Tartalom Tartalomjegyzék 1. A polio és a polio elleni védőoltás 1 1.1. A poliovírus és a járványos gyermekbénulás..................... 1 1.2. Vakcinológia....................................... 3 2. Kérdésfeltevés 5 2.1. Tavalyi hírek...................................... 5 2.2. Problémafelvetés.................................... 6 3. A járványterjedés modellezése 7 3.1. Általában a járványterjedési modellekről....................... 7 3.2. A polio esete a potenciális európai kockázat szemszögéből............. 8 1. A polio és a polio elleni védőoltás 1.1. A poliovírus és a járványos gyermekbénulás A járványos gyermekbénulás Okozója a poliovírus (Landsteiner Popper, 1908; de: ragályosság, Wickman 1905) A vírus természetes támadási kapuja a száj, a pharynx vagy a GI nyálkahártyán köt (CD155 receptoron), replikálódik, potenciálisan viraemiát és KIR érintettséget okoz (gerincvelői, agytörzsi vagy motoros kérgi motoneuronokat pusztítja) Transzmisszió: közvetlenül emberről-emberre, a fertőzöttek széklettel (és nasopharyngealisan) ürítik a vírust, elsősorban fecal-oral, vagy oral-oral terjedés Inkubációs idő ált. 6-20 nap Erős szezonalitás Egyetlen ismert rezervoár az ember, nincs tünetmentes hordozó állapot (immunkompetenseknél) A poliovírus Egyszálú RNS vírus, 7 500 nukleotid Picornaviridae család, Enterovírus genus Három szerotípus (PV1, PV2 és PV3; Burnet Macnamara, 1931 majd Bodian Morgan, 1949), minimális keresztimmunitás Leggyakoribb vad vírus a PV1; a vad PV2 valószínűsíthetően már kihalt (a másik kettő genotipikus diverzitása is drámaian csökkent) Transzmisszábilitás: PV1 > PV2, PV3, paralízis: PV1 > PV3 > PV2 1
Klinikum alakulása Az esetek 95%-a aszimptomatikus Kb. 4-8% enyhe, nemspecifikus betegség, KIR invázió nélkül (URTIszerű + GI + ILIszerű tünetek) Kb. 1-2% nemparalitikus, de KIR érintettségű megbetegedés (aszeptikus meningitis) <1% paralitikus megbetegedés (spinális/bulbáris/bulbospinális) Epidemiológia, globális polio eradikáció Forrás: Nathanson N, Kew OM. From emergence to eradication: the epidemiology of poliomyelitis deconstructed. Am J Epidemiol. 2010 Dec 1;172(11):1213-29. doi: 10.1093/aje/kwq320. Epidemiológia, globális polio eradikáció Forrás: Berencsi Gy, Kapusinszky B, Farkas Á, Szomor K, Takács M. A poliovírus 103 éve és a vírusjárvány felszámolásának utolsó eredményei. Egészségtudomány 2013 1:22-37. 2
Epidemiológia, globális polio eradikáció 1.2. Vakcinológia Történelem Korai kísérletek: Brodie (1935, formaldehiddel inaktivált), Kollmer (1935, Na-ricinoleáttal attenuált) Áttörés: John Enders (és Thomas Weller, Frederick Robbins) sikeresen (nem-ideg) szövetkultúrára adaptálja a vírust (1948) Működőképes inaktivált oltás (IPV): Jonas Salk (1953), Mahoney + MEF1 + Saukett törzsek, Vero sejtvonalon, formaldehiddel inaktiválva Továbbfejlesztés 1980-ban (növelt antigénkoncentráció): eipv Működőképes attenuált oltás (OPV): Hilary Koprowski (1950, 8-11 passzász egér agyban, 1+2 bivalens) és Herald Cox (trivalens), tőlük függetlenül Albert Sabin (1961, bonyolult attenuálási folyamattal elért stabil mutációk), utóbbi vált be Először 1-es és 2-es mopv, 1962-től topv Gyorsan elterjedt a szocialista blokk országaiban (Mihail Csumakov révén), majd az USAban is, később a harmadik világ országaiban Előnyök és hátrányok Az OPV előnyei: Robusztus immunitást ad (ez fontos lesz, később ld. részletesen) Egyszerűen adminisztrálható Olcsó 3
DE: mivel élő, ezért elvileg visszanyerheti neurovirulenciáját (kb. 1% a nukleotid divergencia a vad törzsekhez képest), VDPV, VAPP (kb. 1 per 750 ezer az első dózisnál, hazánkban 47 igazolt eset 1961 és 1991 között) Még rosszabb (és még ritkább: a 2000 óta beadott 10 milliárd dózisra 580 ilyen jutott) esetben a ragályosságát is visszanyeri (cvdpv) Immunológiai különbségek az OPV és az IPV között Az IPV és az OPV egyaránt nagyon jó szisztémás immunitást ad: jó védelem a klinikai megbetegedés ellen (90% felett) DE: az IPV csak gyenge mucosualis immunitást ad!! Vulgárisabban: az ellen mindkettő véd, hogy lebénuljon az alany, de hogy elkapja a vírust, az ellen inkább csak az OPV Még más szóval: az IPV kevésbé véd a vírus terjesztése ellen! ( az IPV inkább csak az egyénnek jó, az OPV az egyénnek és a társadalomnak is ) IPV és OPV hatása a vírus terjesztésére Hogyan vizsgálható? OPV challange, majd vírusürítés nyomonkövetése: Forrás: Hird TR, Grassly NC. Systematic review of mucosal immunity induced by oral and inactivated poliovirus vaccines against virus shedding following oral poliovirus challenge. PLoS Pathog. 2012;8(4):e1002599. doi: 10.1371/journal.ppat.1002599. IPV és OPV hatása a vírus terjesztésére Hogyan vizsgálható? OPV challange, majd vírusürítés nyomonkövetése: 4
Forrás: Hird TR, Grassly NC. Systematic review of mucosal immunity induced by oral and inactivated poliovirus vaccines against virus shedding following oral poliovirus challenge. PLoS Pathog. 2012;8(4):e1002599. doi: 10.1371/journal.ppat.1002599. 2. Kérdésfeltevés 2.1. Tavalyi hírek Közel-keleti hírek: Izrael IPV 1957-től, IPV/OPV 1990-2004 között, tisztán IPV 2005-től WPV1-re pozitív minták a környezeti surveillance-ból 2013 februártól kezdődően Közvetlen székletminták egy része is pozitív (paralízis nincs; minden eset tisztán IPVoltott) Már kialakult WPV1 cirkuláció...? Országszinű SIA aug. és okt. között bopv-vel 10 év alatt Visszavették az OPV-t az immunizációs tervbe Közel-keleti hírek: Szíria Polgárháború miatt összeomlott egészségügyi rendszer, Pol3 átoltottság 99 91 68 % Poliora gyanús AFP 2013. október 17-én, dg.: WPV1 (megelőzően utolsó eset: 1999, utolsó honi: 1995) Esetek többsége 2 év alatt, nem vagy nem megfelelően oltott Eddigi esetek száma: 22 fő Régióra kiterjedő válasz, 22 millió gyermek oltása 5
2.2. Problémafelvetés Európai megjelenés kockázata WHO EUR régió 2002 óta polio mentes Importálás menekültek révén? BÁH: 78 szír menekült 2012. jan.-szept, 659 fő 2013. jan.-szept. (befogadó állomáson ellenőrzik az oltottságot) Miért ne vennénk észre? Miért ne vennénk észre: a surveillance problémái 30 EU/EGT államból 6 országban van csak környezeti surveillance (nálunk nincs) (10 országban kiegészítő enterovírus surveillance (nálunk nincs) ) Észrevétel csak akkor, ha AFP van... igen ám, de C = 0,5%: epidemiológiai jéghegy! (Sőt, a helyzet igazából ennél is rosszabb, ld. hamarosan.) Ráadásul... 20 országban (köztük nálunk) csak AFP surveillance van, DE: Csak 4-nél van legalább 1 per 100 ezer AFP 15 év alatt (nálunk csak 0,68) Csak 7 gyűjtötte be megfelelően (2 minta 24-48 óra eltéréssel a paralízis kezdetétől számított 14 napon belül) a mintákat az esetek legalább 80%-ában (mi csak 70%-nál) Csak 3-nál van legalább 0,8-as surveillance index (nálunk csak 0,68) A magyar közegészségügyi rendszer SEMMIBŐL nem üti meg az elvárt minimumot!! Miért ne vennénk észre, második felvonás A probléma az AFP surveillanceszal még annál is rosszabb mint amit a fenti mutat A legtöbb európai ország áttért OPV-ről IPV-re (mi 1992-ben szekvenciálisra, 2006-ban tisztán IPV-re) Egyre több a csak IPV-vel oltott (Magyarországon: 662 ezer fő) Ők ráadásul úgy terjesztik a vírust, alig rosszabbul mint az oltatlanok (!), hogy maguk alig betegednek meg klinikailag valószínűbben mint az OPV-vel oltottak! Pedig az AFP surveillance csak a klinikai megbetegedéseket képes észlelni Azaz: rejtett terjedés! Vizsgáljuk ezt modellezéssel 6
3. A járványterjedés modellezése 3.1. Általában a járványterjedési modellekről Megközelítések Alapfogalmak (pl. R 0, ld. mindjárt) Modellek Kompartmentális modellek (SIR, SIS, SEIR stb.) Gráf-modellek Stb. Elemi reprodukciós szám, R 0 Egy index eset hány személyt exponál a betegségnek Vigyázat, csupa szuszceptibilis személy veszi körül Természetesen nem csak a betegségre jellemző (szociális struktúra, higiénia stb.) Effektív reprodukciós szám, R Az előbbi az expozíciót csak a küldő oldaláról jelzi...... a tényleges expozíció a fogadótól is függ (elsősorban az immunitásától) Effektív reprodukciós szám: ennek figyelembe vételével hány ember exponálódik Fontos: önfenntartó járvány nyilván csak akkor tud kitörni, ha R > 1 Effektív reprodukciós szám, R Tökéletesen hatásos vakcina: így R = R 0 (1 V ) R < 1 V > 1 1 R 0 V E hatásosságú vakcina: R = R 0 (1 V ) + R 0 V (1 V E), így R < 1 V > 1 1/R 0 V E Elemi reprodukciós ráta néhány nevezetes betegségre Betegség Terjedés R 0 min V [%] Kanyaró Cseppfertőzés 12-18 91,7-94,4 Szamárköhögés Cseppfertőzés 12-17 91,7-94,1 Torokgyík Cseppfertőzés 6-7 83,3-85,7 Fekete himlő Cseppfertőzés 5-7 80,0-85,7 Polio Fecal-oral 5-7 80,0-85,7 Rózsahimlő Cseppfertőzés 5-7 80,0-85,7 Mumpsz Cseppfertőzés 4-7 75,0-85,7 HIV Szexuális 2-5 50,0-80,0 7
3.2. A polio esete a potenciális európai kockázat szemszögéből Elemi reprodukciós szám Forrás: Fine PE, Carneiro IA. Transmissibility and persistence of oral polio vaccine viruses: implications for the global poliomyelitis eradication initiative. Am J Epidemiol. 1999 Nov 15;150(10):1001-21. Effektív reprodukciós szám Nem tudható biztosan A mostani modellezéshez (problémafelvetés: miért ne vennénk észre?) a legrosszabb a határeset, 1-nél éppen nagyobb R ugyanis ekkor terjed, csak nagyon lassan Legyen például R = 1,1 Egyéb paraméterek Eset/fertőzött hányados (már volt róla szó), nyilván az AFP surveillance-s detektálás miatt lesz fontos: C = 0,005 Generációs idő: t gen = 10 nap Rejtett terjedés Alapgondolat: a vázolt körülmények között a polio egészen addig észrevétlenül (!) terjedhet, amíg az első AFP be nem következik Csak ezt fogjuk ugyanis észrevenni (jó esetben... ), másféle surveillance híján!! De ez mennyi idő? 8
n generáció alatt a fertőzöttek száma: 1 + R + R 2 +... + R n = Rn+1 1 R 1 Így a bénulások száma: C Rn+1 1 R 1 Rejtett terjedés Mikor vesszük észre? Feltétel a fentiek szerint: Megoldva az egyenletet n-re: C Rn+1 1 R 1 = 1 ( ) R 1 n = log R C + 1 1 Az ehhez szükséges idő tehát: Rejtett terjedés t gen [ ( ) R 1 log R C + 1 És itt jön a baj: behelyettesítve a paramétereket, kapjuk, hogy ez az idő 320 nap! A polio tehát, ha egyszer bekerül Európába, peches esetben akár EGY ÉVIG is terjedhet anélkül, hogy észrevennénk!! (Természetesen az esetek száma így is 1/C = 200 lesz, csak épp ki fogja már tudni, hogy hol kell őket keresni... ) Elvileg lehetne mondani, hogy sebaj (mindaddig amíg az IPV-ket rendesen beadjuk), de a vakcina nem tökéletesen hatásos, 2 hónaposan adjuk először stb. így ez elég veszélyes gondolkodásmód (Hol a hiba a fenti levezetésben?) További gondok 1 Átoltottság? (szomszédaink közül Ausztria 83%, Ukrajna 74%) OPV készlet vészhelyzet esetére? (Magyarországon jelenleg még csak érvényes forgalombahozatali engedélye sincs OPV vakcinának!) ] 9
Mit tegyünk? Szíriai menekültek szoros ellenőrzése? Még intenzifikáltabb AFP surveillance? Szoros átoltottság surveillance (részcsoportokban is)? Utazók oltása? Vészhelyzeti tervek (egyéb surveillance-ok, OPV-vel oltás stb.)?... avagy: bízzunk Istenben és tartsuk szárazon a puskaport!? Köszönöm a figyelmet! 10