéke. Ennek megfelelően az enolképződés is sokkal jelentősebb e vegyületek esetén. Az enol stabilitását tovább növeli az enol hidroxilcsoportja és a másik karboniloxigénatom között létrejövő intramolekuláris hidrogénhíd. Mivel az intamolekuláris hidrogénhíd stabilitása erősen függ az oldószertől, az 1,3-dikarbonilvegyületek oxo-enol-arányát nemcsak a metiléncsoport p a értéke, hanem az oldószer tulajdonsága is erőteljesen befolyásolja. xi p a ~ 9 virtuális tautomerek 3 3 3 hexán: víz: 8% 84% 9% 16% p a ~ 11 valódi tautomerek hexán: víz: 51% 90% a 49% 10% 15. ábra: 1,3-dikarbonilvegyületek oxo-enol egyensúlya. b Az 1,3-dikarbonilvegyületek enol-alakjában a hidrogénhídban lévő proton vándorol a két pillér oxigénatom között. Míg az acetilaceton esetén a két enol-alak azonos, ezért virtuális tautomerrendszert képeznek, addig az acetecetészter két enol-alakja valódi tautomerek. A két tautomer enolalak nem egyenlő mértékben van jelen az egyensúlyi elegyben, a ketoncsoport nagyobb reaktivitása miatt az a forma mennyisége felülmúlja a b formáét. xii Összehasonlításként megemlítjük, hogy a p a ~0 értékkel rendelkező aceton esetén a vizes oldatban mért enol-arány 0,00015%, míg a p a ~5 értékkel rendelkező etil-acetát esetén a vizes oldatban az enol-arány nem mérhetően kicsi. ldószermentes közegben az acetecetészter oxo-enol tautomerizációjának a reakciósebessége nagyon kicsi, ezért az oxo- és az enol-izomer frakcionált desztillációval szétválasztható. Ezt a jelenséget nevezzük dezmotrópiának. Az 1,3-dikarbonilvegyületek enolát-anionjait gyakran használják fémkomplexek ligandumjaiként is. 3 Fe 3+ 3 3 3 16. ábra: A trisz(acetilacetonáto)-vas(iii) komplex xiii xi Az intramolekuláris hidrogénhíd apoláros közegben stabil, míg prótikus közegben a dioxo-alak oxigénatomjai az oldószerrel képeznek hidrogénhidat. xii A megadott enol-arány a két forma együttes mértékét adja meg. xiii Az ábra a ligandumok delokalizált π-rendszerét nem tünteti fel. 6
6.4. Az 1,3-dikarbonilvegyületek szubsztitúciós reakciói Az 1,3-dikarbonilvegyületek enolát-anionjainak két karbonil-oxigénatomja sp, és a három szénatomja sp hibridállapotú. A p z atompályákból egy ötcentrumú 5 M-ból álló 6 elektronos delokalizált π- rendszer jön létre, amelyen a negatív töltés a két karbonil-oxigénatom és az α-helyzetű szénatom között osztódik el. Az oxigénatom nagyobb elektronegativitása miatt x és z nagyobb, mint y. xiv Ennek megfelelően a két oxigénatom kemény, míg az α-helyzetű szénatom lágy nukelofil reaktivitással rendelkezik. x y z 17. ábra: Az 1,3-dikarbonilvegyületek enolát-anionjának delokalizált π-rendszere. Az ábra csak a π-rendszer pillératomjait ábrázolja. σ-kötések: fekete; π z -kötés: kék sp x -hibrid magányos elektronpár: rózsaszín p y magányos elektronpár: piros Az ambidens reaktivitásnak megfelelően az enolát-anion lágy elektrofilekkel az α-helyzetű szénatomon, míg kemény elektrofilekkel a nagyobb töltéssűrűségű oxigénatomon reagál el. Ennek megfelelően az enolát-anion alkil-halogenidekkel, illetve savhalogenidekkel a szénatomon alkilezhető, illetve acilezhető. A reakcióhoz az 1,3-dikarbonilvegyület enolát-anionja alkoholos oldatát általában az oldószer alkoholból képzett nátrium-alkoholát segítségével állítják elő. xv p a ~ 11 I lágy elektrofil 3 I 18. ábra: Az etil-acetoacetát metilezése. p a ~ 13 l 3 l lágy elektrofil 19. ábra: A dietil-malonát acetilezése. a ellenben prótikus és kevésbé bázikus közegben, ahol jellemzően az oxo-alak fordul elő, acilezzük az etil-acetoacetátot, a vegyület a reaktívabb keton oxigénatomján enol-észter képezve acileződik. xiv x+y+z=1. Szimmetrikus dikarbonilvegyület enolátja esetén x=z. xv Észter-csoportot tartalmazó 1,3-dikarbonilvegyület esetén az átészterezés elkerülése érdekében célszerű az észter alkoholkomponensét használni oldószerként. a ez valamiért nem lehetséges, akkor poláros oldószerben (pl. TF) nátrium-hidriddel lehet az enolátot előállítani. 7
l l N N 0. ábra: Az etil-acetoacetát -acetilezése. gyon erősen bázikus közegben, pl. kálium-amiddal folyékony ammóniában, kétszeresen deprotonálható az etil-acetoacetát. Az így létrejövő dianion delokalizált π-rendszerének legnukelofilabb atomja a láncvégi szénatom lesz, ezért alkil-halogenidekkel az alkilezhető. N N3 I + I 1. ábra: Az etil-acetoacetát ω-metilezése, a dianiont határszerkezettel ábrázolva. a a dianion monoalkilezése után a reakcióelegyet nem bontjuk meg, hanem egy második alkilhalogenidet adunk a reakcióelegyhez szelektíven dialkilezett termékhez jutunk. N N3 I I I 3 3. ábra: Az etil-acetoacetát ω,α-dialkilezése, az anionokat határszerkezettel ábrázolva. I Az α-helyzetben kisméretű szubsztituens tartalmazó származékot újra deprotonáljuk és alkilezzük, α,αdialkilezett termékhez jutunk. 8
p a ~ 9 3 3 I 3 3 I 3 I 3 3 3 I 3. ábra: Az acetilaceton α,α-dialkilezése. 6.5. Az 1,3-dikarbonilvegyületek felhasználása a szerves szintézisben Az 1,3-dikarbonilvegyületeket (acetilaceton, acetecetészter és malonészter) előszeretettel használják fel szénlánckiépítési reakciókban. Az ún. acetilaceton-, acetecetészter- és malonészter-szintézisek során az 1,3-dikarbonilvegyületek 6.4. fejezetben ismertetett alkilezési és 6.. fejezetben ismertetett fragmentációs reakcióit használják fel. 6.5.1. etonok előállítása γ-, δ-, ε-diketonokat acetilacetonból, vagy acetecetészterből kiindulva lehet előállítani. 1.) 1.) 3.) Br 3.) R Br 3 R cc. cc. R 1.),.) l,, 1.).) Br 1.) N.) Br 3.) R Br 1.), R.) l,, R 4. ábra: etonok előállítása. 9
Acetilacetont α-helyzetben monoalkilezve, vagy dialkilezve, majd az alkilezett köztiterméket retro- laisen-reakcióval bontva a kívánt vázú alkán--on végtermékhez jutunk. Acetecetészter α-helyzetű monoalkilezésével és az alkilezett köztitermék hidrolízist követő dekarboxilezésével ugyancsak alkán--on végterméket kapunk. a ellenben az acetecetésztert ω,αdialkilezésnek vetjük alá a keton funkcióscsoport a váz tetszőleges pontján helyezkedhet el. 6.5.. arbonsavak előállítása arbonsavakat malonészterből, vagy acetecetészterből kiindulva lehet előállítani. 1.) 1.).) Br.) R Br R 1.),.) l,, 1.),.) l,, R cc. 1.).) Br 5. ábra: arbonsavak előállítása. Malonésztert α-helyzetű monoalkilezésével, vagy dialkilezésével, majd az alkilezett köztitermék hidrolízist követő dekarboxilezésével a kívánt vázú karbonsav végtermékhez jutunk. Acetecetészter α-helyzetben monoalkilezve és az alkilezett köztiterméket retro-laisen-reakcióval bontva ugyancsak karbonsav végterméket kapunk. 6.5.3. Diketonok előállítása Diketonokat acetilacetonból, vagy acetecetészterből kiindulva lehet előállítani. (6. ábra) ét mól deprotonált acetilacetont α-helyzetben halogénnel, vagy dihalogenid vegyülettel összekapcsolva, majd az összekapcsolt köztiterméket retro-laisen-reakcióval bontva a kívánt vázú alkán-,(ω-1)-dion végtermékhez jutunk. A kapcsolást elemi halogénnel (jóddal, vagy brómmal; x=0) elvégezve γ-, dibrómmetánnal (x=1) elvégezve δ-, 1,-dibrómetánnal (x=) elvégezve ε- dioxovegyülethez jutunk. Acetecetészter α-helyzetű kapcsolásával és az összekapcsolt köztitermék hidrolízist követő dekarboxilezésével ugyancsak alkán-,(ω-1)-dion végterméket kapunk. a az acetecetésztert kapcsolás előtt ω-helyzetben alkilezzük, a γ-, δ-, illetve ε-diketon rész a szimmetrikus váz tetszőleges pontján helyezkedhet el. 10
1.) 3 [ ] x 3 3.) Br[ ] x Br x=0,1, cc. 1.) N.) Br 1.).) Br[ ] x Br x=0,1, [ ] x 3 1.),.) l,, [ ] x 3 1.).) Br[ ] x Br x=0,1, 1.), ). l,, [ ] x 6. ábra: γ-, δ-, és ε-diketonok előállítása. 6.5.4. Dikarbonsavak előállítása Dikarbonsavakat malonészterből, vagy acetecetészterből kiindulva lehet előállítani. (7. ábra) 1.) [ ] x.) Br[ ] x Br x=0,1, 1.),.) l,, [ ] x 1.).) Br[ ] x Br x=0,1, [ ] x 3 1.) cc..) l, 7. ábra: Az 1,4-, 1,5- és 1,6-dikarbonsavak előállítása. 11
ét mól deprotonált malonészter α-helyzetben halogénnel, vagy dihalogenid vegyülettel történő összekapcsolásával, majd az összekapcsolt köztitermék hidrolízist követő dekarboxilezésével a kívánt vázú dikarbonsav végtermékhez jutunk. A kapcsolást elemi halogénnel (jóddal, vagy brómmal, x=0) elvégezve borostyánkősav, dibrómmetánnal (x=1) elvégezve glutársav, 1,-dibrómetánnal (x=) elvégezve adipinsav termékhez jutunk. Acetecetésztert α-helyzetben összekapcsolva és az összekapcsolt köztiterméket retro-laisenreakcióval bontva ugyancsak dikarbonsav végterméket kapunk. 6.5.5. xokarbonsavak előállítása xocsoportot γ-, illetve δ-helyzetben tartalmazó karbonsavakat acetecetészterből kiindulva lehet előállítani. [ ] x 1.).) Br[ ] x x=1, [ ] x 1.),.) l,, 8. ábra: γ-, illetve δ-xokarbonsavak előállítása. Acetecetészter α-helyzetben brómecetsav-észterrel (x=1), vagy 3-brómpropionsav-észterrel (x=) történő alkilezésével, majd az alkilezett köztitermék hidrolízist követő dekarboxilezésével γ-, illetve δ- oxokarbonsavakhoz jutunk. Az észter funkciós csoportok hidrolízisét követően csak az eredetileg az acetecetészterben jelen lévő karbonsav dekarboxileződik, mivel ő van a belső hidrogénhíd képzéséhez szükséges β-pozícióban a keton funkciós csoporthoz képest. Az újonnan beépített észterből (kék az ábrán) származó karbonsav a dekarboxileződést nem elősegítő γ-, illetve δ-pozícióban található. [ ] x [ ] x 9. ábra: Dekarboxileződési lépés a γ-, illetve δ-oxokarbonsavak előállítása során. 1