Részletes útmutató az illetékes hatóságokhoz benyújtott emberi alkalmazásra kerül gyógyszer klinikai vizsgálatának engedélyezésére irányuló kérelemmel, a lényeges módosítások bejelentésével, és a vizsgálat befejezésének bejelentésével kapcsolatban 2005. október
Tartalomjegyzék 1. Jogi alapok...4 2. Hatáskör...4 3. Definíciók...5 4. A kérelmek és bejelentések formai és tartalmi követelményei...5 4.1. Klinikai vizsgálat engedélyezésére irányuló kérelem...5 4.1.1. Kísér levél...6 4.1.2. Az EudraCT szám kiutalása...6 4.1.3. Formanyomtatvány...6 4.1.4. Protokoll...7 4.1.5. Vizsgálói kézikönyv...8 4.1.6. A vizsgálati készítménnyel (IMP) kapcsolatos adatok...8 4.1.6.1. Vizsgálati készítmény dosszié (IMPD)...9 4.1.6.1.1. Min ségre vonatkozó adatok...10 4.1.6.1.2. A pre-klinikai farmakológiai és toxikológiai adatok...11 4.1.6.1.3. Korábbi klinikai vizsgálatokkal és emberek kezelésével kapcsolatos adatok...11 4.1.6.1.4. Általános kockázat és el ny értékelés...12 4.1.6.2. Egyszer sített vizsgálati készítmény dosszié...12 4.1.6.2.1. Mikor kell az egyszer sített vizsgálati készítmény dossziét használni?...12 4.1.6.2.2. Forgalmazott készítményekre vonatkozó IMPD...14 4.1.7. A vizsgálatban felhasznált nem-vizsgálati készítmények (NIMP)...15 4.2. A módosítások bejelentése...15 4.2.1. Hatáskör...15 4.2.2. Nem lényeges módosítások...15 4.2.3. Lényeges módosítások...16 4.2.3.1. Mi a lényeges módosítás?...16 4.2.3.2. Vizsgálat terv...16 4.2.3.3. A klinikai vizsgálati engedélyt (KVE) alátámasztó tudományosalapdokumentáció16 4.2.3.4. A klinikai vizsgálati kérelem benyújtása...16 4.2.4. Bejelentési eljárás...17 4.2.5. A bejelentés formai és tartalmi követelményei...17 4.2.6. Végrehajtás...18 4.2.7. Válaszid...18 4.2.8. Sürg s módosítások...19 4.2.9. A vizsgálat felfüggesztése az illetékes hatóság által...19 4.2.10. Szabálysértések...19 4.3. A vizsgálat befejezésének bejelentése...20 4.3.1. Jogi alapok és hatáskör...20 4.3.2. A vizsgálat befejezésének bejelentési eljárása...20 4.3.2.1. Mikor ér véget a vizsgálat?...20 4.3.2.2. A vizsgálatnak a tervezett id el tt történ befejezése...20 4.3.2.3. A vizsgálat átmeneti felfüggesztése...20 4.3.2.4. Jelentés a klinikai vizsgálatról...21 4.3.3. Formai és tartalmi követelmények...21 2
Függelékek 1. Függelék: Az új Tagállamok illetékes hatóságai által megkövetelt információk... 22 2. Függelék : A Közös Technikai Dokumentum Fejezetcímek a vizsgálati készítmény min ségére vonatkozó adatokhoz... 25 3. Függelék: A Közös Technikai Dokumentum Fejezetcímek a pre-klinikai farmakológiai és toxikológiai adatokhoz... 27 4. Függelék: A Közös Technikai Dokumentum Fejezetcímek a klinikai adatokhoz... 28 5. Függelék: Fejezetcímek, melyek a vizsgálat azon pontjait tartalmazzák, amikhez a megbízó lényeges módosításokat tehet... 29 Mellékletek 1. Melléklet: Formanyomtatvány... 31 2. Melléklet : A Módosítás Bejelent Nyomtatvány... 44 3. Melléklet: A vizsgálat befejezését bejelent nyomtatvány... 48 3
1. Jogi alapok A 2001/20/EC 1 Irányelv 9.8. cikkelye a tagállamokkal történt egyeztetés után felkéri a Bizottságot, hogy dolgozzon ki és tegyen közzé részletes útmutatót a következ kre vonatkozóan: a. egy gyógyszerkészítmény emberen történ kipróbálásának klinikai vizsgálatára irányuló kérelem formájára és tartalmára, valamint a dokumentációra, melyet csatolni kell, alátámasztandó a kérelmet, és amely a vizsgálati készítmény min ségér l és gyártásáról, a toxikológiai és a farmakológiai vizsgálatokról szóló adatokat és a vizsgálati készítményre vonatkozó protokollt és klinikai információkat tartalmazza, beleértve a vizsgálói kézikönyvet b. a protokoll javasolt lényeges módosításairól szóló bejelentés formájára és tartalmára c. a klinikai vizsgálat befejezésének bejelentésére A jogi alap a 2001/20/EC Irányelv, melyet ezzel a részletes útmutatóval, 2005/28/EC 2 Irányelvvel és más Bizottsági Irányelvekkel és az Irányelvr l szóló részletes útmutatóval, valamint a Tagállamok vonatkozó (hatályos) jogi szabályozásával együtt kell értelmezni. 2. Hatáskör Ez a részletes útmutató segítséget nyújt az illetékes hatóságokhoz és az etikai bizottságokhoz benyújtandó kérelem formai és tartalmi követelményeire vonatkozóan bármelyik tagállamban a következ ket: felhasználásra kerül vizsgálati készítmény vizsgálatának engedélyezése a vizsgálati terv javasolt lényeges módosításainak tudomásulvétele a klinikai vizsgálat befejezésének bejelentése A 2001/20/EC Irányelv vonatkozik minden vizsgálati készítményre, beleértve a következ típusú készítményeket: Kémiai entitások Biotechnológiai készítmények Sejtterápiás készítmények Génterápiás készítmények Plazma eredet készítmények Egyéb kivonással el állított készítmények Immunológiai gyógyszerkészítmények (úgy mint: vakcinák, allergének, immunszérumok) Gyógynövény eredet gyógyszerkészítmények Radiogyógyszerészeti készítmények Homeopátiás készítmények. Ezt a részletes útmutatót kell követni, hacsak meg nem indokolják egy kérvényben, melyet annak a Tagállamnak az illetékes hatóságához kell benyújtani, ahol a vizsgálat zajlani fog. 1 OJ L 121, 1.5.2001 24.o. 2 OJ L 91, 9.4.2005 13.o. 4
3. Definíciók A 2001/20/EC Irányelv definíciói alkalmazandók. Egy klinikai vizsgálat elvégzésére szóló engedély a Tagállam illetékes hatóságától, egy klinikai vizsgálati engedély (CTA), csak az adott vizsgálat elvégzésére jogosít fel, az adott Tagállamban. Ez az engedély nem foglalja magában a kipróbált vizsgálati készítmény fejlesztési programjának elfogadását. Az Irányelv 2(d) cikkelye a a vizsgálati készítményt a következ képpen definiálja: Aktív hatóanyag vagy placebo gyógyszerformában elkészítve, melyet klinikai vizsgálatban vizsgálnak vagy referencia (összehasonlító) készítményként használnak, ideértve azokat a készítményeket is, amelyek már rendelkeznek forgalomba hozatali engedéllyel, de az elfogadott alkalmazási el írástól eltér en, illetve más kiszerelésben vagy csomagolásban használnak, vagy az elfogadott alkalmazási el írásban foglalt indikációtól eltér indikációban használják, vagy, ha a már forgalomba hozatali engedéllyel rendelkez gyógyszerrel kapcsolatos további adatok gy jtésére használják. Némely klinikai vizsgálati terv el írja nem-vizsgálati készítmény (NVK) kiegészít, vagy szükség estén escape gyógyszer alkalmazását megel, diagnosztikus, vagy terápiás okokból és/vagy a beteg megfelel orvosi ellátásának biztosításának céljából. Ezeket megfelel élettani hatások kiváltásához szintén a vizsgálati tervnek megfelel en lehet használni.. Ezek a gyógyszerek nem tekintend k vizsgálati szernek az Irányelv definíciója szerint, és a megbízó adhatja ezeket. A megbízó feladata, hogy tájékoztatást nyújtson ezekkel a gyógyszerekkel kapcsolatban azok a vizsgálati terv szerinti felhasználásáról. Biztosítania kell szükség estén a meghatalmazott személy bevonásával, illetve véleményének kikérésével, - hogy ezek min sége emberi felhasználásra alkalmas. 4. A kérelmek és bejelentések formai és tartalmi követelményei 4.1. Klinikai vizsgálat engedélyezésére irányuló kérelem Az Irányelv 9(2) cikkelyének megfelel en a kérelmez nek egy, az engedélyezésre irányuló érvényes kérelmet kell benyújtania az illetékes hatósághoz. Ha szükséges, a megbízónak ellen riznie kell a nyelvi követelményeket az érintett illetékes hatósággal, miel tt elkészíti a kérelmet Amennyiben a kérelmez nem a megbízó, csatolni kell egy levelet a megbízótól, melyben felhatalmazza a kérelmez t, hogy eljárjon a részére 3. Az 1-es Függelékben található lista jelzi, hogy melyek az alap információk és melyek az egyes Tagállamokra jellemz sajátos információk, melyeket egy érvényes kérelem részeként be kell nyújtani Ha a kérelem érvénytelen, az illetékes hatóság értesíti arról a kérelmez t, és közli az okokat is. A megbízónak be kell nyújtania az illetékes hatóságnak egy listát, mely tartalmazza azokat az illetékes hatóságokat, ahova ugyanezt a kérelmet benyújtották, ezeknek a hatóságnak a részletes döntését, továbbá az adott tagállam etikai bizottságának véleménye egy másolatát, amint ez elérhet. A megbízónak haladéktalanul be kell nyújtania az illetékes hatóságnak az érintett etikai bizottságok véleményének másolatát, kivéve, ha az etikai bizottság közli a Szponzorral, hogy véleményér l értesítette az illetékes tagállam hatóságát. Váratlan események, újabb információk miatt a megbízó kérelmének visszavonására kényszerülhet még azel tt, hogy az illetékes hatóság döntést hozott volna az engedélyezésr l. A megbízónak, vagy képvisel jének a lehet leggyorsabban értesítenie az illetékes hatóságot a kérelem visszavonásáról, azt követ en, hogy a visszavonást elhatározta. Az els értesítés 3 2005/28/EC Irányelv 7.cikkelye 5
történhet telefonon, faxon vagy e-mailben. Ennek az információnak tartalmaznia kell a vizsgálat EudraCT számát és egyéb, a vizsgálat azonosítására vonatkozó adatokat. Ezt követ en, a lehet leghamarabb hivatalos levélben kell tájékoztatást adnia visszavonásról, az okok részletes leírásával. Ha a megbízó ismételten be akar nyújtani egy kérvényt, a beadólevélen fel kell tüntetnie, hogy az ismételt kérelem, és megfelel bet vel jeleznie kell, hogy hányadik kérelem. Az eredeti EurdaCT számot, aszerint kell kiegészíteni A, B, C, stb. bet vel, hogy hányadik kérelemr l van szó. A megbízónak olyan kérelmet kell benyújtania, mely eleget tesz más Irányelvek el írásainak is, melyek a vizsgálati készítményt használó klinikai vizsgálatokkal kapcsolatosak. Például, ha a vizsgálati készítmény egy genetikailag módosított organizmus (GMO), akkor szükséges lehet engedélyt kérni az érintett Tagállam illetékes hatóságától a korlátozott felhasználására és kibocsátására a 90/219/EC 4 és/vagy a 2001/18/EC 5 Irányelvek értelmében. 4.1.1. Kísér levél A kérelmez nek a kérelemmel együtt be kell nyújtania, egy általa aláírt kísér levelet. A levél fejlécének tartalmaznia kell, az EudraCT számot és a megbízó protokoll számát a vizsgálat címével együtt. A szövegnek fel kell hívnia a figyelmet minden különleges részletre, ami a kérelemmel kapcsolatos úgy, mint a különleges vizsgálati populációk, egy új hatóanyag els emberi kipróbálása, szokatlan vizsgálati készítmény, szokatlanul tervezett vizsgálat, stb. és meg kell jelölnie, hogy a vonatkozó információ hol található meg a kérelemben. A kísér levélnek fel kell hívnia a figyelmet különleges vizsgálati készítményekre, mint GMO, radiofarmakonok, stb. Amennyiben az EMEA, vagy más tagállam, vagy harmadik ország illetékes hatósága tudományos tanácsot nyújtott a klinikai vizsgálattal, vagy a vizsgálati készítménnyel kapcsolatban, erre a kísér levélben a figyelmet fel kell hívni, és meg kell jelölni azt, hogy a tanácsadásról készült másolat hol található a dokumentációban. 4.1.2. Az EudraCT szám kiutalása A kérelem illetékes hatósághoz történ benyújtása el tt, a megbízónak be kell szereznie egy egyedi EudraCT számot az EudraCT adatbázisból, az eljárás leírása megtalálható az Európai klinikai vizsgálatok adatbázisáról szóló részletes útmutatóban 6. Ez a szám fogja azonosítani egy vizsgálat protokollját, az is megállapítható lesz, hogy a vizsgálatot egy vagy több helyszínen, illetve egy vagy több tagállamban folytatják-e le. Az EudraCT szám adatbázisból történ automatikus beszerzéséhez a megbízónak néhány információt rendelkezésre kell bocsátania. Mindemellett ki kell majd tölteniük a nyomtatvány minden vonatkozó részét, miel tt benyújtanák az illetékes hatóságnak. 4.1.3. Formanyomtatvány A formanyomtatvány elérhet az Interneten, az eljárás leírása megtalálható a Bizottság EudraCT adatbázisról szóló részletes útmutatójában. Ennek az Irányelvnek az E.1-es 4 A 90/219/EC Irányelv, melyet módosít a 98/81/EC Irányelv a genetikailag módosított organizmusok (GMO) korlátozott felhasználásáról 5 2001/18/EC Irányelv az Európai Parlament és Tanács 2001. március 12-ével a genetikailag módosított organizmusok a környezetbe történ korlátozott kibocsátásáról, mely hatályon kívül helyezi a Tanács 90/220/EC Irányelvét 2001. május 31-ével. 6 Részletes útmutató az Európai klinikai vizsgálatok adatbázisáról (EudraCT adatbázis) 6
melléklete azokat az információkat mutatja, melyek a nyomtatvány kitöltéséhez szükségesek. A formanyomtatványnak egyedien azonosítania kell a klinikai vizsgálatot, valamint azokat a szervezeteket és kulcsembereket, melyek a vizsgálat lefolytatásáért felel sek. A nyomtatvány néhány információja, mint a kapcsolattartó és vizsgáló neve, csak egy adott Tagállamban lesznek relevánsak. A kérelmez nek ki kell nyomtatnia a kitöltött nyomtatványt, alá kell írnia és kelteznie, és a kérelem részeként el kell küldenie azon tagországok illetékes hatóságaihoz, amely tagországokban a vizsgálat lefolytatását tervezi. A kérelmez aláírása meger síti, hogy a megbízó elfogadja, hogy a) a benyújtott információ teljes, b) a csatolt dokumentumok az elérhet információk pontos leírását tartalmazzák c) véleményük szerint indokolt a javasolt klinikai vizsgálat lefolytatása és d) minden információ amit, mind az illetékes hatósághoz és mind az etikai bizottsághoz eljuttattak ugyanazokon az adatokon alapszik. A megbízónak el kell menteni az alapadatokat XML fájlként, azoknak az eszközöknek a felhasználásával melyeket a nyomtatványhoz csatolva talál meg a honlapon, továbbá el kell küldenie ennek az XML fájlnak egy másolatát egy lemezen, a kérelemmel együtt. A benyújtó kérheti, hogy az illetékes hatóság által az EudraCT rendszerbe (l.c.1.5.1.) bevitt adatokat megkaphassa elektronikus formában (XML file). Amennyiben igényli, a rendszer az adatokat elektronikus úton, max. 5 címre továbbítja. Amennyiben a benyújtó igényli, hogy az elektronikus továbbítás jelszóval védetten történjen, Eudralink azonosítóval kell rendelkeznie (részletek megtalálhatóak a www.eudract.emea.eu. int internetes portálon). Ha nem igényel jelszót, akkor az XML file-t kevésbé biztonságos módon továbbítják. Ha a kérelmez változtatni kíván a visszajelzésre vonatkozó, eredetileg benyújtott információn akkor módosítás benyújtásával kell értesítenie az illetékes hatóságot (2. melléklet), úgy, hogy az I. Pont alá beviszi az új információt, a módosított formanyomtatványt az új e-mail címekkel kiegészítve (és/vagy a már feleslegessé vált címek kitörlésével) XML file formájában. Az új e-mail cím(ek) csak azután lép(nek) életbe, hogy az illetékes hatóság a szóban forgó XML file-t az adatbázisba bevitte. 4.1.4. Protokoll A protokoll formájának és tartalmának eleget kell tennie a Közösség Helyes Klinikai Gyakorlatról szóló útmutatójában található el írásainak. (CPMP/ICH/135/95). A benyújtott változatnak tartalmaznia kell minden, már elfogadott módosítást és vizsgálat befejezésének meghatározását. A protokollnak azonosíthatónak kell lennie a címe által, a megbízó kódszáma által, mely minden változat esetében specifikus, a változat száma és dátuma által, mely frissítésre kerül a módosítások befogadásával, és valamilyen hozzárendelt rövid címmel vagy névvel, továbbá alá kell írnia a megbízónak és a vizsgálatvezet nek (vagy a koordináló vizsgálónak multicentrikus vizsgálatok esetében). Többek között, tartalmaznia kell: Az el relátható el nyök és kockázatok értékelését, ahogy azt a 3(2)a cikkely el írja; Azon alanyok vizsgálatba történ bevonásának indoklása, akik nem tudnak beleegyez nyilatkozatot adni, vagy különleges populációt alkotnak; Annak a tervnek a leírását, mely az alanyok kiegészít kezelésér l gondoskodik, miután a vizsgálatban való részvételük befejez dött, amennyiben az különbözik attól a kezelést l, ami az alany orvosi állapotából normálisan következik. A protokoll tartalmazhat al-vizsgálatot, amelyet vagy valamennyi vizsgálóhelyen, vagy csak kiválasztott vizsgálóhelyeken végeznek. A kísér levélben fel kell hívni a figyelmet valamennyi al-vizsgálatra, a Formanyomtatvány F.2 fejezetében minden idevonatkozó 7
információt fel kell tüntetni, és minden szükséges, idevonatkozó dokumentumot be kell nyújtani. 4.1.5. Vizsgálói kézikönyv A vizsgálói kézikönyv tartalmának, formájának és frissítési eljárásainak eleget kell tenniük a 2005/28/EC 8. -ában leírtaknak. A vizsgálói kézikönyvet minden elérhet információ és tény alapján kell összeállítani úgy, hogy alátámassza a javasolt klinikai vizsgálat értelmét és a vizsgálati készítmény a vizsgálatban történ biztonságos használatát, és ezeket az adatokat összefoglalók formájában tartalmazza. A jóváhagyott alkalmazási el írás helyettesíti a vizsgálói kézikönyvet abban az estben, ha a vizsgálati készítményt az érintett tagországban törzskönyvezték, és ha az adott vizsgálatban, a forgalmi engedélyben leírtaknak megfelel en alkalmazzák. Ha azonban a klinikai vizsgálat körülményei eltérnek az engedélyezett alkalmazási módtól, akkor rövidített IMPD-t kell benyújtani, mely tartalmazza az idevonatkozó nem-klinikai és klinikai adatok összefoglalóját, és amely elegend háttér-információt tartalmaz a készítmény vizsgálati terv szerinti alkalmazásához.. Ha a vizsgálati készítményt a vizsgálati terv csak hatóanyag néven tünteti fel, akkor a szponzornak a vizsgálói kézikönyv helyett aktív hatóanyagonként egy-egy gyógyszer alkalmazási el írását kell kiválasztania a centrumokban használt gyógyszerek közül. Olyan nemzetközi vizsgálatban, ahol nemzeti eljárással törzskönyvezett gyógyszert alkalmaznak mindegyik tagállamban, a szponzornak egy alkalmazási el írást kell ki választania vizsgálói kézikönyv helyett az egész klinikai vizsgálat számára. Az érvényes vizsgálói kézikönyv, vagy annak megfelel dokumentum (pl. alkalmazási el írás a már forgalomban lev készítmények esetében) lesz a referencia dokumentum bármilyen, esetlegesen el forduló mellékhatás kiszámíthatóságának értékelése szempontjából. Ha a vizsgálati készítmény már piacra került valamelyik Tagállamban és farmakológiája széles körben ismert az orvosok körében, a megbízó benyújthat egy egyszer sített Vizsgálati készítmény dossziét (simplified IMPD) (l.1. táblázat), és átfogó vizsgálói kézikönyv nem szükséges. 4.1.6. A vizsgálati készítménnyel (IMP) kapcsolatos adatok A vizsgálati készítmény min ségét alátámasztó információkat és adatokat a következ dokumentumokban kell benyújtani: Vizsgálói kézikönyv (lásd 4.1.5.). Vizsgálati készítmény dossziéja (IMPD) (lásd 4.1.6.1.). Ismert készítményekre vonatkozó egyszer sített IMPD (lásd 1. táblázat) (lásd 4.1.6.2.). Alkalmazási el írás (SmPC) (a Közösségben forgalomba hozatali engedéllyel rendelkez készítményekre). Címke minták magyar nyelven. Az engedély hatáskörét is rögzít, az Irányelv 13.1. cikkelyében említett gyártási engedély másolata, ha a vizsgálati készítményt az EU-ban állították el, és nincs forgalomba hozatali engedélye az EU-ban. Ha a vizsgálati készítményt nem az EU-ban állították el, és nincs forgalomba hozatali engedélye az EU-ban. 8
- A meghatalmazott személy (QP) bizonylata arra vonatkozóan, hogy a gyártóhely legalább az EU GMP-el írásaival egyenérték GMP-nek megfelel en dolgozik, vagy arról, hogy minden egyes gyártási tétellel elvégezték azokat a megfelel analitikai vagy egyéb vizsgálatokat, amelyek szükségesek a gyártási tétel min ségének igazolásához, - Biológiai eredet hatóanyag GMP státuszára vonatkozó bizonylat, - Az import rnek kiadott, az Irányelv 13.1. cikkelye szerinti gyártási engedély másolata, Ahol alkalmazható: Analitikai bizonylat azokban a kivételes esetekben, amikor a specifikáció által nem indokolt, vagy váratlan (a specifikációban nem szerepl ) szennyezéseket mutatnak ki, Vírusbiztonsági vizsgálatok és adatok, és TSE bizonylat. A vizsgálati készítmény dossziéjának információt kell nyújtania a klinikai vizsgálatban használt valamennyi készítmény min ségének igazolásáról, beleértve a referencia készítményeket és placebokat is. Adatot kell tartalmaznia a vizsgálati készítmény pre-klinikai vizsgálatairól és a korábbi klinikai használatról, vagy meg kell indokolnia, hogy miért hiányoznak ezek az adatok a kérelemb l. Néhány Tagállam további információkat is kérhet. (lásd. 1-es Függelék, Tagállamok által megkövetelt információk) A kérelmez nek vagy egy önálló vizsgálati készítmény dossziét (IMPD) kell benyújtania, vagy hivatkoznia kell a vizsgálói kézikönyvre a vizsgálati készítmény dosszié (IMPD) preklinikai és klinikai részeit illet en. Az utóbbi esetben a pre-klinikai és klinikai információk összefoglalóinak tartalmaznia kell azokat az adatokat, lehet leg táblázatos formában, melyek kell en részletesek ahhoz, hogy az értékel k meg tudják ítélni a vizsgálati készítmény potenciális toxicitását és használatának biztonságosságát a javasolt vizsgálatban. Ha van valamilyen különleges szempont a pre-klinikai vagy a klinikai adatokban, melyhez részletes szakért i magyarázat szükséges, azon túl, ami általában megtalálható a vizsgálói kézikönyvben, akkor a megbízónak a pre-klinikai és klinikai információkat a vizsgálati készítmény dossziéjának részeként kell benyújtania. 4.1.6.1. Vizsgálati készítmény dosszié (IMPD) Ez a szakasz jelzi, hogy milyen típusú tudományos információk szükségesek a teljes vizsgálati készítmény dosszié (IMPD) benyújtásához, és azokat hogyan kell megjeleníteni. A megbízónak abban az esetben kell teljes vizsgálati készítmény dossziét (IMPD) benyújtania, ha korábban még nem nyújtott be semmilyen információt a kémiai vagy biológiai készítményr l a szóban forgó illetékes hatóságnak, és nem tud hivatkozni más megbízó által már benyújtott információkra. Például, ha a megbízónak nincs forgalomba hozatali engedélye a vizsgálati készítményre a Közösség egy Tagállamában sem, és a szóban forgó illetékes hatóság korábban nem adott ki engedélyt klinikai vizsgálatra, és a lényeges információkat tekintve nem tudnak hivatkozni más megbízó ugyanazon készítményre benyújtott kérelmére. A teljes vizsgálati készítmény dossziénak tartalmaznia kell a vizsgálati készítmény min ségére, gyártására és ellen rzésére vonatkozó információk összefoglalóját, a pre-klinikai vizsgálatok adatait és a klinikai használatból származó adatokat. Kívánatos az adatokat táblázatos formában feltüntetni, kiegészítve a lehet legrövidebb beszámolóval, mely kiemeli a lényeges pontokat. A dossziénak alapvet en nem kell nagy dokumentumnak lennie, azonban bizonyos típusú vizsgálati készítményekkel végzett vizsgálatok az érintett Tagállam(ok) hatóságával megegyezve, ez alól kivételt képezhetnek. 9
A megbízóknak úgy kell elkészíteni a vizsgálati készítmény dossziét, hogy annak els lapján egy részletes tartalomjegyzéket és a kifejezések magyarázatát tartalmazza. Ahol lehetséges, az adatokat a Gyógyszerkészítményekre vonatkozó szabályok az EU-ban cím kiadvány 2. kötete, Felhívás a kérelmez khöz cím 2B kötetében lév, A dosszié tartalma és megjelenése, Közös Szakmai Dokumentum fejezetcímei és sorrendje alapján kell összeállítani (mely elérhet a Bizottság honlapján: www.pharmacos.eudra.org). A fejezetcímek nem kötelez ek és a felsorolás nem is teljes. A f bb fejezetek a könnyebb hivatkozás kedvéért fel vannak tüntetve a 2-es, 3-as és 4-es függelékben. Amennyiben nincs megfelel fejezetcím, akkor egy új bekezdést kell hozzáadni. Elfogadott gyakorlat, hogy nem megfelel vagy lehetetlen lenne minden készítmény esetében információval kitölteni minden fejezetcímet. A benyújtandó dosszié nagyon sok tényez l fog függeni, beleértve a gyógyszerkészítmény természetét, a fejlesztés fázisát, a kezelni kívánt populációt, a betegség természetét és súlyosságát, valamint a vizsgálati készítménnyel való expozíció hosszúságát. Ahol nem kézenfekv okok miatt szükséges kihagyni adatokat, ott azt tudományosan indokolni kell. Lehetetlen olyan részletes útmutatót készíteni, mely minden helyzetre alkalmazható. Tanácsos a megbízóknak ezt az útmutatót kiindulási pontként használni a benyújtáshoz szükséges adatcsomagok el készítésében. Továbbá, az egyes vizsgálati készítmény, és klinikai vizsgálattípusok vagy betegcsoportok esetében követni kell a Közösség megfelel útmutatóját vagy az Európai Bizottság döntését. Ez a típusú információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) honlapján. (www.emea.eu.int) érhet el. 4.1.6.1.1. Min ségre vonatkozó adatok A megbízó minden vizsgálati készítmény esetében köteles benyújtani a kémiai, gyógyszerészeti és biológiai adatokat. A benyújtónak hivatkoznia kell a Közösség útmutatóira, melyek az EU-ban benyújtandó vizsgálati készítmény min ségi dokumentációjának követelményeire vonatkoznak, amennyiben ez lehetséges (CHMP/QWP/185401/2004, tervezet). Az Irányelv el írja a megbízók számára, hogy a klinikai vizsgálathoz a vizsgálati készítményt csak olyan gyártó biztosíthatja, amely eleget tesz a Helyes Gyártási Gyakorlat (GMP) alapelveinek, melyeket a 2003/94/EC Irányelv tartalmaz és a Közösség Útmutatója a GMP-hez 13-as Mellékletében (javítva 2003. július) lefektetett alapelvek alkalmazásáról szóló útmutatónak. Ennek a követelménynek a dokumentálásához a kérelmez nek a következ ket kell benyújtania: Ha a vizsgálati készítményt az EU-ban állították el, és nincs forgalomba hozatali engedélye az EU-ban, a gyártási engedély másolata, hivatkozva az Irányelv 13.1. cikkelyére és a 2005/28/EC Irányelv 11. cikkelyére, amely rögzíti az engedély hatáskörét, Ha a vizsgálati készítményt nem az EU-ban gyártották, és nincs forgalomba hozatali engedélye az EU-ban, -A meghatalmazott személy (QP) bizonylata arra vonatkozóan, hogy a gyártóhely GMP el írásai legalább egyenérték ek az EU GMP el írásaival, -Biológiai eredet hatóanyagok GMP státuszára vonatkozó bizonylat, -Az import ri engedély másolata hivatkozva az Irányelv 13.1. cikkelyére, Kivételes esetekben, ha a specifikáció által nem indokolt, vagy váratlan (a specifikációban nem szerepl ) szennyezéseket mutatnak ki, csatolni kell a vizsgálati termék analitikai bizonylatát. Adott esetben be kell nyújtani a TSE bizonylatot és a vírus biztonsági adatokat is. 10
4.1.6.1.2. A pre-klinikai farmakológiai és toxikológiai adatok A megbízónak be kell nyújtania a klinikai vizsgálatban használni kívánt vizsgálati készítményre vonatkozó pre-klinikai és farmakológiai adatok összefoglalóit, vagy meg kell indokolnia, hogy miért nem nyújtja be. Be kell nyújtania, továbbá egy hivatkozási listát az elvégzett vizsgálatokról és egy megfelel irodalomjegyzéket. Kérésre biztosítani kell a vizsgálatokból származó összes adatot és a hivatkozások másolatát is. Ahol lehetséges, kívánatos az adatokat táblázatos formában feltüntetni, kiegészítve a lehet legrövidebb beszámolóval, mely kiemeli a lényeges pontokat. Az elvégzett vizsgálatok összefoglalóinak olyanoknak kell lenniük, melyek lehet vé teszik a vizsgálat megfelel ségének és annak megítélését, hogy a vizsgálat megfelel protokoll szerint zajlott-e le. A teljes vizsgálati készítmény dossziéban a megbízóknak, amennyire csak tudják, a pre-klinikai adatokat a 3-as függelékben található fejezetcímek alá rendezve kell benyújtani. A fejezetcímek nem kötelez ek és a felsorolás nem teljes. Ennek a fejezetnek sokkal inkább az elérhet adatok kritikus elemzését, beleértve a részletes útmutatótól való eltérések és kihagyások indoklását, valamint a készítmény biztonságosságának értékelését a javasolt klinikai vizsgálattal összefüggésben, semmint az elvégzett vizsgálatok puszta tényszer összefoglalását kell tartalmaznia. A vizsgálati készítmény dosszié pre-klinikai fejezetének alapjául szolgáló, elvégzend vizsgálatokat a Közösség vonatkozó útmutatói vázolják. A kérelmez knek különösen a (CPMP/ICH/286/95) 7 számú következ Közösségi útmutatót kell figyelembe venniük. Ez az útmutató és más vonatkozó útmutatók letölthet k az Európai Gyógyszerügynökség honapjáról: www.emea.eu.int. Minden vizsgálatot a jelenleg elfogadható legmodernebb protokollok szerint kell lefolytatni. Továbbá meg kell felelniük a Helyes Laboratóriumi Gyakorlat (GLP) követelményeinek, ahol csak lehetséges. A megbízónak indokolnia kell minden eltérést ezekt l az alapelvekt l, és be kell nyújtania egy nyilatkozatot a vizsgálatok GLP státuszáról. A toxikológiai vizsgálatokban használt tesztanyagnak a min ségi és mennyiségi tisztasági profil vonatkozásában megegyez nek kell lennie a javasolt klinikai vizsgálatban használttal. A tesztanyag elkészítését megfelel en kell ellen rizni, hogy a fenti kitétel teljesüljön, ezzel is alátámasztva a vizsgálat validitását. 4.1.6.1.3. Korábbi klinikai vizsgálatokkal és emberek kezelésével kapcsolatos adatok Ebben a fejezetben kell benyújtani minden, a javasolt vizsgálati készítményre vonatkozó, korábbi klinikai vizsgálattal vagy emberek kezelésével kapcsolatos elérhet adatok összefoglalóit. Amennyire csak lehet a 4-es függelékben található fejezetcímek alatt, kell ezeket benyújtani. A fejezetcímek nem kötelez ek és a felsorolás nem teljes. Minden vizsgálatot a Helyes Klinikai Gyakorlat (GCP) alapelveinek megfelel en kell lebonyolítani. Ezt a megbízónak is meg kell er sítenie, egy nyilatkozat benyújtásával a vizsgálatok GCP státuszáról, amennyiben ezt nem teszi meg, akkor meg kell magyaráznia vagy indokolnia, ha ez lehetséges. 7 Közösségi útmutató Útmutató a gyógyszerkészítmények klinikai vizsgálatához szükséges pre-klinikai biztonsági vizsgálatokhoz (CPMP/ICH/286/95) 11
Nincsenek sajátos követelmények a klinikai vizsgálatokból származó adatokkal szemben, melyeket be kellene nyújtani, miel tt egy klinikai vizsgálat engedélyezést nyerne. Azonban a kérelmez knek figyelembe kell vennie a klinikai vizsgálatok egy gyógyszerkészítmény fejlesztésében a Közösségben cím általános útmutatót (CPMP/ICH/291/95) 8. Ez és egyéb vonatkozó útmutatók elérhet k az Európai Gyógyszerügynökség honlapjáról: www.emea.eu.int 4.1.6.1.4. Általános kockázat és el ny értékelés Ebben a fejezetben rövid, összegzett összefoglalást kell benyújtani, mely kritikusan elemzi a pre-klinikai és klinikai adatokat a javasolt vizsgálat lehetséges kockázataival és el nyeivel összefüggésben. A szövegben meg kell említeni minden vizsgálatot, amely id el tt megszakításra került, és meg kell vitatni az oko(ka)t. Minden kiskorúakon vagy cselekv képtelen nagykorúakon zajló vizsgálat el relátható kockázatainak és várható el nyeinek értékelésénél figyelembe kell venni az Irányelv 3. és 5. paragrafusainak rendelkezéseit. A pre-klinikai farmakológiai és toxikológiai vizsgálatok célja, hogy el re jelezzék az új gyógyszerkészítmény f bb veszélyeit. A megbízónak a vonatkozó farmakológiai, toxikológiai és kinetikai eredményeket kell alapul vennie, hogy ezeket kiterjessze az emberi alkalmazás során várható lehetséges kockázatok el rejelzésére. Ahhoz, hogy a megbízónak útmutatója legyen arról, hogy mi történhet az emberi alkalmazás során, összegeznie kell az összes elérhet adatot, elemeznie kell a vizsgálati készítmény farmakológiai és toxikus hatásait, és ezen eredmények felhasználásával javaslatot kell tennie a lehetséges mechanizmusokra és, hogy milyen expozíció szükséges ahhoz, hogy ezek el álljanak. Ahol szükséges, meg kell vitatnia a biztonsági határokat a vizsgálati készítmény relatív szisztémás expozíciójának szempontjából, lehet leg az AUC és C max adatokra alapozva nem, pedig az alkalmazott dózis szempontjából. Meg kell vitatniuk a pre-klinikai és klinikai adatok bármilyen klinikai vonatkozását, a klinikai vizsgálatokban történ hatás és biztonság további monitorozásával kapcsolatos ajánlásokkal együtt. 4.1.6.2. Egyszer sített vizsgálati készítmény dosszié 4.1.6.2.1. Mikor kell az egyszer sített vizsgálati készítmény dossziét használni? Egyszer sített vizsgálati készítmény dossziét akkor lehet benyújtani, ha a vizsgálati készítményre vonatkozó információ már értékelésre került, vagy egy forgalomba hozatali engedély eljárás során a Közösség bármelyik Tagországában, vagy egy, az érintett illetékes hatósághoz korábban benyújtott klinikai vizsgálatra vonatkozó kérelem részeként. A placebora vonatkozó információk is benyújthatók egyszer sített vizsgálati készítmény dossziéként. A szövegnek tartalmaznia kell a javasolt vizsgálat lehetséges kockázatainak és el nyeinek tárgyalását (lásd. 4.1.6.1.4. fejezet). A korábbi értékelések típusaira és a szükséges információkkal kapcsolatos kategóriákra vonatkozó útmutató az 1. táblázatban található. A szponzor hivatkozhat az illetékes hatósághoz egy másik kérelmez által már benyújtott IMPD-re, ha erre lehet sége van. Ehhez szükséges a korábbi kérelmez meghatalmazó levele is, amelyben meghatalmazza az illet hatóságot az adatainak felhasználására. A szponzornak rendelkeznie kell erre a vizsgálati készítményre vonatkozó lényeges információkkal, 8 Útmutató a klinikai vizsgálatokkal kapcsolatos általános szempontokról (CPMP/ICH/291/95) 12
amelyeket a vizsgálói kézikönyvnek is tartalmaznia kell. Továbbá, az illetékes hatóság el zetes indoklás és megegyezés alapján alkalmanként engedélyezhet egy korábban már indokolt és elfogadott, megfelel és/vagy módosított tartalmú IMP dossziét. 1. Táblázat Csökkentett információs követelmények olyan vizsgálati készítményekre, melyek már ismertek az érintett illetékes hatóság el tt (megf. = megfelel esetben) A korábbi értékelések típusai A vizsgálati készítménynek van forgalomba hozatali engedélye az EU valamelyik tagországában és a vizsgálatban a következ képpen kerül felhasználásra: [ ] az SmPC feltételein belül [ ] az SmPC feltételein kívül [ ] a vakká tétel után A vizsgálati készítmény egy másik gyógyszerészeti formájának vagy hatáser sségének már van forgalomba hozatali engedélye az EU valamelyik tagországában és: [ ] a vizsgálati készítményt a forgalomba hozatali engedély birtokosa Min ségre vonatkozó adatok SmPC SmPC P+A szolgáltatja A vizsgálati készítménynek nincs forgalomba hozatali engedélye egy EU Tagországban sem, de a hatóanyag része olyan terméknek amelynek van forgalomba hozatali engedélye valamelyik tagországban és: [ ] ugyanaz a gyártó szolgáltatja [ ] nem ugyanaz a gyártó szolgáltatja P+A S+P+A A vizsgálati készítménynek van egy korábbi klinikai vizsgálati engedélye az érintett Tagországokban 9 : [ ] nincs új elérhet adat a klinikai vizsgálat engedélyezése óta [ ] van új elérhet adat a klinikai vizsgálat engedélyezése óta Pre-klinikai adatok SmPC (megf.) SmPC Klinikai adatok SmPC (megf.) SmPC P+A Nem Új adatok Nem Új adatok Nem Új adatok A vizsgálati készítmény placebo P+A Nem Nem (S: A hatóanyag adatai; P: a gyógyszerkészítmény adatai; A: a vizsgálati készítmény dosszié függelékei; SmPC: alkalmazási el irat) 9 Ehhez szükséges egy meghatalmazó levél is, hogy hivatkozni lehessen a más kérelmez által benyújtott adatokra. 13
4.1.6.2.2. Forgalmazott készítményekre vonatkozó IMPD A megbízó benyújthatja az alkalmazási el irat jelenlegi verzióját, mint vizsgálati készítmény dossziét, ha a vizsgálati készítménynek van forgalomba hozatali engedélye az EU bármelyik tagországában, és ugyanaz a gyógyszerformája, ugyanazok a javallatok, és ugyanaz az adagolási módja, mint ami az alkalmazási el iratban szerepel. Az SmPC érthet kell, hogy legyen az illetékes hatóság számára (fordításra lehet szükség). Az alkalmazási el iratban nem szerepl adagolási módokkal kapcsolatos vizsgálatokhoz elég, ha a megbízó be tudja bizonyítani, hogy az alkalmazási el iratban található információk alátámasztják a javasolt, új adagolási mód biztonságosságát. Másképpen további pre-klinikai és/vagy klinikai adatokat kell benyújtani a használat biztonságosságát illet en, amennyiben új javallatban, új beteg populációban vagy új adagolási módban szeretnék alkalmazni a készítményt. Ha a kérelmez a forgalomba hozatali engedély jogosultja is, és már benyújtott egy kérelmet az alkalmazási el irat módosításaival kapcsolatban, de azt még nem bírálták el, akkor a kísér levélben meg kell magyarázni a módosítás természetét és okát. Vannak helyzetek, amikor a klinikai vizsgálatban felhasználásra kerül vizsgálati készítmény már rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel az érintett tagországban, de a protokoll lehet vé teszi, hogy a vizsgálati készítménynek bármelyik, az adott országban forgalomba hozatali engedéllyel rendelkez védjegyzett nev változata beadásra kerülhessen a vizsgálati alanyoknak. Ezekben az esetekben, feltéve, hogy a vizsgálati készítményt nem módosították pl. felülkapszulázással, elfogadható, hogy a felhasználni kívánt vizsgálati készítményt csak a hatóanyag neve, vagy az ATC-kód alapján azonosítsák, például: a) A megbízó egy olyan hatóanyaggal akar vizsgálatot folytatni, mely több, forgalomba hozatali engedéllyel rendelkez, de különböz kereskedelmi nev gyógyszer formájában is elérhet a Közösségben. Ebben az esetben, a protokoll meghatározhatja a kezelést csak a hatóanyag szempontjából, anélkül, hogy konkrétan meghatározná minden egyes készítmény kereskedelmi nevét. Ez lehet vé teszi a vizsgálók számára, hogy ezen készítmények bármelyik védjegyzett nev változatát alkalmazzák, mely a hatóanyagot a szükséges gyógyszerformában tartalmazza, és rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel az adott Tagországban. Ahhoz, hogy ezt bejelentsék, ki kell tölteniük a formanyomtatvány D.2.2.1. fejezetét, és a D3.1. fejezetben meg kell adniuk azt a nevet, melyet rutinszer en használnak a protokollban a készítmény leírására a Készítmény neve alatt és a hatóanyag nevét a D.3.8. vagy a D.3.9. Fejezetben. Ha a vizsgálati készítmény a protokollban a hatóanyag nevével van jelölve, a szponzornak ki kell választania egy készítményt, mely a Közösségben forgalomba hozatali engedéllyel rendelkezik, be kell nyújtania az alkalmazási el írását, amely bármely vizsgálóhelyen felhasznált, ezt a hatóanyagot tartalmazó készítmény IMPDjeként szerepel. b) Bizonyos vizsgálatokban a megbízó lehet vé kívánja tenni vizsgálók számára, hogy ugyanabban a multicentrikus vizsgálatban különböz vizsgálati készítményeket alkalmazzanak, pl.: tumorellenes szerek csoportjai, a helyi klinikai gyakorlat szerint, minden vizsgálóhelyen a Tagállamban. Meg kell határozni az elfogadható kezelési rendeket a protokollban, és ezt jelezni kell a formanyomtatványban a D.2.2.2. fejezet kitöltésével és a D.3.1. fejezetben a Készítmény neve alatt meg kell adniuk azt a nevet, melyet rutinszer en használnak a protokollban az adagolási rend leírására és minden hatóanyag nevét a D.3.8. Vagy D.3.9. fejezetekben. 14
c) Más vizsgálatokban a megbízó megvizsgálhatja több különböz orvosi kezelés hatását egy meghatározott betegségben, anélkül, hogy megnevezné a használni kívánt vizsgálati készítményt, mely forgalomba hozatali engedéllyel rendelkezik az érintett tagállamban. Hogy ezt elérje, a protokollban meg kell határoznia a kezelést, ATC kódjának felhasználásával (3-5 szint) és ki kell töltenie a D.2.2.3. és D.3.3. fejezetet a formanyomtatványban. Ha a vizsgálati készítmény az ATC-kódja alapján van meghatározva a protokollban, a szponzor benyújthat az IMPD helyett egy reprezentatív SmPC-t minden egyes, az adott ATC-kódhoz tartozó hatóanyagra. Másik lehet ségként benyújthat a klinikai vizsgálatban felhasználásra kerül vizsgálati készítmények minden egyes hatóanyagára vonatkozóan az SmPC-vel egyenérték információkat tartalmazó dokumentációt. 4.1.7. A vizsgálatban felhasznált nem-vizsgálati készítmények (NIMP) Vannak olyan esetek, mikor a protokoll szükségessé teheti a NIM készítmények (lásd 3. fejezet) használatát. Például NIM készítmény felhasználható háttérkezelésre, vészhelyzet kezelésére, diagnosztikai célra vagy fiziológiai válasz indukálására (pl. provokáló szerek) (lásd a Mi az IMP? útmutatót). Ezeket rögzíteni kell a protokollban. Er sen ajánlott, hogy lehet ség szerint az érintett tagországban forgalomba hozatali engedéllyel rendelkez készítményeket használjanak fel ilyen célokra. Ha erre nincsen mód, a következ lehet ség egy másik tagállamban forgalomba hozatali engedéllyel rendelkez NIMP választása. A klinikai vizsgálat engedélyezéséhez benyújtott dokumentációnak tartalmaznia kell minden NIMP-re vonatkozó SmPC-t. Ha olyan NIMP kerül felhasználásra, amely nem rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel az EU-ban, vagy a forgalomba hozatali engedélyben leírtaktól eltér en használják, be kell nyújtani a NIMP-re vonatkozó dossziét az illetékes hatóság által támasztott követelmények szerint. 4.2. A módosítások bejelentése 4.2.1. Hatáskör Az Irányelv 10-es cikkelye lehet vé teszi a klinikai vizsgálat lefolytatásának megváltoztatását a vizsgálat megkezdése után. A nem lényeges módosításokat nem kell bejelenteni, de a lényeges módosításokat be kell jelenteni az illetékes hatóságnak és az érintett etikai bizottságnak. (lásd. 4.2.3. fejezet). Továbbá ha a megbízónak és/vagy a vizsgálónak sürg s intézkedéseket kell hoznia, hogy megvédjék a vizsgálati alanyokat a közvetlen veszélyt l, a 10(b) cikkely lehet vé teszi ezt számukra, miel tt értesítenék az illetékes hatóságot., de azt utána haladéktalanul meg kell tenniük. 4.2.2. Nem lényeges módosítások A megbízónak nem kell bejelentenie a nem lényeges módosításokat az illetékes hatósághoz és az etikai bizottsághoz benyújtott dokumentációban, azaz azokat, melyek a 4.2.3-as fejezet kritériumai alapján nem min sülnek lényeges -nek (azaz nem merítik ki 4.2.3.1. szerint a lényeges módosítás kritériumait). Azonban ezeket is rögzíteni kell, amennyiben szükséges, a Vizsgálói Kézikönyv következ módosításába bele kell foglalni, és kérésre vizsgálat céljából át kell nyújtani a vizsgálat helyszínén, és/vagy a megbízó épületében. 15
4.2.3. Lényeges módosítások 4.2.3.1. Mi a lényeges módosítás? A vizsgálat lefolytatása szempontjából lényeges módosítások eredhetnek a protokoll változásaiból, vagy a vizsgálat alátámasztására szolgáló tudományos dokumentumokkal kapcsolatos új információkból. A vizsgálattal kapcsolatos módosítások lényeges -nek tekintend k amennyiben jelent s hatással vannak a: Az alanyok biztonságára vagy fizikai és mentális épségére; A vizsgálat tudományos értékére; A vizsgálat lefolytatására vagy vezetésére; vagy A vizsgálatban használt bármelyik vizsgálati készítmény min ségére és biztonságosságára. Minden esetben egy módosítást lényeges -nek kell tekinteni, ha a fenti kritériumok közül egy vagy több teljesül. Az 5. Függelékben megtalálhatók azok a fejezetcímek, melyek a vizsgálat azon pontjait tartalmazzák, amikhez a megbízó lényeges módosításokat tehet. A felsorolás nem teljes, lényeges módosítás a vizsgálattal kapcsolatban, más vonatkozásban is el fordulhat. A vizsgálat, ezen szempontjainak nem minden módosítását kell jelenteni, hanem csak azokat, melyek a fent leírt lényeges kritériumoknak megfelelnek. A felsorolás nem teljes, lényeges módosítás a vizsgálat más pontjain is el fordulhat. 4.2.3.2. Vizsgálat terv Ha a megbízó a vizsgálati tervben olyan lényeges változtatásokat tervez bevezetni, amelyek a 4.2.3.1 alatt felsorolt kritériumok szerint lényeges hatást gyakorolnak a vizsgálati tervre, akkor azt a megbízó köteles bejelenteni az illetékes hatóságnak és etikai bizottságnak. Pl. a klinikai vizitek számának csökkentése hatással lehet a vizsgálati alanyok biztonságára, fizikai vagy mentális integritására. Új monitorozási eljárás bevezetése, vagy a f vizsgáló személyének megváltozása hatással lehet a vizsgálat menetére, irányítására. Az els dleges végpont értékelésének/ mérésének megváltoztatása befolyásolhatja a vizsgálat tudományos értékét. A vizsgálati szer gyártásának vagy adagolásának megváltoztatása a vizsgálati szer biztonságos használatára lehet hatással. Az ilyen változtatások tekintend k lényeges módosításnak. 4.2.3.3. A klinikai vizsgálati engedélyt (KVE) alátámasztó tudományos alapdokumentáció Amennyiben az engedélyezéshez benyújtott alapdokumentációban foglaltakhoz képest lényeges változás következik be, a megbízó azt köteles lényeges módosításként benyújtani: pl. a vizsgálati szerrel kapcsolatban más vizsgálatokból származó új, farmakológiai-, toxikológiai vagy klinikai adatok birtokába jutott a megbízó, melyek a 4.2.3.4 fejezetben leírt kritériumok figyelembe vételével a kockázat/haszon értékelését befolyásolják, vagy a vizsgálói kézikönyv olyan módosításai, amelyek oly módon változtatják meg a vizsgálati készítmény biztonságossági profilját, ami maga után vonja a mellékhatás jelentés változását. 4.2.3.4. A klinikai vizsgálati kérelem benyújtása 16
Vannak kulcsinformációk, melyeket az engedélyezési kérelem tartalmaz; ezek megváltozását lényeges módosítás formájában kell dokumentálni. Ilyenek pl. a megbízó hivatalos képvisel jének megváltozása az EU-ban. 4.2.4. Bejelentési eljárás A protokoll vagy a vizsgálat kezdeti engedélyezését támogató információk lényeges módosításait a Módosítás Bejelent Nyomtatványon kell bejelenteni, amely a 2-es Mellékletben található. A megbízónak el ször egyenként meg kell határoznia, hogy egy módosítás lényeges-e vagy sem, a 4.2.3. fejezetben leírt kritériumok alapján. Amennyiben egy lényeges módosítás több mint egy klinikai vizsgálatot érint egy adott vizsgálati készítmény tekintetében, a megbízónak csak egy bejelentést kell tennie az érintett illetékes hatóságnak, feltéve, hogy a kísér levél és bejelentés tartalmazza az összes érintett vizsgálati terv felsorolását az EudraCT számukkal együtt, megfelel vizsgálati tervmódosítási számmal együtt. A megbízónak vagy a jogi képvisel jének a Közösségben egy kísér levelet is be kell nyújtania és alá kell írnia. Ezen levél fejlécének tartalmaznia kell az EudraCT számot, a megbízó protokoll számát a vizsgálat címével együtt és a módosítás számát. A szövegnek fel kell hívnia a figyelmet minden különleges részletre a módosítással kapcsolatosan és meg kell jelölnie, hogy a vonatkozó információ vagy szöveg hol található az eredeti kérelemben. A kísér levélnek meg kell határoznia minden információt, ami nem szerepel a Módosítás Bejelent Nyomtatványban, de hatása lehet a vizsgálatban résztvev k kockázatára. Azon lényeges módosítások esetében, melyek olyan információkat érintenek, melyeket mind az illetékes hatóságnak, mind az etikai bizottságnak be kell nyújtani, a bejelentéseket párhuzamosan kell megtenni. Azon információk lényeges módosításainál, melyeket csak az illetékes hatóság értékel (pl. min ségre vonatkozó adatok a Tagországok többségében), a megbízónak a módosítást csak az illetékes hatóságnak kell benyújtania, de értesítenie kell az etikai bizottságot is arról, hogy a kérelem benyújtásra került. Hasonlóan, a megbízónak értesítenie kell az illetékes hatóságot is minden olyan információ lényeges módosításáról, melyekért csak az etikai bizottság a felel s (pl. a vizsgálat tárgyi feltételei). Ennek az információnak a benyújtásához elég beadni a módosítás bejelentési nyomtatvány-t (2-es Melléklet), jelezve az els oldalon, hogy információ céljára. Ha a megbízó indítványozza a koordináló vizsgáló, a vizsgálatvezet megváltoztatását egy adott vizsgálóhelyen vagy egy új helyet szeretne hozzáadni a klinikai vizsgálathoz, akkor ezt be kell jelentenie az illetékes hatóságnak és az adott etikai bizottságnak. Eleget tehet ennek a kötelezettségnek, ha benyújtja a Módosítás Bejelent Nyomtatványt (2-es Mellékelt) és kitölti az F. fejezetet. A vizsgáló az új vizsgálóhelyen addig nem vehet be senkit a vizsgálatba, amíg az etikai bizottság nem adott kedvez véleményt és a Tagállam szabályozása alapján az illetékes hatóság nem jelezte, hogy nincs oka elutasítani a bejelentést. A kérelmez nek tudnia kell, hogy ezeket az eljárásokat azért írták el, hogy lehet vé tegyék a lényeges módosítások gyors és hatékony feldolgozását, ezzel összefüggésben a nem kielégít dokumentáció valószín leg a módosítás visszautasításához vezet. A visszautasítások nem befolyásolják a kérelmez jogát a módosítás újbóli benyújtására. 4.2.5. A bejelentés formai és tartalmi követelményei 17
Egy lényeges módosítás bejelentésének a következ információkat kell tartalmaznia: a) Kísér levél, mely tartalmazza az okot, hogy miért min sítették lényeges módosításnak. b) Formanyomtatvány (2-es Melléklet), mely tartalmazza: A klinikai vizsgálat azonosítását (cím, EudraCT szám, a megbízó protokolljának kódszáma); A kérelmez azonosítása; A módosítás meghatározása (a megbízó módosításának száma és dátuma). Egy módosítás a protokoll vagy a tudományos támogató dokumentumok többféle változására is vonatkozhat; A módosítás leírása és oka. c) A módosított dokumentumok kivonata, melyben látszik az el és az új szövegezés, ahol lehetséges. d) A módosított dokumentumok új verziója, ahol a változtatások olyan széleskör ek és/vagy alapvet ek, hogy egy új verziót tesznek szükségessé, azonosítva az új verziószámmal és dátummal. e) A támogató információk, beleértve: Az adatok összefoglalását, ha lehetséges; Egy új általános kockázat el nyértékelés, ahol lehetséges; A vizsgálatban már résztvev alanyokra vonatkozó lehetséges következmények; Az eredmények értékelésének lehetséges következményei. f) Ahol alkalmazható, amennyiben a lényeges módosítás megváltoztatja a kezdeti vizsgálat iránti kérelemhez csatolt XML fájlban található alapadatokat, akkor a megbízónak a Módosítás Bejelent Nyomtatvánnyal együtt be kell nyújtania az XML fájl javított változatát, mely tartalmazza a módosított adatokat. A lényeges módosításra vonatkozó kérelemnek meg kell határoznia azokat a területeket, amelyek változtatásra kerülnek, mégpedig úgy, hogy csatolja a javított nyomtatványt, kiemelve a módosított részeket. 4.2.6. Végrehajtás A megbízó végrehajthatja a lényeges módosítást, ha az etikai bizottság véleménye kedvez és az illetékes hatóság nem talált okot az elutasításra. Azon módosítások esetében, melyeket vagy csak az etikai bizottsághoz vagy csak az illetékes hatósághoz kellett benyújtani, a megbízó végrehajthatja a módosítást, ha az etikai bizottság véleménye kedvez vagy a másik esetben, ha az illetékes hatóság nem talált okot az elutasításra. 4.2.7. Válaszid Az Irányelv 10-es cikkelye el írja, hogy az etikai bizottságnak 35 napon belül véleményeznie kell egy javasolt lényeges módosítást. Az nincs megállapítva, hogy az illetékes hatóságnak mennyi id n belül kell válaszolnia egy ilyen bejelentésre. Azonban, az útmutatóként, a 18
módosítás érvényes bejelentésének nyugtázása után 35 nappal a módosítás végrehajtható, ha az illetékes hatóság nem talált okot az elutasításra. Azonban, ha az illetékes hatóság kikéri egy csoport vagy egy bizottság véleményét, akkor az Irányelv 9.4-es cikkelye értelmében, a válaszadás idejét meg kell hosszabbítani. Ebben az esetben az illetékes hatóságnak a megbízót értesítenie kell a hosszabbítás id tartamáról. 4.2.8. Sürg s módosítások A 10(b) cikkely kötelezi a megbízót és a vizsgálót, hogy megtegyék a sürg s biztonsági intézkedéseket, hogy az alanyokat megvédjék minden közvetlen veszélyt l, abban az esetben, ha a vizsgálat lefolytatásával vagy a vizsgálati készítmény fejlesztésével kapcsolatos új esemény, hatással lehet az alanyok biztonságára. Ezeket a biztonsági intézkedéseket, mint a vizsgálat átmeneti felfüggesztése, el lehet végezni anélkül, hogy az illetékes hatóság el zetes engedélyét kérnék. A megbízónak, amilyen gyorsan csak lehet, értesítenie kell az illetékes hatóságot és az érintett etikai bizottságot az új eseményekr l, a véghezvitt intézkedésekr l és a további tervezett intézkedésekr l. Ezt el ször meg lehet tenni telefonon, majd ezt követnie kell egy írásos jelentésnek. Amikor a megbízó felfüggeszt egy klinikai vizsgálatot (befejezi az új alanyok toborzását és/vagy megszakítja a vizsgálatba már bevont alanyok kezelését), akkor err l értesítenie kell az illetékes hatóságot és az érintett etikai bizottságot, amilyen gyorsan csak lehet, de nem kés bb, mint 15 napon belül, a 3-as Mellékletben található nyomtatvány felhasználásával. Csak akkor indíthatják újra a vizsgálatot abban a Tagországban, ha ezzel kapcsolatban benyújtottak egy olyan lényeges módosítást, melyet az etikai bizottság, kedvez véleménnyel min sített, és az illetékes hatóság nem talál okot az újrakezdés elutasítására. 4.2.9. A vizsgálat felfüggesztése az illetékes hatóság által Az Irányelv12. paragrafusának megfelel en az illetékes hatóság felfüggeszthet vagy betilthat egy klinikai vizsgálatot az érintett tagországban, ha objektív okai vannak arra nézve, hogy az engedélyezésben leírt feltételek nem teljesültek vagy kétségei vannak a klinikai vizsgálat biztonsági vagy tudományos érvényességével kapcsolatban. Miel tt döntenének, értesíteniük kell a megbízót kivéve, ha közvetlen veszély áll fenn, és ki kell kérniük a megbízó és/vagy a vizsgáló véleményét. A megbízónak azonnal ki kell vizsgálnia a felfüggesztés vagy a betiltás okait és egy jelentést kell benyújtania egy héten belül válaszolva a felmerült kérdésekre és minden kivételes körülményre, melyek oda vezettek, hogy a feltételek nem teljesültek. Amikor az illetékes hatóság felfüggeszt egy vizsgálatot, értesíteni kell a többi illetékes hatóságot, az érintett etikai bizottságot, az Európai Gyógyszerügynökséget és a Bizottságot. Ha a vizsgálatot, a felfüggesztést követ en befejezik, akkor a megbízónak ezt be kell jelentenie az illetékes hatóságnak a 4.3.2 pont alatt definiált eljárással. 4.2.10. Szabálysértések Ha az illetékes hatóságnak objektív okai vannak arra nézve, hogy a megbízó vagy a vizsgáló vagy bármelyik más, a vizsgálat lefolytatásában résztvev személy a továbbiakban nem felel meg az el írt követelményeknek, akkor az illetékes hatóság el írhat egy intézkedéssort, melyet a megbízó, ha végrehajt, akkor orvosolhatja ezeknek a követelményeknek a megszegését. Az intézkedéssorozatnak kell, hogy legyen egy id rendje a végrehajtásra tekintetében, és lennie kell egy dátumnak, amikor a megbízónak jelentést kell tennie az illetékes hatóságnak a végrehajtás állapotáról és befejezésér l. Az illetékes hatóságnak értesíteni kell a többi illetékes hatóságot, az érintett etikai bizottságot és a Bizottságot err l az intézkedéssorozatról. 19
Ezen körülmények között a megbízónak azonnal végre kell hajtania az illetékes hatóság által el írt intézkedéssort és jelentenie kell az illetékes hatóságnak és az érintett etikai bizottságnak a végrehajtás el rehaladását és befejezését az el írt menetrendhez képest. 4.3. A vizsgálat befejezésének bejelentése 4.3.1. Jogi alapok és hatáskör A 2001/20/EC Irányelv 10(c) cikkelye kötelezi a klinikai vizsgálat megbízóját, hogy az érintett Tagország illetékes hatóságát tájékoztassa a klinikai vizsgálat befejezésér l. 4.3.2. A vizsgálat befejezésének bejelentési eljárása 4.3.2.1. Mikor ér véget a vizsgálat? A vizsgálat befejezésének meghatározását a protokollnak tartalmaznia kell, és az ebben a definícióban bármely okból történ bármilyen változtatást lényeges módosításként kell bejelenteni. A legtöbb esetben ez a vizsgálatban résztvev utolsó beteg utolsó vizitjének dátuma. Ett l való bármilyen eltérést a protokollban indokolni kell. A megbízónak a vizsgálat befejezésének bejelentését a 3-as Mellékletben kell megtennie, ha: a vizsgálat az érintett Tagország(ok) területén befejez dik az egész vizsgálat befejez dött minden résztvev centrumban minden országban a Közösségen kívül és belül A megbízónak a vizsgálat befejezését követ 90 napon belül be kell jelentenie a vizsgálat befejezését a tagállamok illetékes hatósága(i)nak. a 3. sz. függelékben meghatározott formanyomtatványon. Ezen túlmen en amikor a vizsgálat minden érintett országban befejez dik a megbízó 90 napon belül köteles a 3. sz. függelékben meghatározott formanyomtatványon err l értesíteni az érintett hatóságo(ka)t. A tagállamok hatóságai kötelesek ezt az információt az EudraCT adatbázisban rögzíteni. 4.3.2.2. A vizsgálatnak a tervezett id el tt történ befejezése Az Irányelv 10(c) paragrafusának megfelel en, ha a vizsgálatot a tervezett id el tt fejezik be, a megbízó azonnal, de legkés bb 15 napon belül az köteles az érintett hatóságokat a befejezésr l értesíteni, és egyúttal egyértelm magyarázatot kell adni az okokról. A bejelentést 3. sz. függelékben meghatározott, az Értesítés a vizsgálat befejezésér l cím formanyomtatványon kell megtenni. 4.3.2.3. A vizsgálat átmeneti felfüggesztése Ha a megbízó átmenetileg felfüggeszti a vizsgálatot, err l köteles azonnal, de legkés bb 15 napon belül az érintett hatóságokat, és etikai bizottságokat értesíteni. Ezt lényeges módosítás formájában, a 2. függelékben meghatározott formanyomtatvány felhasználásával, a 4.2.3. pontban el írt módon kell benyújtani, és egyúttal egyértelm magyarázatot kell adni az okokról. Az újraindítást ugyancsak módosítás formájában, a 2. függelékben meghatározott formanyomtatvány felhasználásával kell kérvényezni, és módosítás formájában, a 2. függelékben meghatározott formanyomtatvány felhasználásával a folytatás biztonságosságát igazolni kell. Amennyiben a benyújtó úgy dönt, hogy az átmenetileg felfüggesztett vizsgálatot 20