I. sz MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. sz MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE Kivexa filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 600 mg abakavir (szulfát formájában) és 300 mg lamivudin filmtablettánként. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Narancssárga, filmbevonatú, hosszúkás tabletta, egyik oldalon GS FC2 bevésettel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Kivexa két nukleozid-analóg (abakavir és lamivudin) állandó összetételű kombinációja. A humán immunhiány vírussal (HIV) fertőzött felnőttek és 12 év feletti serdülők kombinált antiretrovirális kezelésére javallt. A napi egyszeri adagolással alkalmazott abakavir/lamivudin kombináció előnyét az antiretrovirális terápia során, főleg egy, alapvetően tünetmentes és kezelésben még nem részesült felnőtt betegeken végzett vizsgálat eredményei támasztják alá (lásd 4.4. és 5.1 pont). 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja A terápiát HIV-fertőzöttek kezelésében jártas orvosnak kell elrendelnie. A Kivexa ajánlott adagja felnőtteknek és serdülőknek naponta egyszer egy tabletta. A Kivexa nem adható 40 kg-nál kisebb súlyú felnőtteknek vagy serdülőknek, mivel állandó összetételű tabletta, és dóziscsökkentésre nincs mód. A Kivexa táplálékkal együtt vagy anélkül egyaránt bevehető. A Kivexa állandó összetételű tabletta, ezért olyan betegeknek nem adható, akiknél az adag módosítására van szükség. Arra az esetre, ha az egyik hatóanyag adagolásának leállítása vagy adagjának módosítása szükséges, az abakavirt és a lamivudint külön-külön tartalmazó készítmények rendelkezésre állnak. Vesekárosodás: A Kivexa nem javasolt olyan betegeknek, akiknél a kreatinin clearance < 50 ml/perc (lásd 5.2. pont). Májkárosodás: Nincsenek adatok közepes súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban, ezért a Kivexa alkalmazása nem ajánlott, hacsak nincs különös indoka. Az enyhe és közepes súlyosságú májkárosodásban szenvedő betegek szigorú megfigyelése szükséges, és ha megoldható, ajánlatos az abakavir plazmaszintjének monitorozása (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Kivexa ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedőknek (lásd 4.3 pont). Időskor: Jelenleg nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok 65 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan. Ebben a korcsoportban különös gondossággal ajánlott eljárni a korral összefüggő 2

3 változások miatt, mint például a vesefunkció beszűkülése és a hematológiai paraméterek megváltozása. Gyermekek: A Kivexa 12 évesnél fiatalabb gyermekek kezelésére nem ajánlott, mivel a megfelelő dózis beállítására nincs mód. 4.3 Ellenjavallatok A Kivexa ellenjavallt az abakavirra vagy a lamivudinra vagy bármelyik segédanyagra ismerten túlérzékeny betegek esetében. Lásd AZ ABAKAVIR OKOZTA TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓKRA VONATKOZÓ BEKERETEZETT TÁJÉKOZTATÁST a 4.4 és a 4.8 pontban. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Ez a pont az abakavirra és a lamivudinra vonatkozó különleges figyelmeztetéseket és óvintézkedéseket tartalmazza. A Kivexa-ra vonatkozó további óvintézkedések vagy figyelmeztetések nincsenek. Túlérzékenységi reakció (lásd még 4.8 pont): Klinikai vizsgálatokban az abakavirral kezelt személyek mintegy 5%-ában alakult ki túlérzékenységi reakció. Ezeknek az eseteknek egy része életveszélyes és fatális kimenetelű volt az óvintézkedések megtétele ellenére. Leírás A túlérzékenységi reakciók jellemzője a több szervrendszer érintettségére utaló tünetek megjelenése. Majdnem minden túlérzékenységi reakció tünetegyüttesében szerepel a láz és/vagy a kiütés. A további jelek vagy tünetek között lehetnek légzőszervi jelek és tünetek, úgymint nehézlégzés, torokfájás vagy köhögés, rendellenes röntgen leletek (főleg infiltrátumok, amelyeket lokalizálni lehet), gyomor-bélrendszeri tünetek mint például hányinger, hányás, hasmenés vagy hasi fájdalom, amelyek a túlérzékenység téves, légzőszervi betegségként (pneumonia, bronchitis, pharyngitis) vagy gastroenteritisként történő diagnosztizálásához vezethetnek. A túlérzékenységi reakció további, gyakran megfigyelt jelei, ill. tünetei a levertség és a rossz közérzet, valamint a vázizomzatot érintő tünetek (myalgia, ritkán myolysis, arthralgia). A túlérzékenységi reakcióval kapcsolatos tünetek a kezelés folytatásával rosszabbodnak, és életveszélyessé is válhatnak. Ezek a tünetek általában megszűnnek az abakavir kezelés leállításával. Kezelés A túlérzékenységi reakció tünetei általában az abakavir kezelés megkezdésének első hat hetében jelennek meg, de ezek a reakciók a kezelés során bármikor előfordulhatnak. A betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, különösen az abakavir kezelés első két hónapjában, és két hetente konzultációt kell tartani. Azon betegek esetében, akiknél a kezelés során túlérzékenységi reakciót diagnosztizáltak, KÖTELEZŐ a Kivexa kezelés azonnali leállítása. A Kivexa-t vagy más abakavir-tartalmú gyógyszert (Ziagen vagy Trizivir ) SOHA NEM SZABAD újraadni azoknak a betegeknek, akiknek a kezelését túlérzékenységi reakció miatt állították le. Az abakavir újbóli adása egy túlérzékenységi reakció után, a tünetek azonnali, órákon belüli visszatérésével jár. A visszatérő tünetek általában sokkal súlyosabbak, mint az első alkalommal jelentkezők, és akár életveszélyes hypotensio és halál is előfordulhat. 3

4 A késői diagnózis elkerülése és az életet veszélyeztető túlérzékenységi reakció veszélyének minimalizálása céljából a Kivexa-t véglegesen le kell állítani, ha a túlérzékenységi reakció nem zárható ki, még akkor is, ha más diagnózis is lehetséges (légzőszervi betegség, influenzaszerű megbetegedés, gastroenteritis vagy egyéb gyógyszerekkel kapcsolatos reakciók). Különös gondot kell fordítani azokra a betegekre, akiknél egyidejűleg kezdődik a Kivexa kezelés más olyan gyógyszerkészítmények adagolásával, amelyekről ismeretes, hogy bőrtoxicitást okoznak (ilyenek a nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók NNRTI-k). Ugyanis jelenleg nehéz az említett gyógyszerek által okozott kiütések és az abakavirral összefüggő túlérzékenységi reakciók megkülönböztetése. A Kivexa kezelés megszakítása utáni teendők Ha a Kivexa kezelést valamilyen oknál fogva leállították, és a terápia újraindítását fontolgatják, a leállítás okát ki kell vizsgálni, hogy megállapíthassák, voltak-e a betegnek túlérzékenységi reakcióra utaló tüneti. Ha a túlérzékenységi reakció nem zárható ki, Kivexa-val vagy más abakavirtartalmú gyógyszerrel (Ziagen vagy Trizivir) tilos a kezelést újra elkezdeni. Gyorsan fellépő, akár életet is veszélyeztető túlérzékenységi reakciók olyan betegekben is előfordultak az abakavir újraindítása után, akiknél a túlérzékenységnek csak egy fő tünete (bőrkiütés, láz, gastrointestinalis, légzőszervi vagy általános tünetek mint levertség és rossz közérzet) jelentkezett az abakavir leállítása előtt. A túlérzékenységi reakció leggyakoribb önálló tünete a bőrkiütés volt. Ezen túlmenően, nagyon ritka esetekben akkor is beszámoltak túlérzékenységi reakciókról a kezelés újraindítás után, amikor a túlérzékenységi reakciónak nem voltak megelőző tünetei. Mindkét esetben, amennyiben az abakavir újrakezdése mellett döntenek, azt olyan körülmények között kell tenni, ahol orvosi segítség rendelkezésre áll. Fontos tájékoztatás a betegnek A készítményt felíró orvos köteles meggyőződni arról, hogy a beteg teljes körű tájékoztatást kapott-e a túlérzékenységi reakcióval kapcsolatban az alábbiak szerint: - Fel kell hívni a beteg figyelmét arra a lehetőségre, hogy az abakavir által okozott túlérzékenységi reakció életveszélyes tüneteket vagy halált is okozhat. - Azok a betegek, akikben a túlérzékenységi reakcióval esetleg kapcsolatban álló jelek vagy tünetek kialakulnak, AZONNAL FEL KELL VEGYÉK A KAPCSOLATOT kezelőorvosukkal. - Az abakavirra túlérzékeny betegeket figyelmeztetni kell, hogy soha többé nem szedhetnek újra Kivexa-t vagy más abakavirt tartalmazó gyógyszert (Ziagen vagy Trizivir). - Az abakavir kezelés újrakezdésének elkerülése érdekében fel kell szólítani azokat a betegeket, akikben túlérzékenységi reakció lépett fel, hogy a megmaradt Kivexa tablettákat a helyi hatósági követelményeknek megfelelően semmisítsék meg, és erre vonatkozóan kérjenek tanácsot kezelőorvosuktól vagy gyógyszerészüktől. - Azon betegeket, akik bármilyen oknál fogva abbahagyták a Kivexa szedését, különösen, ha az esetleges mellékhatások vagy betegség miatt történt, tájékoztatni kell, hogy az újrakezdés előtt vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal. - A betegek figyelmét fel kell hívni a Kivexa rendszeres szedésének fontosságára. - Minden beteg figyelmét fel kell hívni a Kivexa csomagolásában található betegtájékoztató elolvasására. - A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Készenléti Kártyát vegyék ki a dobozból és állandóan 4

5 tartsák maguknál. Tejsavas acidosis: a nukleozid-analógok alkalmazása során beszámoltak tejsavas acidosis előfordulásáról, amelyhez általában hepatomegalia és hepatikus steatosis társult. A korai tünetek (symptomás hyperlactataemia) közé tartoznak a jóindulatú emésztési tünetek (hányinger, hányás és hasi fájdalom), a nem-specifikus rossz közérzet, az étvágycsökkenés, a testtömegvesztés, a légúti tünetek (gyors és/vagy mély légzés), vagy a neurológiai tünetek (beleértve a motoros gyengeséget). A tejsavas acidosisnak nagy a mortalitása és társulhat pancreatitissel, májelégtelenséggel vagy veseelégtelenséggel. A tejsavas acidosis általában néhány, vagy több havi kezelés után jelentkezett. A nukleozid-analógok adását le kell állítani symptomás hyperlactataemia és metabolikus/tejsavas acidosis, progresszív hepatomegalia vagy az aminotranszferáz-szintek gyors emelkedése észlelésekor. Nukleozid-analógok csak körültekintéssel adhatók olyan betegeknek (különösen elhízott nőknek), akiknél hepatomegalia, hepatitis vagy a májbetegség és hepatikus steatosis más ismert kockázata áll fenn (beleértve egyes gyógyszereket és az alkoholt). Különösen veszélyeztetettek azok a betegek, akik hepatitis C-vel is fertőzöttek, és alfa-interferon vagy ribavirin kezelést kapnak. A fokozottan veszélyeztetett a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Lipodystrophia: HIV-betegekben a kombinált antiretrovirális terápia a test zsíreloszlásának megváltozásával (lipodystrophia) járt. Ennek a jelenségnek a hosszútávú következményei jelenleg nem ismeretesek. Nem teljesen ismert a mechanizmusa sem. Feltételezik, hogy a visceralis lipomatosis és a proteáz-inhibitorok (PI-k), valamint a lipodystrophia és a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k) között összefüggés van. A lipodystrophia fokozott kockázatát olyan egyedi tényezőkkel is összefüggésbe hozták, mint az idősebb kor és gyógyszerekkel kapcsolatos tényezők, pl. a hosszabb időtartamú antiretrovirális kezelés és az azzal kapcsolatos anyagcserezavarok. A klinikai kivizsgálásnak ki kell terjednie a megváltozott zsír-redisztribúció fizikai jeleire is. Mérlegelni kell az éhomi szérum lipidek és vércukor mérését. A lipid-rendellenességeket a klinikai képnek megfelelően kell kezelni (lásd 4.8 pont). Pancreatitis: Pancreatitist leírtak, de annak okozati összefüggése a lamivudinnal és az abakavirral bizonytalan. Klinikai vizsgálatok: Az abakavir és lamivudin kombináció napi egyszeri adagolásának hatásosságát egy antiretrovirális kezelést még nem kapott, felnőtt betegeken efavirenzzel kombinációban végzett vizsgálat támasztja alá (lásd 5.1. pont). Hármas nukleozid kezelés: Nagy arányú virológiai eredménytelenségről és korai szakaszban kialakuló rezisztenciáról érkeztek jelentések, amikor az abakavirt tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és lamivudinnal kombinálták, napi egyszeri adagolásban. Májbetegség: Ha a lamivudint egyidejűleg alkalmazzák HIV és HBV kezelésére, a lamivudin hepatitis B fertőzés kezelésére történő alkalmazásáról további információ a Zeffix alkalmazási előírásában található. A Kivexa biztonságosságát és hatékonyságát még nem igazolták olyan betegeken, akiknek valamilyen jelentős májbetegsége is volt. A Kivexa ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.3 pont). A krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő és kombinált antiretroviális kezelésben részesülő betegeknél fokozott a májat érintő súlyos és potenciálisan fatális kimenetelű nemkívánatos események 5

6 kockázata. A hepatitis B vagy C egyidejű antivirális kezelése esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírását is figyelembe kell venni. Ha az Kivexa kezelést leállítják hepatitis B-vel is fertőzött betegeknél, ajánlatos mind a májfunkciós tesztek, mind a HBV replikáció markerek időszakonkénti ellenőrzése, mivel a lamivudin megvonása a hepatitis akut exacerbatióját okozhatja (lásd a Zeffix alkalmazási előírását). Azoknál a betegeknél, akikben már előzetesen kialakult májműködési zavar, így krónikus aktív hepatitis, nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellenességek a kombinált antiretroviális kezelés során, és ezért állapotukat a szokásos módon ellenőrizni kell. Ha az ilyen betegek májbetegségének rosszabbodása tapasztalható, mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy leállítását. Mitokondriális diszfunkció: A nukleozid- és nukleotid-analógok különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak in vitro és in vivo körülmények között egyaránt. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozidanalóg terhelésnek voltak kitéve. A legfontosabb nemkívánatos események haematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek az események gyakran csak átmenetiek. Néhány késői neurológiai zavarról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ha egy akár HIV-negatív gyermek in utero nukleozid- és nukleotid-analóg terhelésnek volt kitéve, állapotát figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével, továbbá abban az esetben, ha releváns jelek vagy tünetek lehetséges mitokondriális diszfunkcióra utalnak, teljes kivizsgálása van szükség. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis carinii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Segédanyagok: a Kivexa sunset yellow nevű azo-színezéket tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. Opportunista fertőzések: A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Kivexa, illetve bármely más antiretrovirális terápia nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és a szervezetükben ennek ellenére kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket a HIV-hez kapcsolódó betegségek kezelésében gyakorlott orvosoknak kell gondos klinikai megfigyelés alatt tartani. A HIV átvitele: A betegeket tájékoztatni kell, hogy nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a jelenlegi retrovírus-ellenes terápia, beleértve a Kivexa-t is, megelőzné a HIV-fertőzés másokra történő átvitelének kockázatát, szexuális érintkezés vagy vér útján. A megfelelő óvintézkedéseket továbbra is meg kell tenni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Kivexa abakavirt és lamivudint tartalmaz, ezért az egyes hatóanyagoknál külön-külön leírt kölcsönhatások a Kivexa alkalmazásakor is előfordulhatnak. Klinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy az abakavir és a lamivudin között nincs klinikailag jelentős interakció. 6

7 Az abakavir és a lamivudin metabolizációjában nincs jelentős szerepe a citokróm P 450 enzimeknek (pl. a CYP 3A4, a CYP 2C9 vagy a CYP 2D6) és se nem gátolják, se nem indukálják ezt az enzimrendszert. Ezért csekély a kölcsönhatások lehetősége proteázgátlókkal, nem nukleozidokkal és más, a főbb P 450 enzimek által metabolizált gyógyszerekkel. Az alábbiakban felsorolt kölcsönhatások nem tekinthetők teljesnek, de jól jellemzik azokat a gyógyszercsoportokat, amelyek alkalmazása óvatosságot igényel. Az abakavirral kapcsolatos kölcsönhatások Az erős enziminduktorok, mint például a rifampicin, a fenobarbitál és a fenitoin, az UDP-glükuroniltranszferázokra kifejtett hatásuk útján kismértékben csökkenthetik az abakavir plazmakoncentrációját. Az egyidejűleg fogyasztott etanol megváltoztatja az abakavir metabolizmusát, megnövelve az abakavir AUC-értékét kb. 41 %-kal. Ezek az adatok nem tekinthetők klinikailag szignifikánsnak. Az abakavirnak nincs hatása az etanol metabolizmusára. A retinoid vegyületek az alkohol-dehidrogenáz révén eliminálódnak. Lehetséges, hogy interakcióba lépnek az abakavirral, de ezirányú vizsgálatot még nem végeztek. Egy farmakokinetikai vizsgálatban naponta kétszer 600 mg abakavirt együtt adva metadonnal, az abakavir C max értéke 35%-kal csökkent, a t max -ot egy órával később érte el, de az AUC nem változott. Az abakavir farmakokinetikájában bekövetkező változások klinikailag nem jelentősek. Ugyanebben a vizsgálatban az abakavir 22%-kal növelte a metadon átlagos szisztémás clearance-ét. Ezért a metabolizáló enzimek indukciója nem zárható ki. A metadonnal és abakavirral kezelt betegeket meg kell figyelni, hogy nem jelentkeznek-e aluldozírozásra utaló megvonási tünetek, mivel esetenként a metadon újrabeállítása szükséges lehet. A lamivudinnal kapcsolatos kölcsönhatások Lamivudinnal a metabolikus interakciók valószínűsége csekély, a korlátozott metabolizmus és plazmafehérje kötődés, valamint a csaknem teljes renális clearance miatt. A Kivexa-val egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerkészítményekkel fellépő kölcsönhatások lehetőségére gondolni kell, különösen, ha azok főleg aktív renális szekrécióval eliminálódnak és elsősorban kationtranszport útján, mint pl. a trimetoprim. Egyéb gyógyszerek (pl. ranitidin, cimetidin) csak részben eliminálódnak ily módon, és nem léptek kölcsönhatásba a lamivudinnal. A nukleozid-analógok (pl. zidovudin és didanozin) nem metabolizálódnak ezen a módon, ezért nem valószínű, hogy kölcsönhatásba lépnek a lamivudinnal. A trimetoprim/szulfametoxazol 160 mg/800 mg dózisban adva 40%-kal növelte a lamivudin expozíciót a trimetoprim komponens miatt. A lamivudin adagját azonban nem kell módosítani, kivéve, ha a betegnek vesekárosodása van (lásd 4.2 pont). A trimetoprim vagy a szulfametoxazol farmakokinetikája nem változik. Ha szükség van a ko-trimoxazollal együtt történő adagolásra, a beteget klinikai megfigyelés alatt kell tartani. Pneumocystis carinii okozta pneumonia (PCP) és toxoplasmosis kezelésekor a Kivexa együttadását nagy dózisú ko-trimoxazollal kerülni kell. A lamivudin együttadása intravénás ganciklovirrel vagy foszkarnettel nem ajánlott, amíg további információ nem áll rendelkezésre. A lamivudin gátolhatja a zalcitabin intracelluláris foszforilációját a két szer egyidejű alkalmazása esetén. Ezért a Kivexa-t nem ajánlott zalcitabinnal kombinációban adni. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség A Kivexa alkalmazása terhesség alatt nem ajánlott. Humán terhességben nem igazolták még az abakavir és a lamivudin biztonságos alkalmazhatóságát. Az állatokon abakavirral és lamivudinnal 7

8 végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Szoptatás Azt ajánlják, hogy a HIV-fertőzött nők semmilyen körülmények között ne szoptassanak, a HIV átvitel elkerülése érdekében. A lamivudin kiválasztódik az emberi anyatejbe, ahol a szérumban mérthez hasonló koncentrációt ér el. Várható, hogy az abakavir ugyancsak kiválasztódik az emberi anyatejbe, bár ezt még nem igazolták. Ezért ajánlatos, hogy a Kivexa kezelésben részesülő anyák ne szoptassák csecsemőiket. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásokra vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat. A gépjárművezetésre vagy gépkezelésre való alkalmasság megítélésekor azonban figyelembe kell venni a beteg egészségi állapotát és a Kivexa lehetséges mellékhatásait. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Kivexa-val kapcsolatban jelentett nemkívánatos reakciók összhangban voltak a külön gyógyszerkészítményekben adott abakavir és lamivudin ismert biztonságossági profiljával. Számos ilyen nemkívánatos reakcióról nem egyértelmű, hogy azok a hatóanyaggal, a HIV-betegség kezelésében alkalmazott számos egyéb gyógyszerrel vagy magával az alapbetegséggel függenek-e össze. Abakavir túlérzékenység (lásd még 4.4 pont) Klinikai vizsgálatokban az abakavirt kapó személyek kb. 5%-ában alakult ki túlérzékenységi reakció. A naponta egyszer 600 mg abakavirral végzett klinikai vizsgálatok során észlelt túlérzékenység előfordulási aránya a naponta kétszer 300 mg abakavirral kapcsolatban megfigyelt tartományban maradt. Ezeknek a túlérzékenységi reakcióknak egy része az elővigyázatossági intézkedések megtétele ellenére életveszélyes és fatális kimenetelű volt. A reakcióra jellemző a több szervnek, ill. a szervezet egészének érintettségére utaló tünetek megjelenése. Majdnem minden betegnek, akiben kialakulnak a túlérzékenységi reakciók, láza és/vagy bőrkiütése van (általában maculopapularis vagy urticariás) a tünetegyüttes részeként, bár a reakciók előfordultak kiütés és láz nélkül is. A túlérzékenységi reakció jelei és tünetei a következőkben kerülnek felsorolásra. Ezeket a klinikai vizsgálatok vagy a posztmarketing felmérések során észlelték. Azon tünetek, amelyek a túlérzékenységi tüneteket jelző betegek legalább 10 %-ában jelentkeztek, vastag betűkkel szedettek. Bőr Emésztőrendszer Légzőrendszer Egyéb Neurológiai/Pszichiátriai Bőrkiütés (általában maculopapularis vagy urticariás). Hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, a szájüreg kifekélyesedése. Dyspnoe, köhögés, torokfájás, felnőttkori respiratiós distress szindróma, légzési elégtelenség. Láz, levertség, rossz közérzet, oedema, lymphadenopathia, hypotensio, conjunctivitis, anaphylaxia. Fejfájás, paraesthesia. 8

9 Haematológiai Máj/hasnyálmirigy Vázizom- és csontrendszeri Urológia Lymphopenia. Májfunkciós értékek emelkedése, hepatitis, májelégtelenség. Myalgia, ritkán myolysis, arthralgia, kreatin-foszfokinázszint emelkedés. Kreatininszint emelkedés, veseelégtelenség. Néhány, túlérzékenységi reakciót mutató betegről kezdetben azt gondolták, hogy gastroenteritisük, légzőszervi betegségük (pneumonia, bronchitis, pharyngitis) vagy influenzaszerű megbetegedésük van. A túlérzékenység késői diagnosztizálása azt eredményezte, hogy az abakavir kezelést folytatták vagy újra indították, ami még súlyosabb túlérzékenységi reakciókhoz vagy halálhoz vezetett. Ezért gondosan mérlegelni kell a túlérzékenység diagnózisát, amikor a betegnek ezekre a betegségekre utaló tünetei vannak. A tünetek általában az abakavirral történő kezelés megkezdésétől számított első hat héten belül jelentek meg (a megjelenés középideje 11 nap), azonban ezek a reakciók az egész kezelés alatt bármikor előfordulhatnak. Az első két hónap alatt szigorú orvosi ellenőrzésre van szükség, kéthetenkénti konzultációval. Valószínű, hogy az intermittáló kezelés növelheti az érzékenység kialakulásának kockázatát és így a klinikailag szignifikáns túlérzékenységi reakciók előfordulását. Ezért fel kell hívni a betegek figyelmét a Kivexa rendszeres szedésének fontosságára. Az abakavir újbóli adása túlérzékenységi reakciót követően, a tünetek azonnali, órákon belüli visszatérésével jár. A visszatérő túlérzékenységi reakció általában súlyosabb volt, mint első megjelenésekor, továbbá életveszélyes vérnyomáseséssel és halállal is járhat. Azoknak a betegeknek, akikben a túlérzékenységi reakció kialakul, azonnal abba kell hagyniuk a Kivexa szedését, és soha többet nem kaphatnak újra Kivexa-t vagy más abakavir-tartalmú készítményt (Ziagen vagy Trizivir). A késői diagnózis elkerülése és az életet veszélyeztető túlérzékenységi reakció veszélyének minimalizálása céljából az abakavirt véglegesen le kell állítani, ha a túlérzékenységi reakció nem zárható ki, még akkor is, ha más diagnózis is lehetséges (légzőszervi betegségek, influenzaszerű megbetegedés, gastroenteritis vagy egyéb gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos reakciók). Gyorsan fellépő, akár életet is veszélyeztető túlérzékenységi reakciók olyan betegekben is előfordultak az abakavir újraindítása után, akiknél a túlérzékenységnek csak egy fő tünete (bőrkiütés, láz, gastrointestinalis, légzőszervi vagy általános tünetek mint levertség és rossz közérzet) jelentkezett az abakavir leállítása előtt. A túlérzékenységi reakció leggyakoribb önálló tünete a bőrkiütés volt. Ezen túlmenően, nagyon ritka esetekben akkor is beszámoltak túlérzékenységi reakciókról az újraindítás után, amikor a túlérzékenységi reakciónak nem voltak megelőző tünetei. Mindkét esetben, amennyiben az abakavir újrakezdése mellett döntenek, azt olyan körülmények között kell tenni, ahol orvosi segítség áll rendelkezésre. Minden beteget figyelmeztetni kell az abakavirral szembeni túlérzékenységi reakcióra. Az alább felsorolt reakciók közül számos gyakran előfordul (hányinger, hányás, hasmenés, láz, levertség, bőrkiütés) abakavirra túlérzékeny betegekben. Ezért azokat a betegeket, akiken ezen tünetek bármelyike jelentkezik, gondosan meg kell figyelni a túlérzékenységi reakció szempontjából. Ha a Kivexa kezelést ezen tünetek valamelyikének észlelése miatt állították le, és az abakavir-tartalmú gyógyszer újrakezdése mellett döntenek, azt olyan körülmények között kell tenni, ahol orvosi segítség könnyen elérhetően rendelkezésre áll (lásd 4.4 pont). Nagyon ritkán erythema multiformet, Stevens- Johnson szindrómát vagy toxikus epidermalis necrolysist jelentettek olyan esetekben, amikor az 9

10 abakavir túlérzékenység nem volt kizárható. Ilyenkor az abakavir-tartalmú gyógyszer adását véglegesen le kell állítani. Azok a mellékhatások, melyek kapcsolata az abakavirral vagy a lamivudinnal legalábbis valószínű, szervrendszerenként, szervenként és az abszolút gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (> 1/100, < 1/10), nem gyakori ( 1/1000, < 1/100), ritka (> 1/10 000, < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). Szervrendszer Abakavir Lamivudin Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Nem gyakori: neutropenia és anaemia (mindkettő esetenként súlyos), thrombocytopenia. Nagyon ritka: tiszta vörösvérsejt aplasia. Immunrendszeri betegségek Gyakori: túlérzékenység. Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori: anorexia. betegségek Idegrendszeri betegségek Gyakori: fejfájás. Gyakori: fejfájás, álmatlanság. Nagyon ritka: perifériás neuropathia (vagy paraesthesia) esetenként előfordult. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Emésztőrendszeri betegségek Máj- epebetegségek A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Vázizom és kötőszöveti betegségek Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók Gyakori: hányinger, hányás, hasmenés. Ritka: pancreatitis előfordult, de ok-okozati összefüggése az abakavir kezeléssel bizonytalan. Gyakori: kiütés (szisztémás tünetek nélkül). Nagyon ritka: erythema multiforme, Stevens-Johnson szindróma és toxikus epidermalis necrolysis. Gyakori: láz, letargia, fáradtság. Gyakori: köhögés, orrtünetek. Gyakori: hányinger, hányás, hasi fájdalom vagy görcsök, hasmenés. Ritka: szérum amilázszint emelkedés. Pancreatitis esetenként előfordult. Nem gyakori: a májenzimek (AST, ALT) átmeneti emelkedése. Rika: hepatitis. Gyakori: kiütés, alopecia. Gyakori: arthralgia, izomelváltozások. Ritka: rhabdomyolysis. Gyakori: fáradtság, rossz közérzet, láz. 10

11 A nukleozid-analógok használata kapcsán beszámoltak a tejsavas acidosis olykor fatális kimenetelű eseteiről, amelyek általában súlyos hepatomegaliához és hepatikus steatosishoz társultak (lásd 4.4 pont). HIV-betegekben a kombinált antiretrovirális terápia a test zsíreloszlásának megváltozásával járt (lipodystrophia), beleértve a végtagokon és az arcon a bőralatti zsír csökkenését, az intraabdominalis és visceralis zsírgyarapodást, mellkasi hypertrophiát és a dorsocervicalis zsírfelhalmozódást (bölénypúp). A kombinált antiretrovirális terápiához anyagcserezavarok társultak, mint hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, inzulin rezisztencia, hyperglykaemia és hyperlactataemia (lásd 4.4 pont). Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás Nem lehetett kimutatni specifikus tüneteket vagy jeleket az abakavir vagy a lamivudin akut túladagolását követően, a felsorolt mellékhatásokon kívül. Túladagolás esetén a beteget a toxikus tünetek felismerése céljából megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont), és szükség esetén a szokásos szupportív terápiát kell alkalmazni. A lamivudin dializálható, ezért túladagolás esetén folyamatos hemodialízist kell alkalmazni, bár erre vonatkozólag nem végeztek vizsgálatokat. Nem ismeretes, hogy az abakavir eltávolítható-e peritoneális dialízissel vagy hemodialízissel. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k), ATC kód: J05A F30 Hatásmechanizmus és rezisztencia Az abakavir és a lamivudin NRTI-k, a HIV-1 és a HIV-2 erős és szelektív inhibitorai. Az abakavirt és a lamivudint is intracelluláris kinázok sora metabolizálja, melynek eredményeként 5 -trifoszfát (TP) származék keletkezik, ami az aktív metabolit. A lamivudin-tp és a karbovir-tp (az abakavir aktív trifoszfát formája) a HIV reverz transzkriptáz (RT) szubsztrátjai és kompetitív inhibitorai. Fő antivirális hatásukat azonban a monofoszfát formának a vírus DNS-láncába történő beépülésével fejtik ki, ami lánclezárást eredményez. Az abakavir- és a lamivudin-trifoszfát szignifikánsan kisebb affinitást mutat a gazdasejt DNS-polimerázaihoz. A lamivudin sejtkultúrában erős szinergista hatást mutatott a zidovudinnal, gátolva a HIV replikációt. Az abakavir in vitro szinergista hatást mutat amprenavirral, nevirapinnal és a zidovudinnal kombinációban. Additív hatású volt didanozinnal, sztavudinnal és lamivudinnal kombinálva. A HIV-1 lamivudinnal szembeni rezisztencia kialakulásakor egy M184V aminosavcsere történik a virális RT aktív helyének közelében. Ez a variáns mind in vitro, mind a lamivudin tartalmú antiretroviális kezelésben részesülő HIV-fertőzött betegekben kialakul. Abakavir rezisztens HIV-1 izolátumokat szelektáltak in vitro, és ezek a reverz transzkriptáz (RT) kodon-régióinak specifikus genotípus változásaival (M184V, a K65R, az L74V és az Y115F kodonok) hozhatók kapcsolatba. Az abakavirral szembeni vírus rezisztencia viszonylag lassan alakul ki in vitro és in vivo, és többszörös mutáció szükséges ahhoz, hogy a vad típusú vírus IC 50 -jének nyolcszoros 11

12 szintjét elérje, ami már klinikai jelentőséggel bírhat. Az abakavirra rezisztens izolátumok csökkent érzékenységet mutathatnak lamivudinnal, zalcitabinnal, tenofovirral, emtricitabinnal és/vagy didanozinnal szemben, ugyanakkor érzékenyek maradnak zidovudinra és sztavudinra. Keresztrezisztencia az abakavir vagy a lamivudin és más osztályba tartozó antiretrovirális szerek, pl. a PI-k vagy NNRTI-k között nem valószínű. Csökkent abakavir érzékenységet mutattak ki olyan nem megfelelően kontrollált vírusreplikációjú betegek klinikai izolátumaiban, akiket előzőleg egyéb nukleozid reverz transzkriptáz gátlókkal kezeltek, és akik ezekre rezisztensek voltak. Az NRTI-kkel kapcsolatos három vagy több mutációt tartalmazó klinikai izolátumok valószínűleg nem érzékenyek abakavirra. Az M184V RT által közvetített keresztrezisztencia korlátozott mértékben fordul elő a nukleozid gátló típusú antiretrovirális gyógyszereknél. A zidovudin, a sztavudin, az abakavir és a tenofovir megtartja antiretroviális aktivitását a lamivudin-rezisztens HIV-1 vírussal szemben. Az abakavir antiretroviális aktivitását csak az M184V mutánst tartalmazó lamivudinrezisztens HIV-1-gyel szemben tartja meg. Klinikai tapasztalatok Kezelésben még nem részesült betegek Az abakavir és lamivudin kombináció napi egyszeri adagolását támasztja alá egy 48 hetes, multicentrikus, kettős-vak, kontrollos vizsgálat (CNA30021), melybe 770, kezelésben még nem részesült felnőttet vontak be. Ezek elsősorban tünetmentes HIV-fertőzött betegek voltak (CDC A stádium). A betegek randomizáció alapján abakavirt (ABC) kaptak, vagy naponta egyszer 600 mg-ot vagy naponta kétszer 300 mg-ot, naponta egyszer 300 mg lamivudinnal és naponta egyszer 600 mg efavirenzzel kombinációban. Az eredményeket az alábbi táblázat foglalja össze: Virológiai válasz, melynél a plazma HIV-1 RNS < 50 kópia/ml a 48. héten ITT-exponált populáció Kezelési rend ABC naponta egyszer (n = 384 ) ABC naponta kétszer (n = 386 ) Virológiai válasz 253/384 (66%) 261/386 (68%) Hasonló klinikai eredményt (a kezelési különbségek pontértékelése -1,7, 95% CI -8,4, 4,9) figyeltek meg mindkét adagolási rend esetében. Ezekből az eredményekből 95%-os biztonsággal megállapítható, hogy a valódi különbség nem nagyobb 8,4%-nál, a napi kétszeri adagolás javára. Ez a potenciális különbség eléggé kicsiny ahhoz, hogy le lehessen vonni azt a végső következtetést, miszerint a naponta egyszer adott abakavir nem rosszabb a napi kétszeri abakavirnál. A virológiai sikertelenség (a vírusterhelés > 50 kópia/ml) előfordulása összességében hasonlóképpen alacsony volt mind a naponta egyszer, mind a naponta kétszer kezelt csoportban (10%, ill. 8%). A genotípia vizsgálathoz használt kevés mintában az volt a tendencia, hogy a naponta egyszeri adagolásnál nagyobb arányban voltak NRTI-hez társult mutációk a naponta kétszeri abakavir adagoláshoz képest. Egyértelmű következtetések nem vonhatók le ebből a vizsgálatból, tekintettel a kapott adatok korlátozott mennyiségére. Az abakavir napi egyszeri adagolásban hosszú távú (48 hétnél tovább) alkalmazásáról jelenleg kevés az adat. Kezelésben már részesült betegek A CAL30001 vizsgálatban 182, korábban virológailag eredménytelenül már kezelt beteg kapott randomizáltan vagy Kivexa-t, vagy 300 mg abakavirt naponta kétszer és 300 mg lamivudint naponta egyszer, mindkét esetben tenofovirral és egy PI-vel vagy egy NNRTI-vel kombinációban, 48 héten keresztül. A 24. heti előzetes adatok szerint a Kivexa-t kapó csoport eredménye nem volt rosszabb a napi kétszer abakavirral kezeltekénél, a HIV-1 RNS hasonló csökkenése alapján, amit a kiindulási értékből kivont átlagos görbe alatti területből számítottak (AAUCMB, -1,6 versus -1,87, a 95% CI - 12

13 0,06, 0,37). A HIV-1 RNS < 50 kópia/ml (56% versus 47%) és < 400 kópia/ml (65% versus 63%) arány ugyancsak hasonló volt a két csoportban. Mivel azonban a vizsgálatba kevésbé intenzív kezelésben részesült betegeket vontak be, és a két vizsgálati csoport nem volt kiegyensúlyozott a kiindulási vírusterhelés és a kezelés abbahagyások tekintetében, ezeket az eredményeket megfontoltan kell értelmezni. Az ESS30008 vizsgálatban 260 beteg, akiknél az első kezelésben a naponta kétszer adott 300 mg abakavir és 150 mg lamivudin plusz egy PI vagy NNRTI vírus szuppressziót eredményezett, random elrendezésben vagy ezt a kezelést kapta tovább, vagy átváltott Kivexa plusz egy PI vagy NNRTI szedésére 48 héten keresztül. A 24. heti előzetes adatok azt mutatják, hogy a Kivexa csoportban a virológiai eredmény hasonló volt (nem rosszabb), mint az abakavir plusz lamivudin csoportban, azon személyek aránya alapján, akiknél a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml volt (91%, illetve 86%, 95% CI -11,1, 1,9). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az abakavir/lamivudin állandó összetételű kombinált tabletta (FDC) bioegyenértékűnek bizonyult a külön adott lamivudinnal és abakavirral. Ezt egy egyszeri dózisú, 3 ágú, keresztezett bioekvivalencia vizsgálattal igazolták, melyben egészséges önkénteseknek (n = 30) vagy FDC-t (éhgyomorra) adtak, vagy 2 x 300 mg abakavir tablettát plusz 2 x 150 mg lamivudin tablettát (éhgyomorra), vagy pedig FDC-t nagy zsírtartalmú étellel. Éhomi állapotban nem volt jelentős különbség a felszívódás mértékében, a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), valamint az egyes komponensek maximális csúcskoncentrációja (C max ) alapján számolva. Nem észleltek klinikailag szignifikáns táplálék hatást, összevetve az FDC éhgyomorra vagy telt gyomorra történő bevételét. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az FDC-t táplálékkal együtt és anélkül is be lehet venni. A lamivudin és az abakavir farmakokinetikai tulajdonságai az alábbiakban olvashatók. Felszívódás Az abakavir és a lamivudin gyorsan és jól felszívódik a gyomor-béltraktusból, orális alkalmazást követően. A per os abakavir és lamivudin abszolút biohasznosulása felnőtteknél kb. 83%, illetve 80-85%. A maximális szérumkoncentráció kialakulásához átlagosan szükséges idő (t max ) az abakavirnál és a lamivudinnál kb. 1,5 óra, illetve 1,0 óra. Az abakavir egyszeri 600 mg-os adagja után a C max átlagértéke (CV) 4,26 µg/ml (28%), és az AUC átlagértéke (CV) 11,95 µg óra/ml (21%). Többszöri adagolás után, naponta egyszer 300 mg lamivudint adagolva hét napon keresztül per os, a steady state C max átlagértéke (CV) 2,04 µg/ml (26%), és az AUC 24 átlagértéke (CV) 8,87 µg óra/ml (21%). Eloszlás Intravénás adással végzett vizsgálatok szerint az abakavir és a lamivudin átlagos látszólagos megoszlási térfogata 0,8, illetve 1,3 l/kg. A plazmafehérje kötődésre vonatkozó in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az abakavir terápiás koncentrációkban csak kis vagy közepes mértékben (kb. 49%) kötődik az emberi plazmafehérjékhez. A lamivudin farmakokinetikája a terápiás dózistartományban lineáris, és in vitro a plazmafehérjékhez korlátozott mértékben kötődik (< 36%). Ebből arra lehet következtetni, hogy kicsi a valószínűsége a plazmafehérjékről történő leszorításon alapuló gyógyszerkölcsönhatásoknak. Az adatok szerint az abakavir és a lamivudin penetrál a központi idegrendszerbe és bejut a cerebrospinalis folyadékba (CSF). Abakavirral végzett vizsgálatokban a CSF/plazma AUC arány 30 és 44% között volt. A megfigyelt csúcskoncentráció értékek naponta kétszer 600 mg abakavir adása estén 9-szer nagyobbak, mint az abakavir 0,08 µg/ml-es, illetve 0,26 µm-os IC 50 értékei. A lamivudin átlagos CSF/szérum koncentráció aránya 2-4 órával az orális bevételt követően kb. 12% volt. A lamivudin központi idegrendszerbe történő penetrációjának valós mértéke és annak összefüggése a klinikai hatásokkal nem ismert. 13

14 Metabolizmus Az abakavirt elsősorban a máj bontja le, az alkalmazott adag kb. 2%-át a vese választja ki, változatlan formában. A metabolizmus emberben elsődlegesen az alkohol-dehidrogenáz és a glükuronid-képződés révén történik, ennek során 5'-karboxilsav, illetve 5'-glükuronid képződik, amelyek az alkalmazott dózisnak mintegy 66%-át teszik ki. Ezek a metabolitok a vizelettel ürülnek. A lamivudin eliminációjában a metabolizmus csak mérsékelt szerepet játszik. A lamivudin túlnyomórészt a veséken keresztül, változatlan formában ürül. A metabolikus gyógyszerkölcsönhatások valószínűsége a kismértékű májmetabolizmus (5-10%) miatt kicsi. Elimináció Az abakavir átlagos felezési ideje kb. 1,5 óra. Az abakavir többszöri orális adagolása során napi kétszer 300 mg dózisban nincs szignifikáns abakavir kumuláció. Az abakavir eliminációja májmetabolizmus útján történik, majd a metabolitok elsősorban a vizelettel választódnak ki. A metabolitok és a változatlan abakavir együttesen a bevitt abakavir adagnak mintegy 83%-át teszik ki a vizeletben. A maradék a széklettel távozik. A lamivudin esetében 5-7 órás eliminációs felezési időt észleltek. Az átlagos szisztémás lamivudin clearance kb. 0,32 l/óra/ttkg, döntően renális clearance-szel (> 70 %), a szerves kationtranszport rendszeren keresztül. Vesekárosodott betegeken végzett vizsgálatok szerint a veseműködés zavara befolyásolja a lamivudin eliminációját. Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin clearance < 50 ml/perc, csökkenteni kell az adagot (lásd 4.2 pont). Intracelluláris farmakokinetika Egy vizsgálatban, melyben 20 HIV-fertőzött beteg 300 mg abakavirt kapott naponta kétszer, a 24 órás mintavételi időszak előtt egyetlen 300 mg-os adagot alkalmazva, a karbovir-tp terminális intracellulári felezési idejének geometriai középértéke steady state esetén 20,6 óra volt, az abakavir plazmában mért felezési idejének geometriai középértékéhez képest, ami ebben a vizsgálatban 2,6 óra volt. Hasonló intracelluláris kinetika várható 600 mg abakavir naponta egyszeri adása esetén. Azoknál a betegeknél, akik 300 mg lamivudint kaptak naponta egyszer, a lamivudin-tp terminális intracelluláris felezési ideje órára nőtt a lamivudin plazmában mért 5-7 órás felezési idejéhez képest. Ezek az adatok alátámasztják 300 mg lamivudin és 600 mg abakavir napi egyszeri adagolását HIV-fertőzött betegek kezelésére. Továbbá, ennek a kombinációnak a hatékonyságát napi egyszeri adagolás esetén egy pivotál klinikai vizsgálatban is kimutatták (CNA30021 lásd Klinikai tapasztalatok). Különleges betegcsoportok Májkárosodás: A Kivexa használatáról májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem állnak rendelkezésre adatok. Az abakavirról és a lamivudinról külön-külön vannak farmakokinetikai adatok. Az abakavirt elsősorban a máj metabolizálja. Az abakavir farmakokinetikáját enyhe májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh érték 5-6) betegeken vizsgálták, akik egyetlen 600 mg-os adagot kaptak. Az eredmények az abakavir AUC érték 1,89-szeres [1,32; 2,70], míg az eliminációs felezési idő 1,58- szoros [1,22; 2,04] átlagos emelkedését mutatták. Enyhe májbetegségben szenvedő betegeknél nem adható dóziscsökkentési ajánlás, az abakavir expozíció jelentős variabilitása miatt. Mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek adatai alapján a lamivudin farmakokinetikáját a májműködés zavara nem befolyásolja szignifikánsan. Vesekárosodás: A lamivudinról és az abakavirról külön vannak farmakokinetikai adatok.az abakavirt elsősorban a máj metabolizálja, és kb. 2 %-a választódik ki változatlan formában a vizelettel. Az abakavir farmakokinetikája a végső stádiumú vesebetegségben szenvedőkben hasonló a normális vesefunkciójú betegekéhez. Lamivudinnal végzett vizsgálatok szerint plazmakoncentrációja (AUC) 14

15 növekszik veseműködési zavarban szenvedő betegekben, a csökkent clearance miatt. Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin clearance < 50 ml/perc, csökkenteni kell az adagot. Időskorúak: Nincsenek farmakokinetikai adatok 65 évnél idősebb betegekre vonatkozóan. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Nincsenek adatok az abakavir és a lamivudin kombinációjának hatásáról állatokban. Mutagén és carcinogén hatások Bakteriális teszteken sem az abakavir, sem a lamivudin nem volt mutagén, de mint számos nukleozidanalóg, aktivitást mutatnak in vitro emlős tesztekben, így egér lymphoma tesztben. Ez összhangban van más nukleozid-analógok ismert aktivitásával. A lamivudinnak nem volt genotoxikus hatása az in vivo vizsgálatokban, a klinikai plazmakoncentrációknál szer nagyobb plazmaszintet biztosító adagokban. Csekély a lehetősége annak, hogy az abakavir magas vizsgálati koncentrációkban akár in vitro, akár in vivo kromoszómakárosodást okozzon. Az abakavir és a lamivudin kombinációjának carcinogén potenciálját nem vizsgálták. Patkányokon és egereken végzett hosszú időtartamú orális carcinogenitási vizsgálatokban a lamivudin nem mutatott carcinogén potenciált. Carcinogenitási vizsgálatokban per os adva abakavirt egereknek és patkányoknak, mind a malignus, mind a nem malignus tumorok incidenciája növekedett. Malignus tumorok előfordultak mindkét faj hím állataiban a preputialis mirigyben, és a nőstények clitoris mirigyében, patkányoknál a hímek pajzsmirigyében, és a nőstények májában, húgyhólyagjában, nyirokcsomóiban és subcutisában. Ezeket a tumorokat elsősorban a legnagyobb abakavir dózisok, egereknél 330 mg/kg/nap, míg patkányoknál 600 mg/kg/nap adása esetén észlelték. Kivételt képezett a praeputialis mirigytumor, amely egerekben 110 mg/kg dózisnál jelentkezett. A hatással nem rendelkező dózisszinten (no effect level) a szisztémás expozíció egerekben és patkányokban a humán terápia során kialakuló szisztémás expozíció háromszorosának, ill. hétszeresének felelt meg. Jóllehet emberben a carcinogenitási potenciál nem ismert, ezek az adatok arra utalnak, hogy a potenciális klinikai haszon nagyobb, mint a carcinogenitás kockázata. Toxicitás ismételt adagolás esetén A toxikológiai vizsgálatok során az abakavir kezelés megnövelte a máj tömegét patkányokban és majmokban. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Nincsenek klinikai vizsgálatokból szerzett bizonyítékok az abakavir hepatotoxikus hatásáról. Továbbá, az abakavir metabolizmusának autoindukcióját, ill. más, a máj útján metabolizálódó gyógyszerkészítmények metabolizmusának indukcióját nem észlelték emberben. Abakavirt két évig adva, egereken és patkányokon enyhe myocardialis degenerációt észleltek. A szisztémás expozíció 7-24-szerese volt a várható humán szisztémás expozíciónak. E megfigyelések klinikai jelentősége nem ismert. Reprodukciós toxikológia Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy az abakavir és a lamivudin átjut a placentán. A lamivudin az állatkísérletekben nem volt teratogén, de nyulakban a humán expozícióhoz képest viszonylag alacsony szisztémás expozícióknál a korai embrió halálozás növekedését tapasztalták. Hasonló hatás patkányokban még nagyon magas szisztémás expozíciónál sem volt tapasztalható. 15

16 Az abakavir toxikus hatást mutatott a fejlődő embrióra és foetusra patkányokban, de nyulakban nem. A következőket észlelték: csökkent foetalis testtömeg, foetalis oedema, továbbá a csontváz eltérések/rendellenességek előfordulásának növekedése, korai intrauterin elhalás, halvaszülés. Az abakavir teratogén potenciáljára vonatkozólag nem vonhatók le következtetések az embrio-foetalis toxicitás miatt. Egy patkányokon végzett fertilitási vizsgálatban az abakavir és a lamivudin nem befolyásolta sem a nőstények, sem a hímek termékenységét. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Mag: magnézium-sztearát mikroristályos cellulóz karboximetil-keményítő-nátrium. Bevonat: Opadry Orange YS A, melynek összetevői: hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol 400, poliszorbát 80 sunset yellow alumínium lakk (E110). 6.2 Inkompatibilitások Nincsenek. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 C-on tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 tabletta átlátszatlan fehér (PVC/PVDC/alumínium) buborékfólia csomagolásban és gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott fehér (HDPE) tartályban. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások Nincsenek különleges előírások. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA 16

17 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 17

18 II. SZ. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK 18

19 A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Glaxo Operations UK Ltd (trading as Glaxo Wellcome Operations) Priory Street Ware Hertfordshire SG12 0DJ Nagy-Britannia B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS KIADHATÓSÁGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Korlátozott orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmény (Lásd I.sz. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2) EGYÉB FELTÉTELEK A nevezett forgalomba hozatali engedély jogosultja köteles tájékoztatni az Európai Bizottságot az ezen határozat által engedélyezett gyógyszerkészítményt érintő forgalmazási terveiről. 19

20 III. sz. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 20

21 A. CÍMKESZÖVEG 21

22 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON, VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK BUBORÉKFÓLIA KARTON 1. GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE Kivexa filmtabletta abakavir/lamivudin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 600 mg abakavir (szulfát formájában) 300 mg lamivudin filmtablettánként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 30 filmtabletta 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Szájon át történő alkalmazásra 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó. 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES Olvassa el a mellékelt tájékoztatót, mielőtt szedni kezdi a gyógyszert! Sunset yellow színezéket (E110) tartalmaz, további információért lásd a betegtájékoztatót. Vegye le a kartondobozról a Készenléti Kártyát, amely fontos gyógyszerbiztonsági információkat tartalmaz! FIGYELEM! Ha bármilyen, túlérzékenységre utaló tünetet észlel, AZONNAL forduljon orvosához! Itt tépje le 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 22

23 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Legfeljebb 30 C-on tárolandó. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Nagy-Britannia 12. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/0/00/000/ GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 23

24 A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON (BUBORÉKCSOMAGOLÁS, SZALAGCSOMAGOLÁS) MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK 1. GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE Kivexa abakavir/lamivudin 2. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE Glaxo Group Ltd 3. LEJÁRATI IDŐ Felh: 4. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy. sz.: 24