PhD értekezés tézisei ÚJ AFTXAZI-SZÁMAZÉKK SZITÉZISE ÉS SZTEEKÉMIÁJA Tóth Diána Szegedi Tudományegyetem Gyógyszerkémiai Intézet Szeged 2010
Szegedi Tudományegyetem Gyógyszertudományok Doktori Iskola Ph.D program: Gyógyszerkémia, gyógyszerkutatás Programvezető: Intézet: Témavezető: Dr. Fülöp Ferenc akadémikus Gyógyszerkémiai Intézet Dr. Fülöp Ferenc akadémikus Szigorlati Bizottság: Elnök: Tagok: Dr. Molnár Árpád az MTA doktora Dr. Dombi György kandidátus Dr. Szabó Pál kandidátus Bírálói bizottság: Elnök: Dr. évész Piroska az MTA doktora pponensek: Dr. Zsigmond Ágnes az MTA doktora Dr. Ötvös Ferenc PhD Tagok: Dr. Tóth Géza az MTA doktora Dr. Gáspár óbert PhD 1
A. Előzmények és célkitűzések A Mannich-kondenzáció egyike a leggyakrabban alkalmazott szerves kémiai reakcióknak. Egyik speciális esete az ún. módosított háromkomponensű Mannichreakció, amelyben elektron-gazdag aromás vegyületekként az 1- illetve 2-naftol szerepel. Ezen reakciókban az alkalmazott amin-komponens (ammónia vagy amin) erőteljesen befolyásolja a reakciókörülményeket és a Mannich-termék izolálásának lehetőségeit. Egy évszázaddal ezelőtt, Mario Betti olasz kémikus publikálta az 1-aminobenzil-2-naftol szintézisét; amin-komponensként metanolos ammóniát reagáltatott benzaldehiddel és 2-naftollal, majd az így keletkezett gyűrűs vegyület savas hidrolízisével izolálta a kívánt Mannich-bázist. A vegyület Betti-bázis néven vonult be az irodalomba, az eljárás pedig Betti-reakció néven vált ismertté. A reakció, és ezáltal az előállított nemracém vegyületek újra a szintetikus szerves kémiai érdeklődés középpontjába kerültek, amikor a nemracém Betti-bázisokat és származékait sikeresen alkalmazták királis ligandumként a benzaldehid dietilcink addíciójában. Az 1,3-diaril-2,3-dihidro-1-naft[1,2-e][1,3]oxazinok, 2,4-diaril-2,3- dihidro-1-naft[2,1-e][1,3]oxazinok és 3-alkil,1-aril-2,3-dihidro-1-naft[1,2- e][1,3]oxazinok gyűrű-lánc tautomer egyensúlyának az SZTE Gyógyszerkémiai Intézetben történt részletes tanulmányozása vezetett az első pontos matematikai összefüggéshez, amellyel nem csak a heteroatomok között elhelyezkedő arilszubsztituensek gyűrű-lánc tautomer egyensúlyra gyakorolt hatását lehetett jellemezni. Mivel az irodalomban nem találtunk utalást a nem heteroatomok között elhelyezkedő alkil-szubsztituensek gyűrű-lánc tautomer egyensúlyra gyakorolt hatására, célul tűztük ki új, 1-alkil,3-aril-2,3-dihidro-1-naft[1,2- e][1,3]-oxazinok szintézisét, valamint a vegyületek gyűrű-lánc tautomer egyensúlyának vizsgálatát. 2
Tekintettel arra, hogy a módosított Mannich reakció irodalmában kevés olyan utalást találunk, amelyben benzaldehid vagy szubsztituált benzaldehid helyett más aromás aldehidet alkalmaztak, további célul tűztük ki új 1-(naftilaminometil)-2-naftol- illetve 2-(naftilaminometil)-1-naftol-származékok szintézisét, valamint különböző gyűrűzárási reakciókon keresztül heterociklusos vegyületekké történő átalakításaikat. B. Eredmények 1. A Betti-bázis előállításának klasszikus módszerét (a 2-naftol Mannich-típusú aminoalkilezése, majd az intermedier naftoxazinszármazék hidrolízise) alkalmazva, 2-naftolból és alifás aldehidekből kiindulva, kétlépéses reakcióval a 8-11 1-(1-aminoalkil)-2-naftolokat állítottunk elő (1. ábra). A reakció hozamát jelentős mértékben növelni tudtuk, ha technikai módosításként a 2-6 köztitermék naftoxazinról bepárlással eltávolítottuk az oldószert és izolálás nélkül vetettük alá a sósavas hidrolízisnek. (A 7 vegyület előállítása során elért hozam 15%-ról az újonnan kidolgozott módszerrel 95%-ra növekedett.) 2 -C 3 / Me Cl / 2 2. Cl 1 2-6 7-11 2, 7: = Me; 3, 8: = Et; 4, 9: = Pr; 5, 10: = ipr; 6, 11: = tbu 1. ábra 2. Az előállított 7-11 1-(1-aminoalkil)-2-naftolokat ekvivalens mennyiségű aromás aldehidekkel gyűrűbe zártuk absz. metanol és trietilamin jelenlétében, azonban ebben az esetben is el kellett térnünk a klasszikus módszertől: csak a mikrohullámmal segített reakció vezetett a várt kristályos, kondenzációs 3
termékekhez, az 1-alkil-3-aril-2,3-dihidro-1-naft[1,2-e][1,3]oxazinokhoz (12-16; 2. ábra). Ezen vegyületek 1 M-spektroszkópiás vizsgálata során CDCl 3 -ban 300 K-en háromkomponensű (rt-o-rc) gyűrű-lánc tautomer elegyet észleltünk, amely tartalmazta a két epimer gyűrűs formát (B és C) a nyílt láncú (A) mellett. 2 Cl C + X 7-11 MW Et 3 Me 1 3 X X 1 3 12a-gB 13a-gB 14a-gB 15a-gB 16a-gB 12a-gA 13a-gA 14a-gA 15a-gA 16a-gA 12a-gC 13a-gC 14a-gC 15a-gC 16a-gC 7, 12: = Me; 8, 13: = Et; 9, 14: = Pr; 10, 15: = ipr; 11, 16: = tbu a: X = p- 2 ; b: X = m-cl; c: X = p-br; d: X = p-cl; e: X = ; f: X = p-me; g: X = p-me 2. ábra 3. Az 1-es helyzetű alkil-szubsztituensek gyűrű-lánc tautomer egyensúlyra gyakorolt hatását az alkil szubsztituensek térkitöltését jellemző Meyer-paraméter (V a ) segítségével írtuk le, ugyanakkor a 3-as helyzetű aril-szusztituensek effektusát az aril-szubsztituensek elektronikus hatását jellemző ammett-brown paraméterrel (σ + ) tudtuk jellemezni. A két szubsztituens tautomer egyensúlyra gyakorolt együttes hatásának vizsgálata érdekében ansch-típusú egyenletet írtunk fel. Az egyenlet paramétereit az SPSS statisztikai program segítségével, többváltozós lineáris regresszióanalízissel határoztuk meg. A Meyer-paraméterek együtthatóit illetően a cisz és transz formák között szignifikáns különbséget tapasztaltunk, 4
amelyet az alkil-szubsztituensek által indukált, transz gyűrűs formában fellépő sztereoelektronikus hatással (anomer effektus) magyaráztunk. 4. Az anomer hatás vizsgálatára kvantumkémiai számításokat végeztünk a Gaussin 03 program segítségével 6-31G* bázis alkalmazásával. Ugyanezen bázist felhasználva meghatároztuk a minimum-geometriákat; illetve B számítások segítségével átfedési energiaértékeket számítottunk. A számított átfedési energiaértékek többváltozós lineáris regresszióanalízise alátámasztotta a naftoxazin gyűrűrendszerben a két gyűrűs formánál kísérletileg tapasztalt relatív stabilitáskülönbségeket. A C-1 és C-3 atomok 13 C M kémiai eltolódásainak szubsztituens-indukált eltolódásváltozások (SCS) regresszióanalízise újabb bizonyítékul szolgált az alkil-szubsztituensek által indukált, transz gyűrűs formában fellépő anomer hatásra. 5. Az 1-, illetve 2-naftol, valamint 1-, illetve 2-naftaldehidek ammóniás metanolban történő reakciójával, majd az intermedier naftoxazinok sósavas hidrolízésével négy új, a 19, 20, 24 és 25 aminometilnaftil-naftol-származékot állítottunk elő jó hozammal (3. ábra). + -C 3/Me 25 C 2-3 h, 60 C Cl/2 2 Cl 1 17, 18 19, 20 + -C 3/Me 25 C 2-3 h, 60 C Cl/2 2 Cl 21 22, 23 24, 25 17, 19, 22, 24: = 2-naftil 18, 20, 23, 25: = 1-naftil 3. ábra 5
9 10 10a 1 2 10b 3 4 CCl 2 ; a 2 C 3 10 perc 25 o C 19, 20 4a CCl3, 6 h, 25 o C C, Et3 8 7 6a 6 5 26, 27 32, 33 S 4-ClC 6 4 CS Et 3, toluol, 25 o C Cl Cl MeI, K Me, 25 o C 28, 29 30, 31 26, 28, 30, 32: = 2-naftil 27, 29, 31, 33: = 1-naftil 4. ábra 6. A 3-, illetve 2-helyzetben sp 2 hibridállapotú szénatom beépítéséhez a kiindulási aminonaftolokat foszgénnel, illetve kétlépéses reakcióban 4-klórfenilizotiocianáttal reagáltattuk, melynek eredményeképpen a megfelelő 26, 27, 34 és 35, valamint 30, 31, 38 és 39 naftoxazin-származékokat izoláltuk (4. illetve 5. ábra). 9 8 10 7 10a 6a 1 6 2 10b 4a 5 4 3 CCl 2 ; a 2 C 3 10 perc, 25 o C Cl 24, 25 C, Et3 CCl 3, 6 h, 25 o C 34, 35 40 4-Cl-PhCS Et 3, toluol, 25 o C Cl S MeI, K Me, 25 o C 36, 37 38, 39 34, 36, 38: = 2-naftil 35, 37, 39, 40: = 1-naftil 5. ábra 6
7. A 19, 20, 24 és 25 aminonaftolok gyűrűzárási reakciója paraformaldehiddel sp 3 C- atom kialakulásán keresztül jó termeléssel vezetett a 32, 33 és 40 új naftoxazinszármazékokhoz (4., illetve 5. ábra). A 4-nitrobenzaldehiddel képződött 42-44 és 46-48 gyűrűzárt termékek oldatban háromkomponensű tautomer elegy formájában voltak jelen (6. ábra). Azt tapasztaltuk, hogy a tautomer arányt jelentősen befolyásolja az 1- és 4-helyzetű aromás gyűrűk sztérikus gátlása, valamint az adott helyzetben lévő naftil-gyűrűk kapcsolódási pontja. 2 2 42-44 B 46-48 B 2 2 2 Cl C 2 Cl 19, 20, 41 24, 25 45 Et 3, Me 10 perc, 25 o C 2 Et 3, Me 10 perc, 25 o C 42-44 A 46-48 A 2 2 42-44 C 46-48 C = 2-naftil: 19, 42, 24, 46; 1-naftil: 25, 47, 20, 43; Ph: 45, 48, 41, 44 6. ábra 8. Az előállított új heterociklusos vegyületek konformációanalízise rámutatott arra, hogy az oxazin-gyűrű konformációja függ a 2- és 3-helyzetű szénatomok 7
hibridizációs állapotától. a a vegyület sp 3 állapotú szénatomot tartalmaz, előnyben részesíti a csavart-szék konformációt, míg az sp 2 szénatom jelenléte a naftoxazin-gyűrű síkba való kifeszüléséhez vezet. 8
C. Közlemények Az értekezés anyagát képező közlemények I. Diána Tóth, István Szatmári, Ferenc Fülöp Substituent Effects in the ing-chain Tautomerism of 1-Alkyl-3-arylnaphth- [1,2-e][1,3]oxazines Eur. J. rg. Chem. 2006, 4664-4669. i.f.: 2.426 II. István Szatmári, Diána Tóth, Andreas Koch, Matthias eydenreich, Erich Kleinpeter, Ferenc Fülöp Study of the Substituent-influenced Anomeric Effect in the ing-chain Tautomerism of 1-Alkyl-3-aryl-naphth[1,2-e][1,3]oxazines Eur.J. rg. Chem. 2006, 4670-4675. i.f.: 2.426 III. Diána Tóth, István Szatmári, Andreas Koch, Matthias eydenreich, Erich Kleinpeter, Ferenc Fülöp Synthesis and Conformational Analysis of aphthoxazine Derivatives J. Mol. Struct. 2009, 929, 58-66. i.f.: 1.486 Egyéb közlemények IV. Attila Papp, Diána Tóth, Árpád Molnár Suzuki-Miyaura Coupling on eterogeneous Palladium Catalysts eact. Kinet. Catal. Lett. 2006, 87, 335-342.i. i.f.: 0.514 V. Anita Sztojkov-Ivanov, Diána Tóth, István Szatmári, Ferenc Fülöp, Antal Péter igh-performance Liquid Chromatographic Enantioseparation of 1-(Aminoalkyl)- 2-naphthol Analogs on Polysaccharide-based Chiral Stationary Phases Chirality 2007, 374-379. i.f.: 1.976 VI. Gyémánt,.; Engi,.; Schelz, Z.; Szatmári, I.; Tóth, D.; Fülöp, F.; Molnár, J.; PAM de Witte In vitro and in vivo multidrug resistance reversal activity by a Betti-base derivative of tylosin Brit. J. Cancer 2010, 103, 178-185. i.f.: 4.846 9
D. Az értekezéssel kapcsolatos előadások VII. Diána Tóth, István Szatmári, Ferenc Fülöp: Substituent Effect in the ing-chain Tautomerism of 1-Alkyl-3-aryl-naphth[1,2-e][1,3]oxazines 1 st BBBB Conference on Pharmaceutical Sciences September 26-28. 2005. Siófok, Absztr.: P-52 VIII.Diána Tóth, István Szatmári, Ferenc Fülöp: Substituent Effect in the ing-chain Tautomerism of 1-Alkyl-3-aryl-naphth[1,2-e][1,3]oxazines 13 th FECEM Conference on eterocycles in Bioorganic Chemistry May 28-31, 2006. Sopron, Absztr.: P-39 IX. Tóth Diána: Szubsztituenshatás vizsgálata 1-alkil-3-aril-naft[1,2-e][1,3]oxazinok gyűrű-lánc tautomériájában A Szegedi Ifjú Kémikusokért Alapítvány Előadóülése Szeged, 2006. január 17. X. Szatmári István, Tóth Diána, Gyémánt óra, Molnár József, Peter de Witte, Fülöp Ferenc: Betti-reakció alkalmazása új, MD aktív vegyületek szintézisére Gyógyszerkémia és Gyógyszertechnológiai Szimpózium 2006 Eger, 2006. szeptember 18-19., Absztr.: 4. XI. Tóth Diána: Szubsztituens-indukált anomer hatás tanulmányozása az 1-alkil-3arilnaft[1,2-e][1,3]oxazinok gyűrű-lánc tautomériájában XXIX. Kémiai Előadói apok Szeged, 2006. október 31., Absztr.: 79. 10