+ Antivirális szerek Siki Laura (V. OH)
+ Vírusokról általában 2 n obligát intracelluláris pathogének n nincs sejfaluk n nincs önálló metabolizmusuk n reprodukció főleg a gazdaszervezet forrásait felhasználva történik n klinikai tünetek később jelennek meg, mint bakteriális fertőzésekben n magas mutációkészség, gyakori rezisztencia n Enzimek: DNS-polimeráz: vírus DNS replikációját teszi lehetővé Timidin-kináz: foszforilál (fertőzőtt sejt szelektivitás) Reverz transzkriptáz: RNS-dependens DNS polimeráz. RNS templátról készít DNS-t, amely a gazdasejtbe beépülve, annak DNS-ével replikálódik.
+ HSV és VZV elleni szerek 3 Aciclovir (TELVIRAN, HERPESIN iv., ZOVIRAX), Valaciclovir (RIVACIR) n Struktúra: 2'-dezoxiguanozin analóg, (szintetikus aciklikus purin, guanozin), valaciclovir ennek L-valil-észtere (prodrog) n Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva a természetes dezoxyguanin trifoszfát helyére lépve láncterminációt okoz és a vírus DNS-polimeráz kompetitív gátlószere. Csak virális timidin-kináz foszforilálja! n Hatásspektrum: szűk spektrumú, de hatékony (HSV 1, 2, VZV) n Mellékhatás: fejfájás, GI tünetek, letargia, csontvelő depresszió n Alkalmazás: per os, iv. vagy lokálisan HSV 1, 2 és VZV vírusfertőzésekben. Napi 5x200-800 mg 7-10 napig vagy profilaktikusan napi 4x200. Transplant előtt/után. Terheseknek is!
+ HSV és VZV elleni szerek 4 Famciclovir (FAMVIR), Penciclovir n Struktúra: aciclovirhez hasonlít, 2'-dezoxiguanozin analóg, famciclovir prodrog n Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva gátolja a DNS-polimeráz enzimet, de nem okoz láncterminációt. Csak virális timidilát-kináz foszforilálja! n Hatásspektrum: szűk spektrumú, de hatékony (HSV 1, 2, VZV) n Mellékhatás: fejfájás, GI tünetek, mutagén? n Alkalmazás: per os (famciclovir), vagy lokálisan (penciclovir) akut Herpes zoster kezelésére
+ HSV és VZV elleni szerek 5 Vidarabin n Struktúra: adenin nukleotid analóg (ara-a, arabinofuranozil adenin) n Hatásmechanizmus: 5'-trifoszfáttá alakulva gátolja a vírus DNSpolimeráz enzimet, valamint a DNS-be épülve láncterminátor hatású. n Hatásspektrum: szűk spektrumú, de az egyik leghatékonyabb szer (HSV 1, 2, VZV) n Mellékhatás: toxikus n Alkalmazás: csak szemkenőcsként létezik, immunszupresszált betegek Herpes keratitis, keratoconjunctivitis megbetegedése
+ HSV és VZV elleni szerek 6 Trifluridin, Brivudin n Struktúra: fluorozott pirimidin analóg. Timidinhez hasonló, de metilcsoport helyett trifluorometil csoport található a pirimidin gyűrűn n Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva a DNS-polimeráz kompetitív gátlószere. Monofoszfát formában irreverzibilisen gátolja a virális timidilát-szintáz enzimet. n Hatásspektrum: szűk spektrumú, de hatékony (HSV 1, 2, VZV) n Mellékhatás: toxikus n Alkalmazás: csak szemkenőcs és cseppként létezik, Herpes keratoconjunctivitis és rekurráló epitheliális keratitis
+ CMV elleni szerek 7 Ganciclovir (CYMEVENE iv., VIRGAN gél), Valganciclovir (VALCYTE) n Struktúra: hatékonyabb aciclovir analóg n Hatásmechanizmus: trifoszfáttá alakulva és a természetes dezoxiguanin trifoszfát helyére lépve láncterminációt okoz és a vírus DNS-polimeráz kompetitív gátlószere. CMV-nek nincs timidin-kináz enzime, más módon foszforilálódik n Hatásspektrum: CMV, HSV 1, 2, 6, VZV, EBV, HHV 8 n Mellékhatás: neutropenia, GI panaszok, embriotoxikus és teratogen n Alkalmazás: per os (valganciclovir), iv. (ganciclovir), CMV retinitis, pneumonitis, colitis, oesophagitis. Transplant utáni profilaxis. Terheseknek ne!
+ CMV elleni szerek 8 Foscarnet n Struktúra: pirofoszfát analóg (trinátrium-foszfonoformát-hexahidrát) n Hatásmechanizmus: direkt, nem kompetitíven gátolja a DNS-polimerázt a pirofoszfát kötőhelyen. Nem szükséges enzimatikusan aktíválni. n Hatásspektrum: CMV, HSV 1, 2, VZV, HIV n Mellékhatás: nephrotoxikus, anaemia, GI panaszok n Alkalmazás: iv., CMV retinitis, aciclovir rezisztens HSV és VZV
+ CMV elleni szerek 9 Cidofovir (VISTIDE) n Struktúra: dezoxi-citidin-monofoszfát analóg (aciklikus dcmp) n Hatásmechanizmus: nem timidin-kináz dependensen foszforilálódik, beépül a DNS-be és gátolja a DNS-polimerázt is n Hatásspektrum: CMV, EBV, HSV 1, 2, VZV, HHV 6, 8, HPV, poxvírus, adenovírus, polyomavírus n Mellékhatás: nephrotoxikus (+ probenicid és folyadék!), teratogen, carcinogen, uveitis, szemnyomás esés, neutropenia n Alkalmazás: iv., intravitreálisan, lokálisan, AIDS betegek CMV retinitis kezelésére
+ HBV elleni szerek 10 Lamivudin (EPIVIR, ZEFFIX), Emtricitabin n Struktúra: kéntartalmú citidin analógok (3TC és ennek fluorozott változata az emtricitabin, FTC) n Hatásmechanizmus: nukleotid analóg, amelyet az intracelluláris kinázok forszforilálnak. Trifoszfát formája a citidin analógja, korai láncterminációt okoz és DNS-polimeráz gátlószer. n Hatásspektrum: HBV, HIV n Mellékhatás: jól tolerálható, fejfájás, levertség, GI panaszok, heptatomegalia, talp és tenyér pigmentáció, laktát acidózis, zidovudinnal neutropenia és anaemia (emtricitabin) n Alkalmazás: per os, általában más szerekkel kombinációban
+ HBV elleni szerek 11 Entecavir (BARACLUDE) n Struktúra: dezoxi-guanozin analóg n Hatásmechanizmus: trifoszfát formája gátolja a HBV DNS-polimerázt n Hatásspektrum: HBV n Mellékhatás: jól tolerálható, fejfájás, GI panaszok, heptatomegalia. n Alkalmazás: per os, általában más szerekkel kombinációban
+ HBV elleni szerek 12 Telbivudin n Struktúra: timidin analóg (timidin L-isomerje) n Hatásmechanizmus: nukleotid analóg, trifoszfát formája gátolja a DNSpolimeráz enzimet n Hatásspektrum: HBV n Mellékhatás: jól tolerálható, fejfájás, GI panaszok. n Alkalmazás: per os
+ HBV elleni szerek 13 Adefovir dipivoxil (HEPSERA) n Struktúra: prodrog forma, aciklikus AMP analóg n Hatásmechanizmus: nukleotid analóg, difoszfát formája gátolja a DNSpolimerázt és láncterminációhoz vezet n Hatásspektrum: HBV, HSV n Mellékhatás: nephrotoxikus (dózisfüggő), fejfájás, GI panaszok. n Alkalmazás: per os, lamivudin rezisztencia esetén, rezisztencia csak több éves kezelés után alakulhat ki.
+ HCV elleni szerek 14 Ribavirin (COPEGUS, REBETOL) n Struktúra: guanozin analóg n Hatásmechanizmus: trifoszfát formája a virális mrns kialakulását gátolja vírusreplikáció n Hatásspektrum: HBV, HSV, RSV, influenza A, B, HHV, arenavírusok, hantavírus n Mellékhatás: anaemia (főleg zidovudinnal), embriotoxikus, teratogén, carcinogén n Alkalmazás: per os, iv. vagy inhalálva. Célszerű zsíros étellel bevenni. Kombinálba peginterferon α-val. Gyermekeknek adható RSV fertőzés esetén és haemorrhagiás lázak kezelésére. Terheseknek ne! Altatószerekkel együtt rabies kezelése?
+ Interferon α 15 Interferon α (EGIFERON, MULTIFERON), Interferon α2a (ROFERON), Interferon α2b (INTRON) n Struktúra: fehérvérsejt eredetű glikoproteinek n Hatásmechanizmus: sejtfelszíni tirozin-kináz receptoron keresztük aktíválja a JAK-STAT jelátviteli utat antivirális fehérjék termelése n Hatásspektrum: HBV (monoterápia), HCV (ribavirinnel együtt) n Mellékhatás: fejfájás, fáradtság, letargia, láz, aneaemia, leukopenia, thrombocytopenia, GI panaszok, májkárosodás, nehezen tolerálható n Alkalmazás: csak parenterálisan fehérje természete miatt. Elhúzódó hatás kívánatos, ezért preferált a sc. és im. beviteli mód n Egyéb: kovalensen polietilénglikolhoz kötve (peginterferon) nagyobbá teszik a molekulát és lebontását lassítják
+ Újabb terápiás lehetőségek (HCV) 16 n HARVONI (ledipasvir) NS5A gátló n OLYSIO (simeprevir) proteáz gátló n n VIEKIRA (ombitasvir, paritaprevir, ritonavir) SOVALDI (sofosbuvir) NS5B RNS polimeráz hibás szubsztrátja www.hepmag.com
+ Influenza elleni szerek 17 Amantadin (VIREGYT, PK-MERZ), Rimantadin n Struktúra: 1-aminoadamantán és annak metilezett formája n Hatásmechanizmus: M2 vírus membrán mátrix fehérje (H + ioncsatorna) gátlása. A fehérje a vírus- és a sejtmembrán fúziójában játszik szerepet, az endoszóma savas közege elősegítené a vírus kiszabadulását. n Hatásspektrum: influenza A vírus n Mellékhatás: insomnia, szédülés, ataxia, skizofrén betegek állapotát ronthatja n Alkalmazás: per os, főleg profilaktikusan vagy vakcina mellé. Sajnos gyakori a rezisztencia és keresztrezisztencia kialakulása. n Egyéb: rimantadin nem jut át a vér-agy gáton és a májban metabolizálódik
+ Influenza elleni szerek 18 Oseltamivir (TAMIFLU), Zanamivir (RELENZA) n Struktúra: sziálsav (N-acetil-neuraminsav) analógok n Hatásmechanizmus: kompetitív neuraminidáz gátló szerek, melyek az újonnan képződött virionok gazdasejttől való elszakadását, megtapadását gátolják n Hatásspektrum: influenza A és B vírus n Mellékhatás: fejfájás, GI panaszok (oseltamivir), köhögés, bronxhospazmus (zanamivir) n Alkalmazás: per os (oseltamivir) vagy inhalálva (zanamivir), főleg profilaktikusan vagy vakcina mellé, illetve a fertőzést követő 12-48 órában. Oseltamivirrel előfordul ritkán rezisztencia, de nem jelent keresztrezisztenciát a zanamivirre nézve. n Egyéb: oseltamivir-karboxilát az aktiv, hidrolizált metabolit (májban)
Lippincott's Pharmacology 5 th Edition, 2012 p. 469 + 19
+ HIV elleni, antiretrovirális szerek Nukleotid/nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI) 20 n Szerek: Zidovudin, Lamivudin, Abacavir, Tenofovir, Emtricitabin n Hatásmechanizmus: bejutva a sejtbe, többszörös kinázok általi foszforiláció után lesznek aktívak. Beépülve a természetes endogén dezoxinukleotid-trifoszfát helyére a DNS-ben láncterminációt okoznak. n Mellékhatások: májtoxikusak, mitokondriális károsodás DNS-polimeráz gátlása miatt (kiv. lamivudin) perifériás neuropáthia, pancreatitis, lipoatróphia, laktátacidózis Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI) n Szerek: Enfavirenz, Nevirapin, Delavirdin n Hatásmechanizmus: HIV-1 reverz transzkriptáz enziméhez direkt, nem kompetitív módon kötnek, így gátlódik az RNS-függő DNS polimerizáció. n Mellékhatás: kiütés, TEN, májtoxikus, enziminduktor (kiv. delavirdin)
+ HIV elleni szerek Proteázinhibitorok 21 n Szerek: Ritonavir/Lopinavir, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir n Hatásmechanizmus: a HIV-1 aszpartát-proteáz enzimet gátolja, így nem tudja az újonnan képződött polipeptideket aktív fehérhjékké hasítani és nem alakulnak ki fertőzőképes virionok n Mellékhatások: fáradtság, paresthesia, GI panaszok, dyslipidaemia, lipodystrophia, bölénypúp, enziminhibitor, inzulinrezisztencia Fúzióinhibitorok n Szerek: Enfuvirtid n Hatásmechanizmus: polipeptidként a HIV-1 gp41 régiójához kötve, annak konformációváltozását gátolva akadályozza meg a víruskapszid gazdasejtbe jutását n Mellékhatások: sc. adagolása miatt lokális szöveti reakciók
+ HIV elleni szerek 22 CCR5 antagonisták n Szerek: Maraviroc n Hatásmechanizmus: koreceptor antagonisták, gátolják a HIV kötődését a CCR5 kemokin receptorral rendelkező sejtekhez azáltal, hogy kötődnek a CCR5 receptorhoz, így megakadályozva a HIV gp120 fehérje bekötését ide (CXCR4-tróp vírusok esetén hatástalan). n Mellékhatások: jól tolerálható Integráz inhibitorok n Szerek: Raltegravir, Dolutegravir, Elvitegravir n Hatásmechanizmus: HIV integráz enziméhez kötődve meggátolja a vírusról templatált DNS-szakasz beépülését a gazdasejt DNS-ébe n Mellékhatások: GI panaszok, fejfájás, myalgia, rhabdomyolysis
+ HAART 23 Highly Active AntiRetroviral Therapy n Hármas terápia: 2 NRTI + 1 PI vagy 1 II vagy 1 NNRTI n Cél: vírusszám és mutációk csökkentése immunkompetencia megtartása opprtunista fertőzések megelőzése n Mikor? minél hamarabb (minél magas CD4 szám, alacsony vírusszám) potenciális expozíció utáni profilaxis terhesség, szoptatás és gyermekkorban egyaránt!
+ HAART 24 Ajánlott kombinációk (április 2015 DHHS) tenofovir/emtricitabine + raltegravir (II) tenofovir/emtricitabine + dolutegravir (II) tenofovir/emtricitabin + raltegravir (II) abacavir/lamivudine + dolutegravir (HLA-B*5701 allél negatív) tenofovir/emtricitabine, elvitegravir (II) + cobicistat (ha GFR > 70) tenofovir/emtricitabine, ritonavir (PI) + darunavir (PI) 3 év alatt: abacavir vagy zidovudin + lamivudin + lopinavir + ritonavir 3-10 éves korig: abacavir + lamivudin+ enfavirenz Terhesek: 2 NRTI ami átjut a placentán pl. zidovudin/lamivudin + ritonavir + lopinavir Profilaxis: tenofovir/emtricitabin + raltegravir (4 hétig) 'Salvage therapy' vagy mega-haart: 6 vagy több szer kombinációja
+ HAART 25 Magyarországon forgalomban lévő gyógyszerek: COMBIVIR tabletta: lamivudin + zidovudin KIVEXA tabletta: abacavir + lamivudin VIREAD tabletta: tenofovir VIRAMUNE tabletta: nevirapin NORVIR tabletta: ritonavir KALETRA tabletta: ritonavir + lopinavir CELSENTRI tabletta: maraviroc ISENTRESS tabletta: raltegravir Fix NRTI kombinációk: 300 mg zidovudin + 150 mg lamivudin x 2 300 mg zidovudin + 150 mg lamivudin + 300 mg abacavir x 2 300 mg lamivudin + 600 mg abacavir x 1 300 mg tenofovir + 200 mg emtricitabin x 1
+ 26 Köszönöm a figyelmet!