I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Votrient 200 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg pazopanib filmtablettánként (hidroklorid formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Kapszula formájú, rózsaszín, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán GS JT bevésettel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Votrient előrehaladott vesesejtes carcinoma (RCC) elsővonalbeli, és előrehaladott betegségük kezelésére korábban citokin terápiában részesült betegek kezelésére javallt. 4.2 Adagolás és alkalmazás A Votrient-kezelést csak olyan orvos kezdheti el, aki gyakorlattal rendelkezik a daganatellenes szerek alkalmazásában. Felnőttek A pazopanib ajánlott adagja 800 mg naponta egyszer. Dózismódosítás Az adagmódosítások 200 mg-os emeléssel, lépésenként történhetnek az egyéni tolerabilitás alapján, hogy a mellékhatásokat kontrollálni lehessen. A pazopanib adagja nem haladhatja meg a 800 mg-ot. Gyermekgyógyászati populáció A pazopanib adása nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők esetében, a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt. Időskorúak Hatvanöt éves vagy ennél idősebb betegek esetében a pazopanib alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A pazopanibbal végzett RCC vizsgálatokban összességében nem tapasztaltak klinikailag jelentős különbséget a pazopanib biztonságossága terén a legalább 65 éves és a fiatalabb betegek között. Klinikai tapasztalatok szerint nem találtak különbséget a válaszadás terén az idősebb és a fiatalabb betegek között, de nem zárható ki egyes idősebb emberek nagyobb érzékenysége. 2

Vesekárosodás A pazopanib és metabolitjai kis mértékű renális kiválasztódása miatt nem valószínű, hogy a vesekárosodásnak klinikailag releváns hatása lenne a pazopanib farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont). Ezért nem szükséges az adag módosítása 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance esetén. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt van, mivel ebben a betegpopulációban nincs tapasztalat a pazopanibbal. Májkárosodás A pazopanib biztonságossága és farmakokinetikája májkárosodásban szenvedő betegeknél még nem teljesen ismert (lásd 4.4 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban a pazopanib óvatosan és a beteg gondos megfigyelése mellett adható a gyógyszer megnövekedett expozíciója miatt. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az adatok elégtelensége miatt dózismódosítási ajánlás nem adható, de közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a pazopanib csökkentett, 200 mg-os adagja javasolt naponta egyszer (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek a pazopanib ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az alkalmazás módja A pazopanibot étel nélkül kell bevenni, legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával utána (lásd 5.2 pont). A Votrient filmtablettát egészben kell vízzel bevenni, nem szabad széttörni vagy összezúzni (lásd 5.2 pont). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodás. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A májat érintő hatások A pazopanib alkalmazása során beszámoltak májelégtelenségről (köztük néhány halálos kimenetelű esetről). A pazopanib biztonságossága és farmakokinetikája már fennálló májkárosodásban szenvedő betegeknél még nem teljesen ismert. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban a pazopanib óvatosan és a beteg szoros megfigyelése mellett adható. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a pazopanib csökkentett, 200 mg-os adagja javasolt naponta egyszer (lásd 4.2 pont). Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az adatok elégtelensége miatt dózismódosítási ajánlás nem adható. A pazopanib súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban a szérum transzaminázok (ALT, AST) és a bilirubin szintjének emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Az esetek többségében csak az ALT- és az AST-szint egyedi emelkedéséről számoltak be, amit nem kísért az alkalikus foszfatáz- vagy a bilirubinszint emelkedése. A májfunkciós értékeket ellenőrizni kell a pazopanib-kezelés előtt és legalább 4-hetente a kezelés első 4 hónapjában, illetve ahogy klinikailag javasolt. A megfigyelést ezután is rendszeresen folytatni kell. Ha a betegeknek csak a normálérték felső határának legfeljebb 8-szorosát elérő transzaminázszint-emelkedése van, tovább kaphatják a pazopanibot, de a májfunkciót hetente ellenőrizni kell, amíg a transzaminázszint visszatér a 1. fokozatúra vagy a kiindulási értékre. A normálérték felső határának 8-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés esetén a pazopanib adását szüneteltetni kell, amig a transzaminázszintek visszatérnek az 1. fokozatra 3

vagy a kiindulási értékre. Ha a pazopanib-kezelés újraindításának előnye vélelmezhetően meghaladja a hepatotoxicitás kockázatát, a pazopanibot csökkentett adaggal kell újraindítani, és hetente májfunkciós vizsgálatot kell végezni 8 héten keresztül (lásd 4.2 pont). A pazopanib újraindítása után, ha a transzaminázszint-emelkedés meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát, a pazopanib-kezelést be kell fejezni. Ha a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó bilirubinszint-emelkedés mellett történik, bilirubin frakcionálást kell végezni. Ha a direkt (konjugált) bilirubin szintje az össz-bilirubinszint >35%-a, a pazopanib-kezelést be kell fejezni. Hypertonia A vérnyomást a pazopanib-kezelés előtt megfelelően be kell állítani. A betegek hypertoniáját monitorozni kell, és szükség esetén a szokásos antihipertenzív kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). A magasvérnyomás a kezelés korai szakaszában alakul ki (88%-ban az első 18 hétben jelentkezik). Ha a magasvérnyomás az antihipertenzív kezelés dacára is tartósan fennmarad, a pazopanib adagját csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Súlyos vagy az antihipertenzív terápia és a pazopanib adag csökkentése ellenére sem szűnő hypertonia estén a gyógyszerszedés átmeneti szüneteltetése javasolt. Amint a hypertoniát sikerült megfelelően kontrollálni, a pazopanib-kezelés folytatható. QT-szakasz megnyúlás és Torsade de Pointes A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordult QT-szakasz megnyúlás és Torsade de Pointes (lásd 4.8 pont). A pazopanibot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik anamnézisében előfordult QT-szakasz megnyúlás, illetőleg akik antiarritmiás szereket vagy más olyan gyógyszereket szednek, melyek a QT-szakasz megnyúlását okozhatják, vagy akik erre hajlamosító szívbetegségben szenvednek. A pazopanib alkalmazása során az EKG és az elektrolitháztartás (pl. kalcium, magnézium, kálium) kezelés előtti, majd rendszeres monitorozása javasolt. Arteriás thrombotikus események A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban myocardialis infarctust, ischaemiás stroke-ot és tranziens ischaemiás attackot figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A pazopanibot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél nagy a kockázata ezeknek az eseményeknek. A kezelésről az adott beteg számára várható előny/kockázat mérlegelése alapján kell dönteni. Vérzéses események A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak vérzéses eseményekről (lásd 4.8 pont). A pazopanib nem javasolt olyan betegeknek, akik anamnézisében vérköpés, cerebralis vagy klinikailag jelentős gastrointestinalis (GI) vérzés fordult elő a megelőző 6 hónapban. A pazopanibot megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél magas a vérzés kockázata. Gastrointestinalis perforációk és fisztulák A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordult GI perforáció és fisztulaképződés (lásd 4.8 pont). A pazopanibot óvatosan kell alkalmazni GI perforáció vagy fisztula kockázata esetén. Sebgyógyulás Nem végeztek formális vizsgálatokat a pazopanib sebgyógyulásra kifejtett hatásával kapcsolatban. Mivel a vascularis endotheliális növekedési faktor (VEGF) inhibitorai akadályozzák a sebgyógyulást, a pazopanib-kezelést legalább 7 nappal a műtét tervezett időpontja előtt be kell fejezni. A műtétet 4

követően a megfelelő sebgyógyulás függvényében klinikai mérlegelés alapján kell döntetni a pazopanib-kezelés folytatásáról. A pazopanib adását be kell fejezni, ha a beteg sebe felnyílik. Szívelégtelenség Közepesen súlyos és súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a pazopanib biztonságosságát és farmakokinetikáját nem vizsgálták. Hypothyreosis A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordult a pajzsmirigyműködés csökkenése (lásd 4.8 pont). A kezelés előtt a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálta javasolt, és a hypothyreosisban szenvedő betegeket a pazopanib adásának megkezdése előtt az elfogadott klinikai gyakorlat szerinti kezelésben kell részesíteni. A pajzsmirigyműködés zavarainak jeleit és tüneteit szorosan figyelni kell minden pazopanib-kezelésben részesülő betegnél. A pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálatát rendszeresen el kell végezni és az elfogadott klinikai gyakorlat szerinti kezelést kell alkalmazni. Proteinuria Pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak proteinuriáról. A kezelés előtt, majd rendszeres időközönként ajánlott vizeletvizsgálatot végezni, és a betegeknél figyelni kell a proteinuria súlyosbodására utaló jeleket. Ha a betegnél 4. fokú proteinuria alakul ki, a pazopanib adását be kell fejezni. Terhesség Az állatokon végzett preklinikai vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Ha a pazopanibot terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a pazopanibbal történő kezelés során esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás lehetséges veszélyéről. Fel kell hívni a fogamzóképes nők figyelmét arra, hogy kerüljék a teherbeesést a pazopanib-kezelés alatt (lásd 4.6 pont). Interakciók A pazopanib-expozíció fokozódásának veszélye miatt kerülni kell a CYP3A4, a P-glikoprotein (P-gp) vagy az emlőrák rezisztens protein (BCRP) erős inhibitoraival történő kezelést (lásd 4.5 pont). Megfontolandó egyidejű alkalmazásra olyan alternatív gyógyszerek választása, amelyeknek nincs vagy alig van CYP3A4, P-gp vagy BCRP gátló hatása. A pazopanib-expozíció csökkenésének veszélye miatt kerülni kell a CYP3A4 induktorokkal történő egyidejű kezelést (lásd 4.5 pont). A pazopanib óvatosan adható együtt uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz 1A1 (UGT1A1) szubsztrátokkal (pl. irinotekánnal), mivel a pazopanib az UGT1A1 gátlószere. A grapefruit ivólét kerülni kell a pazopanib-kezelés ideje alatt (lásd 4.5 pont). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a pazopanibra In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a pazopanib oxidatív metabolizmusa az emberi máj mikroszómákban döntően a CYP3A4 közvetítésével történik, a CYP1A2 és a CYP2C8 kisebb mértékű közreműködésével. Ezért a CYP3A4 inhibitorai és induktorai módosíthatják a pazopanib metabolizmusát. 5

CYP3A4, P-gp, BCRP inhibitorok: A pazopanib a CYP3A4, a P-gp és a BCRP szubsztrátja. A pazopanib és a CYP3A4 család erős gátlószerei (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin, vorikonazol) egyidejű alkalmazása megnövelheti a pazopanib koncentrációját. A grapefruit ivólé egy CYP3A4 inhibitort tartalmaz, és szintén megnövelheti a pazopanib koncentrációját. Amikor 1500 mg lapatinibet (amely a CYP3A4 és a P-gp szubsztrátja és gyenge inhibitora, és a BCRP erős inhibitora) 800 mg pazopanibbal együtt alkalmaztak, az átlagos AUC (0-24) - és C max -értékek kb. 50 60%-kal emelkedtek, az önmagában adott 800 mg pazopanibhoz képest. A P-gp és/vagy a BCRP lapatinib általi gátlása valószínűleg hozzájárult a pazopanib expozíció fokozódásához. Egészséges önkénteseknél a pazopanib szemcsepp egyszeri adagjának (400 mg-os alacsony adag, 80 µl 5 mg/ml-ből) az erős CYP3A4 gátló és P-gp gátló ketokonazollal történő egyidejű alkalmazása az átlagos AUC (0-t) - és C max -értékek 2,2- és 1,5-szörös növekedését eredményezte. A P-gp és/vagy a BCRP ketokonazol általi gátlása valószínűleg hozzájárult a pazopanib expozíció fokozódásához. Jelenleg nem adható dózisajánlás sem a CYP3A4 specifikus erős inhibitorai, sem a ketokonazol estében. A pazopanib együttadása egy CYP3A4, P-gp, és BCRP inhibitorral, pl. lapatinibbel, a pazopanib plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezi. Az együttadás erős P-gp vagy BCRP inhibitorokkal módosíthatja a pazopanib expozícióját és eloszlását, beleértve a központi idegrendszerben (CNS) történő eloszlást. Az erős CYP3A4, P-gp vagy BCRP inhibitorokkal történő kombináció ezért kerülendő, vagy egyidejű alkalmazásra olyan alternatív gyógyszereket javasolt választani, amelyeknek nincs vagy alig van CYP3A4, P-gp vagy BCRP gátló hatásuk. CYP3A4, P-gp és BCRP induktorok: A CYP3A4 induktorok, pl. a rifampin, csökkenthetik a pazopanib plazmakoncentrációját. A pazopanib együttadása erős P-gp vagy BCRP induktorokal, módosíthatja a pazopanib expozícióját és eloszlását, beleértve a központi idegrendszerben (CNS) történő eloszlást is. Egyidejű alkalmazásra olyan alternatív gyógyszereket javasolt választani, amelyeknek nincs vagy alig van enzim- vagy transzporter-indukciós hatásuk. A pazopanib hatása más gyógyszerekre Emberi máj mikroszómákkal folytatott in vitro vizsgálatokban a pazopanib gátolta az 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, és 2E1 CYP enzimeket. Egy in vitro humán PXR vizsgálatsorozat emberben a CYP3A4 indukció lehetőségét jelezte. Napi egyszeri 800 mg pazopanibbal folytatott klinikai farmakológiai vizsgálatokban a pazopanib nem mutatott klinikailag releváns hatást a koffein (CYP1A2 teszt szubsztrát), a warfarin (CYP2C9 teszt szubsztrát), vagy az omeprazol (CYP2C19 teszt szubsztrát) farmakokinetikájára rákbetegekben. A pazopanib közel 30%-kal növelte a midazolám (CYP3A4 teszt szubsztrát) átlagos AUC- és C max -értékeit, és 33 64%-kal növelte meg a dextrometrofán dextrofán koncentráció arányát a vizeletben a dextrometorfán (CYP2D6 teszt subsztrát) per os alkalmazása után. Napi egyszeri 800 mg pazopanib és heti egyszeri 80 mg/m 2 paklitaxel (CYP3A4 és CYP2C8 szubsztrát) együttes adásakor 25%-kal emelkedett a paklitaxel AUC-értéke és 31%-kal a C max -értéke. In vitro IC 50 - és in vivo plazma C max -értékek alapján a pazopanib GSK1268992 és GSK1268997 metabolitjai felerősíthetik a pazopanib BCRP-re gyakorolt gátló hatását. Továbbá, nem zárható ki, hogy a pazopanib gátolja a BCRP-t és ap-gp-t a gyomor- és béltraktusban. A pazopanib csak óvatosan adható együtt más oralis BCRP és P-gp szubsztrátokkal. In vitro, a pazopanib gátolta a humán szerves anion transzporter polipeptidet (OATP1B1). Nem zárható ki, hogy pazopanib befolyásolja az OATP1B1 szubsztrátok (pl. a rozuvasztatin) farmakokinetikáját. 6

Az étel hatása a pazopanibra A pazopanib magas vagy alacsony zsírtartalmú étellel történő bevétele esetében közel 2-szeresére emelkedik az AUC- és a C max -értéke. Ezért a pazopanibot legalább 1 órával étkezés előtt vagy 2 órával étkezés után kell bevenni. 4.6 Fertilitás, terhesség és szoptatás Terhesség A nelarabin terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek megfelelő adatok. Az állatokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A pazopanibot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha a nőbeteg klinikai állapota szükségessé teszi a pazopanib-kezelést. Ha a pazopanibot terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a pazopanibbal történő kezelés során esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás lehetséges veszélyéről. A fogamzóképes nők figyelmét fell kell hívni arra, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert, és kerüljék a teherbeesést a pazopanib-kezelés ideje alatt. Szoptatás A pazopanib szoptatás idején történő biztonságos alkalmazhatóságát nem állapították meg. Nem ismert, hogy a pazopanib kiválasztódik-e az anyatejbe. Nincsenek állatkísérletes adatok pazopanib állatok tejébe történő kiválasztódásával kapcsolatban. A szoptatott csecsemőt érintő kockázat nem zárható ki. A pazopanib-kezelés alatt a szoptatást abba kell hagyni. Fertilitás Állatkísérletek arra utalnak, hogy a pazopanibbal történő kezelés befolyásolhatja a féri és női termékenységet (lásd 5.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A pazopanib farmakológiai hatásaiból nem lehet arra következtetni, hogy hátrányosan befolyásolná a fenti képességeket. Annak megítélésénél azonban, hogy a beteg képes-e a döntéshozatalt, motoros vagy kognitív funkciókat igénylő feladatok ellátására, figyelembe kell venni a beteg általános állapotát és a pazopanib mellékhatásprofilját. Ha a beteg szédül, fáradt, vagy erőtlen, ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépeket. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A pivotális RCC vizsgálat (VEG105192, n=290), a kibővített vizsgálat (VEG107769, n=71) és a szupportív fázis II vizsgálat (VEG102616, n=225) összesített adatait értékelték RCC-ben szenvedő betegeknél a pazopanib biztonságosságának és tolerálhatóságának teljeskörű értékelése során (összes n=586) (lásd 5.1 pont). A legfontosabb súlyos mellékhatások a következők voltak: tranziens ischaemiás attack, ischaemiás stroke, myocardialis ischaemia, kardiális diszfunkció, gastrointestinalis perforáció és fisztulaképződés, QT-szakasz megnyúlás, valamint pulmonalis, gastrointestinalis és cerebralis vérzés, az összes mellékhatást a kezelt betegek <1%-ánál jelentették. 7

A pazopanibbal valószínűleg összefüggésbe hozható fatális események közé tartozott a gastrointestinalis vérzés, a pulmonalis vérzés/vérköpés, a kóros májfunkció, a bélperforáció és az ischemiás stroke. A leggyakoribb (a betegek legalább 10%-ánál előforduló), bármilyen súlyossági fokú mellékhatások a következők voltak: hasmenés, a hajszín megváltozása, magasvérnyomás, hányinger, fáradtság, anorexia, hányás, ízérzékelési zavar, emelkedett alanin-aminotranszferáz- és emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint. Az RCC-ben szenvedő betegeknél jelentett, kezeléssel összefüggő mellékhatások az alábbi táblázatban a MedDRA szervrendszer szerinti osztályozásban, gyakoriság és súlyossági fok szerint kerültek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák egyezményes meghatározása a következő: Nagyon gyakori 1/10 Gyakori 1/100 <1/10 Nem gyakori 1/1000 <1/100 Ritka 1/10 000 <1/1000 Nagyon ritka <1/10 000 Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) A kategóriákat a klinikai vizsgálati adatokból megállapított abszolút gyakoriság szerint határozták meg. Minden szervrendszeren belül az azonos gyakoriságú mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat. Az RCC vizsgálatokban a kezeléssel összefüggésben jelentett mellékhatások (n=586) Szervrendszer szerinti besorolás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Endokrin betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakoriság (minden fokozat) Mellékhatás Minden fokozat n (%) 3. fokozat n (%) 4. fokozat n (%) Gyakori Thrombocytopenia 25 (4%) 3 (<1%) 3 (<1%) Gyakori Neutropenia 17 (3%) 4 (<1%) 2 (<1%) Gyakori Leukopenia 14 (2%) 1 (<1%) 0 Gyakori Hypothyreosis 23 (4%) 0 0 Nagyon Étvágycsökkenés e 122 (21%) 6 (1%) 0 gyakori Nem gyakori Hypophosphataemia 4 (<1%) 2(<1%) 0 Nem gyakori Hypomagnesaemia 3 (<1%) 0 0 Nagyon Ízérzékelési zavar 92 (16%) 0 0 gyakori Gyakori Fejfájás 41 (7%) 0 0 Gyakori Szédülés 19 (3%) 0 1 (<1%) Gyakori Letargia 12 (2%) 1 (<1%) 0 Gyakori Paraesthesia 12 (2%) 2 (<1%) 0 Nem gyakori Perifériás szenzoros 5 (<1%) 0 0 neuropathia Nem gyakori Hypoaesthesia 4 (<1%) 0 0 Nem gyakori Tranziens ischaemiás 3 (<1%) 2 (<1%) 0 attack Nem gyakori Cerebrovaszkuláris 1 (<1%) 0 1 (<1%) történés Nem gyakori Ischaemiás stroke 1 (<1%) 0 0 8

Szembetegségek és szemészeti tünetek Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Szempilla elszíneződés 3 (<1%) 0 0 Nem gyakori Bradycardia 3 (<1%) 0 0 Nem gyakori Kardiális diszfunkció 4 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) Nem gyakori Myocardialis infarctus 2 (<1%) 0 2 (<1%) Nem gyakori Myocardialis ischaemia 1 (<1%) 1 (<1%) 0 Nagyon Hypertonia 225 (38%) 34 (6%) 0 gyakori Gyakori Hőhullámok 11 (2%) 0 0 Nem gyakori Kipirulás 5 (<1%) 0 0 Nem gyakori Haemorrhagia 1 (<1%) 0 0 Nem gyakori Hipertóniás krízis 1 (<1%) 0 1(<1%) Gyakori Epistaxis 16 (3%) 0 0 Gyakori Dysphonia 15 (3%) 0 0 Nem gyakori Tüdőembólia 4 (<1%) 1 (<1%) 3 (<1%) Nem gyakori Vérköpés 3 (<1%) 0 0 Nem gyakori Tüdővérzés 1 (< 1 %) 0 0 Nagyon Hasmenés 286 (49%) 19 (3%) 2 (<1%) gyakori Nagyon Hányinger 161 (27%) 3 (<1%) 0 gyakori Nagyon Hányás 89 (15%) 7 (1%) 1 (<1%) gyakori Nagyon Hasi fájdalom a 60 (10%) 8 (1%) 0 gyakori Gyakori Dyspepsia 24 (4%) 2 (<1%) 0 Gyakori Stomatitis 24 (4%) 0 0 Gyakori Flatulentia 20 (3%) 0 0 Gyakori Haspuffadás 15 (3%) 0 0 Nem gyakori Szájnyálkahártya 4 (<1%) 1 (<1%) 0 fekélyek Nem gyakori Gyakori bélmozgások 3 (<1%) 0 0 Nem gyakori Gastrointestinalis 3 (<1%) 1 (<1%) 0 vérzés Nem gyakori Rectalis vérzés 3 (<1%) 1 (<1%) 0 Nem gyakori Vastagbél perforáció 2 (<1%) 1 (<1%) 0 Nem gyakori Szájüregi vérzés 2 (<1%) 0 0 Nem gyakori Enterocutan fistula 1 (<1%) 0 0 Nem gyakori Haematemesis 1 (<1%) 0 0 Nem gyakori Haematochezia 1 (<1%) 0 0 Nem gyakori Aranyeres vérzés 1 (<1%) 0 0 Nem gyakori Ileum perforáció 1 (<1%) 0 1 (<1%) Nem gyakori Melaena 1 (<1%) 0 0 Nem gyakori Oesophagealis vérzés 1 (<10%) 0 1 (<1%) Nem gyakori Pancreatitis 1 (<1%) 0 0 Nem gyakori Peritonitis 1 (<1%) 0 0 Nem gyakori Retroperitoneális 1 (<1%) 0 0 vérzés Nem gyakori A gastrointestinalis 1 (<1%) 0 0 traktus felső szakaszát 9

Máj- és epebetegségek illetve tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A csontizomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók érintő vérzés Gyakori Kóros májfunkció 20 (3%) 6 (1%) 0 Gyakori Hyperbilirubinaemia 18 (3%) 2 (<1%) 1 (<1%) Nem gyakori Hepatotoxicitás 5 (<1%) 3 (<1%) 0 Nem gyakori Sárgaság 2 (<1%) 1 (<1%) 0 Nem gyakori Májelégtelenség 1 (<1%) 0 1 (<1%) Nem gyakori Hepatitis 1 (<1%) 1 (<1%) 0 Nagyon Hajszínváltozás 231 (39%) 1 (<1%) 0 gyakori Gyakori Bőrkiütés 52 (9%) 3 (<1%) 0 Gyakori Alopecia 50 (9%) 0 0 Gyakori Palmo-plantáris 43 (7%) 7 (1%) 0 erythrodysaesthesia szindróma Gyakori Bőr hipopigmentáció 25 (4%) 0 0 Gyakori Erythema 15 (3%) 0 0 Gyakori Pruritus 13 (2%) 0 0 Gyakori Bőr depigmentáció 13 (2%) 0 0 Gyakori Száraz bőr 12 (2%) 0 0 Gyakori Hyperhidrosis 9 (2%) 0 0 Nem gyakori Fényérzékenységi 7 (1%) 0 0 reakció Nem gyakori Bőrhámlás 7 (1%) 0 0 Nem gyakori Hólyagos kiütés 3 (<1%) 0 0 Nem gyakori Generalizált pruritus 2 (<1%) 1(<1%) 0 Nem gyakori Papularis kiütés 2 (<1%) 0 0 Nem gyakori Plantaris erythema 1 (<1%) 0 0 Nem gyakori Erythemás kiütés 1 (<1%) 0 0 Nem gyakori Generalizált kiütés 1 (<1%) 0 0 Nem gyakori Macularis kiütés 1 (<1%) 0 0 Nem gyakori Viszkető kiütés 1 (<1%) 0 0 Gyakori Myalgia 15 (3%) 2 (<1%) 0 Gyakori Izomgörcsök 12 (2%) 0 0 Gyakori Proteinuria 40 (7%) 5 (<1%) 0 Nem gyakori Húgyúti vérzés 1(<1%) 0 0 Nem gyakori Menorrhagia 1 (<1%) 0 0 Nem gyakori Metrorrhagia 1 (<1%) 0 0 Nem gyakori Vaginális vérzés 1 (<1%) 0 0 Nagyon Fáradtság 139 (24%) 16 (3%) 0 gyakori Gyakori Asthenia 41 (7%) 8 (1%) 0 Gyakori Nyálkahártya 27 (5%) 2 (<1%) 0 gyulladás Gyakori Oedema b 19 (3%) 0 0 Gyakori Mellkasi fájdalom 14 (2%) 2 (<1%) 0 10

Nem gyakori Nyálkahártya 1 (<1%) 0 0 rendellenesség Nagyon Emelkedett alaninaminotranszferáz-szint 83 (14%) 28 (5%) 4 (<1%) gyakori Nagyon Emelkedett aszpartátaminotranszferáz-szint 72 (12%) 17 (3%) 3 (<1%) gyakori Gyakori Súlycsökkenés 38 (6%) 2 (<1%) 0 Gyakori Emelkedett 13 (2%) 2 (<1%) 0 kreatininszint Gyakori Emelkedett 11 (2%) 1 (<1%) 1 (<1%) bilirubinszint Gyakori Csökkent 10 (2%) 1 (<1%) 0 fehérvérsejtszám d Gyakori Emelkedett lipázszint 9 (2%) 4 (<1%) 1 (<1%) Gyakori Magas vérnyomás 6 (1 %) 0 0 Gyakori Emelkedett 6 (1%) 0 0 pajzsmirigy stimuláló hormonszint Gyakori Emelkedett gamma- 6 (1%) 1 (<1%) 1 (<1%) glutamiltranszferáz- szint Laboratóriumi és Gyakori Emelkedett májenzim 6 (1%) 2 (<1%) 0 egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori szintek Aszpartátaminotranszferáz 5 (<1%) 2 (<1%) 0 Nem gyakori Emelkedett vér 5 (<1%) 1 (<1%) 0 karbamidszint Nem gyakori EKG QT megnyúlás 5 (<1%) 1 (<1%) 0 Nem gyakori Emelkedett vér 4 (<1%) 0 0 amilázszint Nem gyakori Csökkent 4 (<1%) 0 0 vércukorszint Nem gyakori Alaninaminotranszferáz 3 (<1%) 2 (<1%) 0 Nem gyakori Emelkedett 3 (<1%) 1 (<1%) 0 transzamináz-szint Nem gyakori Magas diasztolés 2 (<1%) 0 0 vérnyomás Nem gyakori Kóros 2 (<1%) 0 0 pajzsmirigyfunkció Nem gyakori Magas szisztolés 1 (<1%) 0 0 vérnyomás Nem gyakori Kóros májfunkció 1 (<1%) 0 0 Az alábbi kifejezéseket kombinálták: a Hasi fájdalom, felső hasi fájdalom, alhasi fájdalom b Oedema, perifériás oedema, szem oedema, lokalizált oedema és arc oedema c Dysgeusia, ageusia and hypogeusia d Csökkent fehérvérsejtszám, csökkent neutrophyl granulocyta szám és csökkent leukocitaszám e Étvágycsökkenés és anorexia 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 2000 mg-os pazopanib adagokat értékeltek, dózislimitáló toxicitás észlelése nélkül. 11

A pazopanib túladagolásának nincs specifikus antidotuma, és túladagoláskor általános szupportív kezelést kell alkalmazni. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01XE11 Hatásmechanizmus A pazopanib szájon át alkalmazható, hatékony multi-target tirozin-kináz inhibitor (TKI), gátolja a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGFR)-1, -2, és -3 receptorokat, a vérlemezke eredetű növekedési faktor (PDGFR)-α és β receptorokat, valamint az őssejt faktor receptort (c-kit), 10, 30, 47, 71, 84 és 74 nm IC 50 értékek mellett, ebben a sorrendben. Preklinikai vizsgálatokban a pazopanib dózisfüggően gátolta a VEGFR-2, c-kit és PDGFR-β receptorok ligandum-indukált autofoszforilációját a sejtekben. In vivo, a pazopanib gátolta a VEGF-indukált VEGFR-2 foszforilációt egér tüdőben, az angiogenezist több állatmodellben, és számos humán tumor xenograf növekedését egérben. Klinikai vizsgálatok A pazopanib biztonságosságát és hatásosságát RCC-ben egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték. Lokálisan előrehaladott és/vagy metasztatizáló RCC-ben szenvedő betegeket (N=435) randomizáltak napi egyszeri 800 mg pazopanibot vagy placebót kapó csoportba. A vizsgálat elsődleges végpontja a progresszió-mentes túlélés (progression-free survival, PFS) értékelése és összehasonlítása volt a két kezelési kar között, a fő másodlagos végpont pedig a teljes túlélés (overall survival, OS). További cél volt a teljes válaszadási arány és a válaszadás időtartamának meghatározása. A vizsgálatban résztvevő összesen 435 beteg közül 233 korábban nem kapott kezelést, míg 202 második vonalbeli beteg volt, akik korábban IL-2 vagy INFα alapú kezelést kaptak. A teljesítmény státusz (ECOG) hasonló volt a pazopanib és a placebo csoportban (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). A betegek többségénél jó (39%) vagy közepes (54%) volt az MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre) / Motzer prognosztikai faktor. Minden betegnek szövettanilag világossejtes vagy túlnyomórészt világossejtes daganata volt. A betegek közel felének 3 vagy több szervét érintette a betegség, és legtöbbjüknél a tüdő (74%), és/vagy a nyirokcsomó (54%) volt az áttét helye a vizsgálatba lépéskor. Mindkét karon hasonló arányban voltak korábban nem kezelt, illetve korábban citokinnel kezelt betegek (53% és 47% a pazopanib karon, 54% és 46% a placebo karon). A citokinnel előkezelt alcsoportban a többség (75%) interferon alapú kezelést kapott. Mindkét karon hasonló arányban voltak korábban veseeltávolításon átesett (89% a pazopanib és 88% a placebo karon) és/vagy korábban sugárkezelést kapó betegek (22% a pazopanib és 15% a placebo karon). Az elsődleges végpont, a PFS első értékelését egy független radiológusokból álló csoport végezte a teljes vizsgálati populáció tekintetében (korábban nem kezelt és korábban citokinnel kezelt betegek). 12

2. táblázat. Független értékeléssel kapott teljes hatásossági eredmények Végpontok/vizsgálati populáció Pazopanib Placebo HR (95%-os CI) P-érték (egyoldalú) PFS Teljes* ITT N=290 N=145 Medián (hónapok) 9,2 4,2 0,46 (0,34, 0,62) <0,0000001 Válaszadási arány N=290 N=145 % (95%-os CI) 30 (25,1, 35,6) 3 (0,5, 6,4) <0,001 HR= Hazard Ratio, relatív hazárd; ITT=Intent to treat, kezelésbe bevont; PFS=Progression-free Survival, progresszió-mentes túlélés. * - Korábban nem kezelt és korábban citokinnel kezelt populáció. 1. ábra. Kaplan-Meier görbe a teljes populáció (korábban nem kezelt és korábban citokinnel kezelt betegek) progresszió-mentes túlélésének ábrázolására, független értékelés alapján x tengely: Hónapok, y tengely: Progresszió-mentes arány, Pazopanib (N=290) medián: 9,2 hónap; Placebo (N=145) medián: 4,2 hónap; Relatív hazárd=0,46, 95%-os CI (0,34, 0,62), P<0,0000001 2. ábra. Kaplan-Meier görbe a korábban nem kezelt betegek progresszió-mentes túlélésének ábrázolására, független értékelés alapján x tengely: Hónapok, y tengely: Progresszió-mentes arány, Pazopanib (N=155) medián: 11,1 hónap; Placebo (N=78) medián: 2,8 hónap; Relatív hazárd=0,40, 95%-os CI (0,27, 0,60), P<0,0000001 13

3. ábra. Kaplan-Meier görbe a korábban citokinnel kezelt betegek progresszió-mentes túlélésének ábrázolására, független értékelés alapján x tengely: Hónapok, y tengely: Progresszió-mentes arány, Pazopanib (N=135) medián: 7,4 hónap; Placebo (N=67) medián: 4,2 hónap; Relatív hazárd=0,54, 95%-os CI (0,35, 0,84), P<0,001 Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a kezelésre, a válaszadásig eltelt medián idő 11,9 hét volt és a válasz medián időtartama 58,7 hét volt a független értékelés szerint. Az elsődleges végpont elemzésének idején a teljes túlélési adatok nem voltak megfelelően érettek. Az EORTC QLQ-C30 és az EuroQoL EQ-5D alapján statisztikai eltérés nem volt látható a kezelési csoportok között a globális életminőség (Global Quality of Life) tekintetében. Egy fázis II vizsgálatban, melyben 225 lokálisan kiújult vagy áttétes világossejtes vesesejtes carcinomában szenvedő beteg vett részt, az objektív válaszadási arány 35%, aválasz medián időtartama 68 hét volt a független értékelés szerint. A medián PFS 11,9 hónap volt. Gyermekgyógyászati populáció Az Európai Gyógyszerügynökség eltekint a Votrient vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál vesesejtes carcinomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati információk). Ezt a gyógyszert az ún. ideiglenes forgalomba hozatali engedély séma szerint engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerről még további bizonyítékokra/adatokra van szükség. Az Európai Gyógyszerügynökség évente felülvizsgálja a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ezt az Alkalmazási előírást is módosítja. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás: Szolid tumoros betegeknél egyetlen 800 mg-os pazopanib dózis per os alkalmazása után átlagosan 3,5 órával (1,0-11,9 óra között) körülbelül 19±13 µg/ml maximális plazmakoncentrációt (C max ), és körülbelül 650±500 µg óra/ml AUC -értéket mértek. Naponkénti adagolás során az AUC T - érték 1,23 4-szeresére nő. 800 mg feletti pazopanib dózisoknál az AUC illetve a C max növekedése nem volt következetes. Táplálékkal bevéve növekszik a pazopanib szisztémás expozciója. A pazopanib magas vagy alacsony zsírtartalmú étellel történő bevétele esetében közel 2-szeresére emelkedik az AUC- és a C max -értéke. Ezért a pazopanibot legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával étkezés után kell bevenni (lásd 4.2 pont). 14

Összetört tabletta formájában alkalmazva 400 mg pazopanibot, az AUC (0-72) 46%-kal emelkedett, a C max közel kétszeresére nőtt, a t max pedig körülbelül 2 órával csökkent az egész tabletta bevételéhez képest. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a pazopanib biohasznosulása és oralis felszívódási sebessége megnő, ha a tablettát összetörve veszik be, az egészben bevett tablettához képest (lásd 4.2 pont). Eloszlás: A pazopanib humán plamafehérjékhez való kötődése in vivo nagyobb, mint 99%, és 10-100 μg/ml fölött nem függ a koncentrációtól. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a pazopanib a P-gp és a BCRP szubsztrátja. Biotranszformáció: In vitro vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy a pazopanib elsősorban a CYP3A4 izoenzimen keresztül metabolizálódik, a CYP1A2 és a CYP2C8 kismértékű közreműködésével. A négy fő pazopanib metabolit csupán a plazma expozíció 6%-áért felelős. Ezen metabolitok egyike a pazopanibhoz hasonló hatékonysággal gátolja a VEGF-stimulált humán köldökvéna endothelialis sejtjeinek proliferációját, a többiek 10-20-szor kevésbé aktívak. Ezért a pazopanib aktivitása döntően a pazopanib anyavegyület expozíciójától függ. Elimináció: A pazopanib lassan ürül, az átlagos felezési idő 30,9 óra a javasolt 800 mg-os adag bevétele után. Az elimináció elsősorban a széklettel történik, míg a vesén keresztül a beadott adag <4%-a ürül. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás: Az oralisan alkalmazott pazopanib adag kevesebb, mint 4%-a ürül a vizelettel pazopanib és metabolitok formájában. Populációs farmakokinetikai modell elemzések (30,8 ml/perc - 150 ml/perc kiindulási CLCR-értékekkel rendelkező betegek adataiból) arra utalnak, hogy a vesekárosodásnak valószínűleg nincs klinikailag releváns hatása a pazopanib farmakokinetikájára. Nincs szükség adagmódosításra 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance esetén. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt van, mivel nincs tapasztalat a pazopanibbal ebben a betegpopulációban (lásd 4.2 pont). Májkárosodás: Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a napi egyszeri 800 mg-os adagnál normalizált átlagos pazopanib C max - és AUC (0-6 óra) -értékek a kétszeresére nőttek, összehasonlítva a normális májfunkciójú betegeknél mért értékekkel. A biztonságossági, tolerabilitási és farmakokinetikai adatok alapján a pazopanib adagját napi egyszeri 200 mg-ra kell csökkenteni közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Enyhe májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek a pazopanib ellenjavallt (lásd 4.3 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A pazopanib preklinikai biztonságossági profilját egerekben, patkányokban, nyulakban és majmokban vizsgálták. A rágcsálókban végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a különböző szöveteket (csont, fog, körömágy, reprodukciós szervek, hematológiai szövetek, vese és hasnyálmirigy) érintő hatások a VEGFR gátlás és/vagy a VEGF jelátvitelező utak megszakadásának farmakológiájához kapcsolódtak, a legtöbb hatás a klinikai expozíciós szintek alatti plazma expozíciós szinteknél volt megfigyelhető. Más megfigyelt hatások a következők voltak: testsúlycsökkenés, hasmenés és/vagy olyan kóros állapotok, amelyek vagy az erős, helyi, a nyálkahártyát érintő gyógyszerexpozíció kiváltotta gastrointestialis hatások (majmok), vagy farmakológiai hatások (rágcsálók) következtében alakultak ki. Nőstény egérben proliferatív májelváltozásokat (eozinofil gócokat és adenomát) figyeltek meg az AUC-érték alapján mért humán expozíció 2,5-szörösénél. Reprodukciós, fertilitási és teratogén hatások A pazopanib embriotoxikusnak és teratogénnek bizonyult patkányok és nyulak esetében a humán expozíciónál több mint 300-szor alacsonyabb expozícióknál (az AUC-érték alapján). A hatások az 15

alábbiak voltak: csökkent nőstény fertilitás, megnövekedett pre- és poszt-implantációs veszteség, korai magzatfelszívódás, embrió letalitás, magzati testúlycsökkenés és cardiovascularis malformatiók. Rágcsálókban a sárgatestek számának csökkenését, a ciszták számának növekedését és petefészek atrophiát is megfigyeltek. Egy hím patkány fertilitás vizsgálatban nem volt párosodásra vagy fertilitásra gyakorolt hatás, de az AUC-érték alapján a humán expozíció 0,3-szorosánál here és mellékhere súlycsökkentést, lassúbb spermaképződést és sperma motilitást, valamint a mellékherékben és a herékben spermakoncentrációt észleltek. Genotoxicitás Genotoxicitási vizsgálatokban (Ames teszt, humán perifériás lymphocyta kromoszóma aberráció teszt és in vivo patkány micronucleus teszt) a pazopanib nem volt genotoxikus. A pazopanib gyártási folyamat egyik szintetikus intermediere, amely a gyógyszer hatóanyagában kis mennyiségben szintén jelen van, nem volt mutagén az Ames tesztben, de genotoxikus volt egér lymphoma tesztben és in vivo egér micronucleus tesztben. Karcinogenitás A pazopanibbal nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz Povidon (K30) A típusú karboximetil-keményítő-nátrium Tabletta bevonat Hipromellóz Vörös vas-oxid (E172) Makrogol 400 Poliszorbát 80 Titán-dioxid (E171) 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 vagy 90 tablettát tartalmazó HDPE tartály polipropilén gyermekbiztonsági lezárással. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 16

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Glaxo Group Limited Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. 17

1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Votrient 400 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 400 mg pazopanib filmtablettánként (hidroklorid formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Kapszula formájú, fehér filmbevonatú tabletta, egyik oldalán GS UHL bevésettel. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A Votrient előrehaladott vesesejtes carcinoma (RCC) elsővonalbeli, és előrehaladott betegségük kezelésére korábban citokin terápiában részesült betegek kezelésére javallt. 4.3 Adagolás és alkalmazás A Votrient-kezelést csak olyan orvos kezdheti el, aki gyakorlattal rendelkezik a daganatellenes szerek alkalmazásában. Felnőttek A pazopanib ajánlott adagja 800 mg naponta egyszer. Dózismódosítás Az adagmódosítások 200 mg-os emeléssel, lépésenként történhetnek az egyéni tolerabilitás alapján, hogy a mellékhatásokat kontrollálni lehessen. A pazopanib adagja nem haladhatja meg a 800 mg-ot. Gyermekgyógyászati populáció A pazopanib adása nem javasolt gyermekek és 18 év alatti serdülők esetében, a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt. Időskorúak Hatvanöt éves vagy ennél idősebb betegek esetében a pazopanib alkalmazásával kapcsolatban korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A pazopanibbal végzett RCC vizsgálatokban összességében nem tapasztaltak klinikailag jelentős különbséget a pazopanib biztonságossága terén a legalább 65 éves és a fiatalabb betegek között. Klinikai tapasztalatok szerint nem találtak különbséget a válaszadás terén az idősebb és a fiatalabb betegek között, de nem zárható ki egyes idősebb emberek nagyobb érzékenysége. 18

Vesekárosodás A pazopanib és metabolitjai kis mértékű renális kiválasztódása miatt nem valószínű, hogy a vesekárosodásnak klinikailag releváns hatása lenne a pazopanib farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont). Ezért nem szükséges az adag módosítása 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance esetén. Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance 30 ml/perc alatt van, mivel ebben a betegpopulációban nincs tapasztalat a pazopanibbal. Májkárosodás A pazopanib biztonságossága és farmakokinetikája májkárosodásban szenvedő betegeknél még nem teljesen ismert (lásd 4.4 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban a pazopanib óvatosan és a beteg gondos megfigyelése mellett adható a gyógyszer megnövekedett expozíciója miatt. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az adatok elégtelensége miatt dózismódosítási ajánlás nem adható, de közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a pazopanib csökkentett, 200 mg-os adagja javasolt naponta egyszer (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek a pazopanib ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az alkalmazás módja A pazopanibot étel nélkül kell bevenni, legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával utána (lásd 5.2 pont). A Votrient filmtablettát egészben kell vízzel bevenni, nem szabad széttörni vagy összezúzni (lásd 5.2 pont). 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodás. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A májat érintő hatások A pazopanib alkalmazása során beszámoltak májelégtelenségről (köztük néhány halálos kimenetelű esetről). A pazopanib biztonságossága és farmakokinetikája már fennálló májkárosodásban szenvedő betegeknél még nem teljesen ismert. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban a pazopanib óvatosan és a beteg szoros megfigyelése mellett adható. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a pazopanib csökkentett, 200 mg-os adagja javasolt naponta egyszer (lásd 4.2 pont). Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az adatok elégtelensége miatt dózismódosítási ajánlás nem adható. A pazopanib súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban a szérum transzaminázok (ALT, AST) és a bilirubin szintjének emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Az esetek többségében csak az ALT- és az AST-szint egyedi emelkedéséről számoltak be, amit nem kísért az alkalikus foszfatáz- vagy a bilirubinszint emelkedése. A májfunkciós értékeket ellenőrizni kell a pazopanib-kezelés előtt és legalább 4-hetente a kezelés első 4 hónapjában, illetve ahogy klinikailag javasolt. A megfigyelést ezután is rendszeresen folytatni kell. Ha a betegeknek csak a normálérték felső határának legfeljebb 8-szorosát elérő transzaminázszint-emelkedése van, tovább kaphatják a pazopanibot, de a májfunkciót hetente ellenőrizni kell, amíg a transzaminázszint visszatér a 1. fokozatúra vagy a kiindulási értékre. A normálérték felső határának 8-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés esetén a pazopanib adását szüneteltetni kell, amig a transzaminázszintek visszatérnek az 1. fokozatra 19

vagy a kiindulási értékre. Ha a pazopanib-kezelés újraindításának előnye vélelmezhetően meghaladja a hepatotoxicitás kockázatát, a pazopanibot csökkentett adaggal kell újraindítani, és hetente májfunkciós vizsgálatot kell végezni 8 héten keresztül (lásd 4.2 pont). A pazopanib újraindítása után, ha a transzaminázszint-emelkedés meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát, a pazopanib-kezelést be kell fejezni. Ha a normálérték felső határának 3-szorosát meghaladó transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának 2-szeresét meghaladó bilirubinszint-emelkedés mellett történik, bilirubin frakcionálást kell végezni. Ha a direkt (konjugált) bilirubin szintje az össz-bilirubinszint >35%-a, a pazopanib-kezelést be kell fejezni. Hypertonia A vérnyomást a pazopanib-kezelés előtt megfelelően be kell állítani. A betegek hypertoniáját monitorozni kell, és szükség esetén a szokásos antihipertenzív kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). A magasvérnyomás a kezelés korai szakaszában alakul ki (88%-ban az első 18 hétben jelentkezik). Ha a magasvérnyomás az antihipertenzív kezelés dacára is tartósan fennmarad, a pazopanib adagját csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Súlyos vagy az antihpertenzív terápia és a pazopanib adag csökkentése ellenére sem szűnő hypertonia estén a gyógyszerszedés átmeneti szüneteltetése javasolt. Amint a hypertoniát sikerült megfelelően kontrollálni, a pazopanib-kezelés folytatható. QT-szakasz megnyúlás és Torsade de Pointes A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordult QT-szakasz megnyúlás és Torsade de Pointes (lásd 4.8 pont). A pazopanibot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik anamnézisében előfordult QT-szakasz megnyúlás, illetőleg akik antiarritmiás szereket vagy más olyan gyógyszereket szednek, melyek a QT-szakasz megnyúlását okozhatják, vagy akik erre hajlamosító szívbetegségben szenvednek. A pazopanib alkalmazása során az EKG és az elektrolitháztartás (pl. kalcium, magnézium, kálium) kezelés előtti, majd rendszeres monitorozása javasolt. Arteriás thrombotikus események A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban myocardialis infarctust, ischaemiás stroke-ot és tranziens ischaemiás attackot figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A pazopanibot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél nagy a kockázata ezeknek az eseményeknek. A kezelésről az adott beteg számára várható előny/kockázat mérlegelése alapján kell dönteni. Vérzéses események A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak vérzéses eseményekről (lásd 4.8 pont). A pazopanib nem javasolt olyan betegeknek, akik anamnézisében vérköpés, cerebralis vagy klinikailag jelentős gastrointestinalis (GI) vérzés fordult elő a megelőző 6 hónapban. A pazopanibot megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél magas a vérzés kockázata. Gastrointestinalis perforációk és fisztulák A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordult GI perforáció és fisztulaképződés (lásd 4.8 pont). A pazopanibot óvatosan kell alkalmazni GI perforáció vagy fisztula kockázata esetén. Sebgyógyulás Nem végeztek formális vizsgálatokat a pazopanib sebgyógyulásra kifejtett hatásával kapcsolatban. Mivel a vascularis endotheliális növekedési faktor (VEGF) inhibitorai akadályozzák a sebgyógyulást, a pazopanib-kezelést legalább 7 nappal a műtét tervezett időpontja előtt be kell fejezni. A műtétet 20

követően a megfelelő sebgyógyulás függvényében klinikai mérlegelés alapján kell döntetni a pazopanib-kezelés folytatásáról. A pazopanib adását be kell fejezni, ha a beteg sebe felnyílik. Szívelégtelenség Közepesen súlyos és súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a pazopanib biztonságosságát és farmakokinetikáját nem vizsgálták. Hypothyreosis A pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban előfordult a pajzsmirigyműködés csökkenése (lásd 4.8 pont). A kezelés előtt a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálta javasolt, és a hypothyreosisban szenvedő betegeket a pazopanib adásának megkezdése előtt az elfogadott klinikai gyakorlat szerinti kezelésben kell részesíteni. A pajzsmirigyműködés zavarainak jeleit és tüneteit szorosan figyelni kell minden pazopanib-kezelésben részesülő betegnél. A pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálatát rendszeresen el kell végezni és az elfogadott klinikai gyakorlat szerinti kezelést kell alkalmazni. Proteinuria Pazopanibbal végzett klinikai vizsgálatokban beszámoltak proteinuriáról. A kezelés előtt, majd rendszeres időközönként ajánlott vizeletvizsgálatot végezni, és a betegeknél figyelni kell a proteinuria súlyosbodására utaló jeleket. Ha a betegnél 4. fokú proteinuria alakul ki, a pazopanib adását be kell fejezni. Terhesség Az állatokon végzett preklinikai vizsgálatok reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Ha a pazopanibot terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a pazopanibbal történő kezelés során esik teherbe, tájékoztatni kell a beteget a magzati károsodás lehetséges veszélyéről. Fel kell hívni a fogamzóképes nők figyelmét arra, hogy kerüljék a teherbeesést a pazopanib-kezelés alatt (lásd 4.6 pont). Interakciók A pazopanib-expozíció fokozódásának veszélye miatt kerülni kell a CYP3A4, a P-glikoprotein (P-gp) vagy az emlőrák rezisztens protein (BCRP) erős inhibitoraival történő kezelést (lásd 4.5 pont). Megfontolandó egyidejű alkalmazásra olyan alternatív gyógyszerek választása, amelyeknek nincs vagy alig van CYP3A4, P-gp vagy BCRP gátló hatása. A pazopanib-expozíció csökkenésének veszélye miatt kerülni kell a CYP3A4 induktorokkal történő egyidejű kezelést (lásd 4.5 pont). A pazopanib óvatosan adható együtt uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz 1A1 (UGT1A1) szubsztrátokkal (pl. irinotekánnal), mivel a pazopanib az UGT1A1 gátlószere. A grapefruit ivólét kerülni kell a pazopanib-kezelés ideje alatt (lásd 4.5 pont). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Más gyógyszerek hatása a pazopanibra In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a pazopanib oxidatív metabolizmusa az emberi máj mikroszómákban döntően a CYP3A4 közvetítésével történik, a CYP1A2 és a CYP2C8 kisebb mértékű közreműködésével. Ezért a CYP3A4 inhibitorai és induktorai módosíthatják a pazopanib metabolizmusát. 21

CYP3A4, P-gp, BCRP inhibitorok: A pazopanib a CYP3A4, a P-gp és a BCRP szubsztrátja. A pazopanib és a CYP3A4 család erős gátlószerei (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin, vorikonazol) egyidejű alkalmazása megnövelheti a pazopanib koncentrációját. A grapefruit ivólé egy CYP3A4 inhibitort tartalmaz, és szintén megnövelheti a pazopanib koncentrációját. Amikor 1500 mg lapatinibet (amely a CYP3A4 és a P-gp szubsztrátja és gyenge inhibitora, és a BCRP erős inhibitora) 800 mg pazopanibbal együtt alkalmaztak, az átlagos AUC (0-24) - és C max -értékek kb. 50 60%-kal emelkedtek, az önmagában adott 800 mg pazopanibhoz képest. A P-gp és/vagy a BCRP lapatinib általi gátlása valószínűleg hozzájárult a pazopanib expozíció fokozódásához. Egészséges önkénteseknél a pazopanib szemcsepp egyszeri adagjának (400 mg-os alacsony adag, 80 µl 5 mg/ml-ből) az erős CYP3A4 gátló és P-gp gátló ketokonazollal történő egyidejű alkalmazása az átlagos AUC (0-t) - és C max -értékek 2,2- és 1,5-szörös növekedését eredményezte. A P-gp és/vagy a BCRP ketokonazol általi gátlása valószínűleg hozzájárult a pazopanib expozíció fokozódásához. Jelenleg nem adható dózisajánlás sem a CYP3A4 specifikus erős inhibitorai, sem a ketokonazol estében. A pazopanib együttadása egy CYP3A4, P-gp, és BCRP inhibitorral, pl. lapatinibbel, a pazopanib plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezi. Az együttadás erős P-gp vagy BCRP inhibitorokkal módosíthatja a pazopanib expozícióját és eloszlását, beleértve a központi idegrendszerben (CNS) történő eloszlást. Az erős CYP3A4, P-gp vagy BCRP inhibitorokkal történő kombináció ezért kerülendő, vagy egyidejű alkalmazásra olyan alternatív gyógyszereket javasolt választani, amelyeknek nincs vagy alig van CYP3A4, P-gp vagy BCRP gátló hatásuk. CYP3A4, P-gp és BCRP induktorok: A CYP3A4 induktorok, pl. a rifampin, csökkenthetik a pazopanib plazmakoncentrációját. A pazopanib együttadása erős P-gp vagy BCRP induktorokal, módosíthatja a pazopanib expozícióját és eloszlását, beleértve a központi idegrendszerben (CNS) történő eloszlást is. Egyidejű alkalmazásra olyan alternatív gyógyszereket javasolt választani, amelyeknek nincs vagy alig van enzim- vagy transzporter-indukciós hatásuk. A pazopanib hatása más gyógyszerekre Emberi máj mikroszómákkal folytatott in vitro vizsgálatokban a pazopanib gátolta az 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, és 2E1 CYP enzimeket. Egy in vitro humán PXR vizsgálatsorozat emberben a CYP3A4 indukció lehetőségét jelezte. Napi egyszeri 800 mg pazopanibbal folytatott klinikai farmakológiai vizsgálatokban a pazopanib nem mutatott klinikailag releváns hatást a koffein (CYP1A2 teszt szubsztrát), a warfarin (CYP2C9 teszt szubsztrát), vagy az omeprazol (CYP2C19 teszt szubsztrát) farmakokinetikájára rákbetegekben. A pazopanib közel 30%-kal növelte a midazolám (CYP3A4 teszt szubsztrát) átlagos AUC- és C max -értékeit, és 33 64%-kal növelte meg a dextrometrofán dextrofán koncentráció arányát a vizeletben a dextrometorfán (CYP2D6 teszt subsztrát) per os alkalmazása után. Napi egyszeri 800 mg pazopanib és heti egyszeri 80 mg/m 2 paklitaxel (CYP3A4 és CYP2C8 szubsztrát) együttes adásakor 25%-kal emelkedett a paklitaxel AUC-értéke és 31%-kal a C max -értéke. In vitro IC 50 - és in vivo plazma C max -értékek alapján a pazopanib GSK1268992 és GSK1268997 metabolitjai felerősíthetik a pazopanib BCRP-re gyakorolt gátló hatását. Továbbá, nem zárható ki, hogy a pazopanib gátolja a BCRP-t és ap-gp-t a gyomor- és béltraktusban. A pazopanib csak óvatosan adható együtt más oralis BCRP és P-gp szubsztrátokkal. In vitro, a pazopanib gátolta a humán szerves anion transzporter polipeptidet (OATP1B1). Nem zárható ki, hogy pazopanib befolyásolja az OATP1B1 szubsztrátok (pl. a rozuvasztatin) farmakokinetikáját. 22