Termék neve: Furosemid-Chinoin 80 mg tabletta (furoszemid) Törzskönyvi szám: OGYI-T-3371 A forgalomba hozatali engedély jogosultja: sanofi-aventis Zrt. Kelt: 2013. május 9.
TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ... 9 I. Bevezetés... 10 II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés... 11 II.2 Hatóanyag... 11 II.3 Gyógyszerkészítmény... 12 II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése... 12 III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés... 13 III.2 Farmakológia... 13 III.3 Farmakokinetika... 13 III.4 Toxikológia... 13 III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés... 14 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése... 14 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés... 15 IV. 2 Farmakokinetika... 15 IV.3 Farmakodinámia... 15 IV.4 Klinikai hatásosság... 16 IV.5 Klinikai biztonságosság... 16 IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése... 16 V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat... 18 V.1 A forgalomba hozatal feltételei... 18 V.2 Alkalmazási előírás... 19 V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával... 19 MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYILVÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT... 20 2
NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet (GYEMSZI) Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a Furosemid-Chinoin 80 mg tablettára vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A készítmény hatóanyaga a furoszemid. Egyéb összetevők: magnézium-sztearát, zselatin, talkum, karboximetilkeményítő-nátrium, kukoricakeményítő, laktóz-monohidrát. A tabletták külseje: csaknem fehér színű, hosszúkás, bikonvex tabletta, az egyik oldalon bemetszéssel PVC//Alu buborékcsomagolásban és dobozban. A tabletta egyenlő adagokra osztható. A Furosemid-Chinoin 80 mg tabletta vizelethajtó, vérnyomáscsökkentő készítmény. Elsősorban a só, illetve ennek következtében a víz visszaszívódását gátolja a vesében, így érve el a vizelethajtó, vérnyomáscsökkentő hatást. A Furosemid-Chinoin 80 mg tabletta javallatai: különböző eredetű vizenyők (szív, máj, vese) kezelése; enyhe vagy középsúlyos vérnyomás csökkentése (önmagában vagy más vérnyomáscsökkentővel kombinálva); nagy adagban idült veseelégtelenség, csökkent vizelet kiválasztás kezelése (Ha azt nem húgyúti elzáródás okozza). A javallatok és az alkalmazás pontos leírása az alkalmazási előírásban található. Fontosabb tudnivalók a Furosemid-Chinoin tabletta alkalmazása előtt Ne alkalmazza a Furosemid-Chinoin tablettát ha allergiás a furoszemidre, vagy a gyógyszer egyéb összetevőire, és más szulfonamidokkal (szulfonamid antibiotikumok vagy vércukorszint csökkentő, ún. szulfonilurea csoportba tartozó gyógyszerek) szembeni túlérzékenység esetén; só vesztéses állapot, kiszáradás esetén; májzsugorodáshoz társult, máj eredetű központi idegrendszeri károsodással összefüggő kóma előtti állapotban vagy májkómában; májat vagy vesét károsító mérgezéshez társuló veseelégtelenségben; húgyúti elzáródás okozta csökkent vizelet kiválasztás esetén; szoptatás ideje alatt. Tejcukor érzékenységben figyelembe kell venni, hogy a készítmény 131,8 mg tejcukrot is tartalmaz tablettánként. 3
További figyelmeztetések és óvintézkedések A Furosemid-Chinoin tabletta alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával vagy gyógyszerészével, mivel az alábbi esetekben fokozott elővigyázatosság szükséges: alacsony vérnyomás esetén, vagy ha fennáll a kifejezett vérnyomásesés kockázata, köszvényes, húgysav-anyagcsere zavarban szenvedő betegnél, koraszülött gyermekeknél, alacsony fehérjeszint esetén, májat és vesét érintő megbetegedés esetén, a szérum nátrium-, kálium- és kreatinin-szintjét rendszeresen ellenőrizni kell, különösen veszélyeztetett betegeknél (idős betegek, májzsugorban szenvedő betegek, vagy nagymértékű folyadékvesztés esetén, mint hányás, hasmenés, fokozott verejtékezés). Tartós szedése esetén káliumban gazdag étrend (gyümölcs, főzelék, stb.) fogyasztása javasolt, erről a kezelőorvos véleményét is ki kell kérni. Szükség lehet gyógyszeres káliumpótlásra is, de csak a kezelőorvos utasítása szerint, súlyos vesebetegeknél szedése fokozott orvosi felügyeletet és óvatosságot igényel, fokozott óvatossággal alkalmazható húgyúti elzáródásában szenvedő betegeknél (húgyhólyag ürítési zavar, prosztata megnagyobbodás vagy a húgycső szűkület), mivel a vizelet fokozott termelődése kiválthatja vagy fokozhatja a panaszokat, a furoszemid nagyobb adagjának alkalmazása idős betegeknél, a fokozott vizelet kiválasztás eredményeként, kiszáradáshoz vezethet. Ez fokozhatja a vérrögképződés veszélyét, ezért fontos a megfelelő folyadék és sók egyensúlyának fenntartása. cukorbetegeknél, a vércukorcsökkentő gyógyszerek adagolásának módosítására lehet szükség. fokozott ellenőrzést és óvatosságot igényel a has űri folyadék felhalmozódásával járó májzsugor. idős, szellemileg leépült betegeknél a riszperidonnal (antipszichotikum, a viselkedési zavar csökkentését szolgáló szer) való együttes alkalmazás esetén. Egyéb gyógyszerek és a Furosemid-Chinoin 80 mg tabletta Nem szedhető együtt: bizonyos hallás vagy vesekárosodást okozó antibiotikumokkal (cefalosporinokkal, aminoglikozidokkal), klorálhidráttal, egyéb vesekárosodást okozó gyógyszerekkel, mert a furoszemid fokozza azok káros hatásait. Óvatosan alkalmazható együtt: lítium sókat tartalmazó gyógyszerekkel, más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel, vízhajtókkal (hatásukat fokozhatja), kortikoszteroidokkal, karbenoxolonnal, nagy mennyiségű édesgyökérrel és hashajtó hosszantartó alkalmazása esetén, ciszplatinnal (daganatellenes szer), szukralfáttal (gyomornyálkahártyát védő szer), a két szer bevétele között legalább 2 óra teljen el. idegrendszerre ható fenitoinnal (csökken a furoszemid hatása), 4
ACE-gátlókkal vagy angiotenzin-ii receptor antagonistákkal (vérnyomáscsökkentő szerek), immunszupresszív szerekkel, mint a ciklosporin, történő együttes alkalmazása esetén (fokozza a köszvényes ízületi gyulladás kialakulásának a kockázatát), radiokontraszt-anyag beadásakor (képalkotó módszerek alkalmazása esetén), bizonyos szívgyógyszerekkel (az ún. szívglikozidokkal), vércukorszint-csökkentő gyógyszerekkel (hatásukat csökkentheti), egyes gyógyszerek a káliumürítő hatását fokozhatják, egyes izomgörcsoldókkal, teofillinnel (asztma-ellenes készítmény) nem szteroid gyulladás gátlókkal, pl. indometacinnal (vízhajtó és vérnyomáscsökkentő hatás mérséklődhet) és szalicilátokkal, mint az acetilszalicilsav. A furoszemid fokozza a szalicilátok toxicitását, furoszemidhez hasonló gyógyszerekkel, mint probenecid, metotrexát, amik szintén a vesén keresztül választódnak ki, ezáltal csökkentve mind a furoszemid, mind a másik szer hatását, riszperidonnal idős, szellemileg leépült beteg esetén. Terhesség, szoptatás és termékenység Terhességben való alkalmazását a terhességgel járó folyadék felszaporodás kezelésére kerülni kell. Szív-, máj-, veseeredetű vizenyők kezelése csak az orvos kifejezett utasítása alapján lehetséges. A Furosemid-Chinoin terhesség alatt nem adható kivéve, ha orvosilag feltétlenül szükséges. Szoptatás alatt nem szedhető, mivel kiválasztódik az anyatejbe és a tejelválasztást gátolhatja. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Járművezetés és más balesetveszélyes munka végzése a gyógyszer alkalmazásának első szakaszában tilos, a továbbiakban az orvos egyedileg határozza meg a tilalom mértékét. Hogyan kell alkalmazni a Furosemid-Chinoin 80 mg tablettát? Adagolása egyéni megítélést és gondos orvosi ellenőrzést igényel, ezért kizárólag az orvos által előírt mennyiségben és időtartamig szedhető. Tartós kezelés, vagy nagyobb adagok esetén laboratóriumi ellenőrzés, káliumban gazdag étrend (gyümölcs, főzelék) fogyasztása és szükség szerint kálium, ill. magnéziumpótlás szükséges. A tablettát étkezések előtt, üres gyomorra, elegendő mennyiségű folyadékkal, szétrágás nélkül kell bevenni. 5
A készítmény ajánlott adagja: Vízhajtóként alkalmazva vizenyő esetén: a szokásos kezdő egyszeri adagja felnőtteknek: 20-80 mg. Amennyiben 20 mg-os adagra van szükség, a forgalomban kapható egyéb, 20 mg adagolást biztosító gyógyszer alkalmazása javasolt. Ha szükséges, orvosi utasítás alapján egyszeri alkalommal ugyanakkora dózis (20-80 mg) adható 6-8 órával később. Ezt követően az adag szintén csak orvosi utasítás alapján 20-40 mg-mal növelhető. Az így megemelt adagot is csak 6-8 óránként lehet alkalmazni az előző adag bevétele után, a kívánt diuretikus hatást eléréséig, legfeljebb 1500 mg maximális adagig. A napi adagot javasolt 2-3 részletben bevenni. Krónikus veseelégtelenségben: a kezdő adag általában 40-80 mg/nap. Ha nincs kielégítő hatása, az adag 4-6 óránként 240 mg-mal emelhető, legfeljebb 1500 mg maximális adagig. Vérnyomáscsökkentőként: napi szokásos adagja 20-40 mg. Amennyiben 20 mg-os adagra van szükség, a forgalomban kapható egyéb, 20 mg adagolást biztosító gyógyszer alkalmazása javasolt. Későbbiekben a beteg válaszreakciójától függően kell beállítani az adagot. Ha nem kielégítő a hatás, akkor a Furosemid-Chinoin kezelést ki kell egészíteni egyéb antihipertenzív szerrel. Májelégtelenség esetén: májzsugorban és kombinált máj- és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az adag módosítása válhat szükségessé. Spironolakton vagy egyéb kezelés kiegészítéseként 20-80 mg/nap furoszemid alkalmazása javasolt napi 1 vagy 2 részre osztva. Amennyiben 20 mg-os adagra van szükség, a forgalomban kapható egyéb, 20 mg adagolást biztosító gyógyszer alkalmazása javasolt. Gyermekeknek: életkortól és testtömegtől függően 2 mg/ttkg/nap. A maximális adag gyermekeknek 40 mg/nap. Amennyiben 20 mg-os adagra van szükség, a forgalomban kapható egyéb, 20 mg adagolást biztosító gyógyszer alkalmazása javasolt. Ha az előírtnál több Furosemid-Chinoin 80 mg tablettát alkalmazott: szándékos vagy véletlen túladagolás esetén, értesítse azonnal kezelőorvosát. A túladagolás tünetei: kiszáradás, sóvízháztartás felborulása, alacsony vérnyomás. Ha elfelejtette bevenni a Furosemid-Chinoin 80 mg tablettát: ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, amelyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Nagyon gyakori (10-ből több mint 1 személynél fordul elő): a furoszemid fokozott só és víz kiválasztást eredményez. Az elektrolit egyensúly zavarára utaló figyelmeztető jelek: a szomjúság, fejfájás, zavartság, izomgörcsök, izomgyengeség, szívritmus zavara és emésztőrendszeri tünetek, 6
főleg idős betegeknél a furoszemid vízhajtó hatása következtében kiszáradás alakulhat ki. a vér kreatinin- és triglicerid szintjének emelkedése. Gyakori (100-ból 1-nél több, de 10-ből 1-nél kevesebb személynél fordul elő): a vér besűrűsödése, ami a vérrögképződés kialakulásának fokozott kockázatával jár. a vér alacsony nátrium-, klorid-, és káliumszintje, emelkedett koleszterin- és húgysavszint, köszvényes roham, megnövekedett vizeletmennyiség, bizonyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél májbetegség okozta agyműködési zavar (hepatikus enkefalopátia). Nem gyakori (1000-ből 1-nél több, de 100-ból 1-nél kevesebb személynél fordul elő): csontvelő-károsodás (a vérlemezkék számának csökkenése), ilyenkor a kezelést abba kell hagyni, rejtett cukorbetegséget fedhet fel, a hallás zavara, bár általában átmeneti jelenség, de ritkán előfordulhat, főleg azoknál a betegeknél, akik veseelégtelenségben szenvednek, alacsony fehérjeszint esetén, hányinger, előfordulhat viszketés, csalánkiütés, bőrkiütések hólyagos bőrgyulladás, olyan súlyos bőrgyulladások, mint az erithéma multiforme, a toxikus epidermális nekrolízis vagy krónikus autoimmun hólyagos betegség (pemfigoid), hámló bőrgyulladás, apró pontszerű vérzés a bőrön vagy a nyálkahártyán, fényérzékenység. Ritka (1000-ből 1-nél kevesebb személynél fordul elő): hányás, hasmenés, súlyos allergiás (túlérzékenységi) reakciók (pl. sokk), láz, vesegyulladás, az erek gyulladása, érzészavar, csontvelő-károsodás (fehérvérsejtek számának csökkenése), ilyenkor a kezelést abba kell hagyni, a vérkép változása. Nagyon ritka (10 000-ből 1-nél kevesebb személynél fordul elő): májkárosodás, heveny hasnyálmirigy-gyulladás, májenzimszint emelkedés, vérkép változása, vérszegénység. fülcsengés Gyakorisága nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg): csökkent kalcium- és magnéziumszint, a vér emelkedett urea-szintje, fokozott savvesztés (metabolikus alkalózis), a furoszemid a vérnyomás csökkenését is okozhatja, amely a koncentráció zavarát, szórakozottságot, a fejben nyomás érzetet, fejfájást, szédülékenységet, aluszékonyságot, 7
gyengeséget, látás zavarát, szájszárazságot, helyzetváltoztatással összefüggő vérnyomáscsökkenést okozhat, Stevens-Johnson szindróma, gyógyszerhasználat által kiváltott bőrbetegségek, mint az un. akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés (DRESS), a húgyutak részleges elzáródásában szenvedő betegeknél a vizelet megnövekedett nátrium- és kloridszintje, (prosztata megnagyobbodás, vizeletürítési nehézség esetén) vizeletelakadás, vesekárosodás, koraszülött gyermekeknél a furoszemid alkalmazása vese-elváltozások kialakulását segítheti elő, koraszülött gyermekeknél, az élet első heteiben alkalmazott furoszemid fokozza bizonyos keringési problémák kockázatát. Hogyan kell a Furosemid-Chinoin 80 mg tablettát tárolni? Legfeljebb 25 C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében, az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 8
Tudományos összefoglaló Ez a modul a Furosemid-Chinoin 80 mg tabletta forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás 2012. július 30-án fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat ld. a Módosítások modulban. 9
I. BEVEZETÉS A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után a GYEMSZI engedélyezte a Furosemid- Chinoin 80 mg tabletta forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja a sanofi-aventis Zrt. A készítmény hatóanyaga az furoszemid, vizelethajtó, vérnyomáscsökkentő gyógyszer. A Furosemid-Chinoin 80 mg tabletta forgalomba hozatali iránti kérelmét jól megalapozott gyógyászati felhasználás alapján a Furosemid-Chinoin 40 mg tabletta készítményhez családbővítésként, új hatáserősség bevezetéseként kérelmezte a sanofi-aventis. A forgalomba hozatali engedély iránti kérelem megfelel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005. (XI.18.) EüM rendelet 7. 10. bekezdésének. A készítmény forgalomba hozatali engedély iránti kérelmében a jól megalapozott gyógyászati felhasználásra hivatkozik a kérelmező. Ebben az esetben az 52/2005. (XI. 18.) EüM rendelet 7. (10) bekezdése szerint a készítmény csak akkor engedélyezhető, ha az adott hatóanyag az Európai Gazdasági Térségben már 10 éve, a megadott indikációban, gyógyszerként gyógyászati felhasználással rendelkezik. A forgalomba hozatali engedély jogosultjának Furosemid-Chinoin 40 mg tablettája Magyarországon 1970 óta forgalomban van. Alkalmazási előírása szerint adagolása: szokásos kezdő egyszeri adagja felnőtteknek: 20-80 mg (1/2-2 tabletta.). Ennek megfelelően a gyógyászati felhasználás 10 éves kritériuma megalapozott a 80 mg-os dózissal is. A készítmény terápiás javallatai megegyeznek a hivatkozott készítmény javallataival: szív- és vese eredetű ödéma, máj eredetű ödéma, rendszerint kálium-spóroló vízhajtóval együtt, enyhe vagy középsúlyos hipertónia (enyhébb esetben önmagában is vagy más antihipertenzív szerekkel kombinálva), nagy adagban akut és krónikus veseelégtelenség, oliguria kezelése 10
II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A Furosemid-Chinoin 80 mg tabletta engedélyezésére nemzeti, családbővítési eljárásban került sor. Kisebb hatáserőssége, a 40 mg-os tabletta 1970-ben kapott forgalomba hozatali engedélyt Magyarországon. II.2 Hatóanyag A furoszemid hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező Európai Gyógyszerkönyvi Megfelelőségi Tanúsítvány (CEP) formájában nyújtotta be. Nemzetközi szabadnév (INN): furoszemid (furosemide) Kémiai név: 4-klór-2-[(furán-2-ilmetil)amino]5-szulfamoilbenzoésav Szerkezet: A hatóanyag fehér vagy csaknem fehér kristályos por, gyakorlatilag oldhatatlan vízben, diklórmetánban, oldódik acetonban, alig oldódik etanolban (96%). A hatóanyag-gyártásra vonatkozó adatokat az Európai Gyógyszerminőségi Hatóság (EDQM) CEP megszerzésére irányuló eljárás során értékelte mindkét hatóanyaggyártó esetén. A tanúsítvány kiegészítő információt tartalmaz mindkét hatóanyag gyártó esetén szerves szennyezések, valamint az egyik hatóanyaggyártó esetén a gyártás-specifikus oldószermaradék és újravizsgálati idő vonatkozásában. Az analitikai vizsgálatokat az Európai Gyógyszerkönyv (Ph. Eur.) vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártók által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. Stabilitási vizsgálatok során egyetlen paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt újravizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás megfelelőségét a helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak (GMP) a kérelmező megfelelően alátámasztotta. 11
II.3 Gyógyszerkészítmény A tabletták külleme: csaknem fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalon törővonallal ellátva. A tabletták PVC//Al csomagolásban kerülnek forgalomba. A gyógyszerészeti fejlesztés célja a családbővítés, azaz nagyobb hatáserősségű tabletta kialakítása volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A 40 mg-os hatáserősség 1970. június 23-a óta forgalomban van Magyarországon. A készítmény végső minőségi és mennyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképp a készítmény a következő összetevőket tartalmazza: magnéziumsztearát, zselatin, talkum, karboximetilkeményítő-nátrium, kukoricakeményítő, laktózmonohidrát. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi cikkelyeinek. A termék TSE mentessége összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével garantált. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely GMP megfelelősége bizonyított. A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma cikkelyének és az ICH Q6A irányelv útmutatásának. A termék analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH irányelveknek megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a specifikációnak. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 36 hónapos lejárati időt. A készítmény különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel, fénytől védve, az eredeti csomagolásban tárolandó. A termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A Furosemid-Chinoin 80 mg tabletta minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a javasolt lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény minősége. A gyártás és a minőségi előírások megfelelően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. 12
Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a forgalomba hozatali engedély kiadásának. III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A furoszemid farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. A beadvány jogalapja jól megalapozott gyógyászati felhasználás alapján családbővítés volt. Ezért új nem-klinikai adatok benyújtására nem került sor, a beadvány megfelelő nem-klinikai irodalmi áttekintést tartalmazott. III.2 Farmakológia A furoszemid közvetlenül a vesében hat, ezt igazolja az a vizsgálat, amiben közvetlenül az arteria renalisba adták a készítményt, és az unilateralis vesében prompt nőtt a vizelet kiválasztás. A Henle-kacs felszálló ágában a Na + /2Cl /K + iontranszport gátlásán keresztül blokkolja ezeknek az ionoknak a visszaszívását. A fokozott nátrium-kiválasztás következtében az ozmotikusan kötött víz másodlagosan fokozott vizelet-kiválasztást és a distalis-tubularis K + -szekréció emelkedését okozza. Állatkísérleti modellekben is vizsgálták a furoszemid hatását a vese hemodinamikájára. A furoszemid hatására emelkedett a renális plazma flow és a GFR, a filtrációs frakció nem emelkedett jelentősen. III.3 Farmakokinetika Orális alkalmazás során a felszívódás 50 %-os, a biohasznosulás 30 %-os. A furoszemid plazmafehérjékhez való kötődése nem csak az albuminhoz - erősíti a hatóanyag renális kiválasztását. Metabolizmus: patkányokban a furoszemid zömmel a vesén keresztül ürül, egy része biotranszformálódik a májban vagy változatlan formában az epébe választódik ki, majd reabszorbeálódik a bélben. A glukoronidáció egyértelműen a vesében történik. Elimináció: patkányokban iv. adás után 4% a bélen keresztül eliminálódott, 30%-ban biliaris excretiot találtak. III.4 Toxikológia Az LD 50 értékek alapján a furoszemid alacsony toxicitású. Állatkísérletekben az LD50 1000-4600 mg/tkg közötti volt orális adásnál, 300-700 mg/tkg iv. adásnál. A krónikus toxicitási vizsgálatok során (patkányokban, kutyákban, majmokban vizsgálták) megfigyelt dominálóan 13
vesekárosító-hatások a humán klinikai dózis többszörösénél jelentkeztek, faj- és hatóanyagfüggő módon. A mutagenitási vizsgálatok során egereket és nyulakat kivéve nem igazoltak káros hatást, nyulakban a maximális human dózis több mint háromszorosánál írtak le maternális halálozást. A furoszemid kiválasztódik az anyatejbe. A furoszemid nem mutatott mutagenitást a S. typhimuriumra. Mérsékelt carcinogenitást igazoltak bizonyos hím patkánytörzsekben és nőstény egerekben extrém nagy dózisok és hosszú idejű kezelés (2 év) után. III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázat-becslést, ami megfelel a vonatkozó európai irányelvnek (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény elfogadott és széleskörűen használt hatóanyag új hatáserősségére vonatkozik, alkalmazásával nem várható a környezeti terhelést fokozódása. III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Mivel a beadvány családbővítési kérelem (új hatáserősség) és a hatóanyag farmakológiai, kinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek, újabb nem-klinikai vizsgálatok elvégzésére nem volt szükség. A Furosemid-Chinoin 80 mg tabletta forgalomba hozatali engedély iránti kérelme nemklinikai szempontból elfogadható. 14
IV.1 Bevezetés IV. KLINIKAI SZEMPONTOK A készítmény forgalomba hozatali engedély iránti kérelmében a jól megalapozott gyógyászati felhasználásra hivatkozik a kérelmező. Ebben az esetben az 52/2005. XI. 18. EüM Rendelet 7. (10) bekezdése szerint a készítmény csak akkor engedélyezhető, ha az adott hatóanyag az EGT-ben már 10 éve, a megadott indikációban, gyógyszerként (vagy gyógyszerhatóanyagként) gyógyászati felhasználással rendelkezik. Jelen kérelem esetén figyelembe kell venni, hogy az 1970. óta forgalomban lévő Furosemid- Chinoin 40 mg tabletta alkalmazási előírása szerint az adagolás: szokásos kezdő egyszeri adagja felnőtteknek: 20-80 mg (1/2-2 tabletta). Ennek megfelelően a gyógyászati felhasználás 10 éves kritériuma megalapozott a 80 mg-os dózissal is. A beadvány jogi alapjául szolgáló EüM rendelet szerint a jól megalapozott gyógyászati felhasználáson alapuló beadvány esetében szakirodalmon alapuló nem-klinikai és klinikai összefoglaló, valamint a hivatkozott szakirodalmi közlemények benyújtása is követelmény. A jelen beadvány szakirodalmon alapuló klinikai összegzése megfelel az előírásoknak. IV.2 Farmakokinetika A furoszemid emberben gyorsan felszívódik a béltraktusból. A diuretikus hatás a szájon át történő bevételtől 1 órán belül megjelenik, csúcs hatását 1-2 óra között éri el. A hatás tartama 4-6 óra, de lehet bizonyos esetekben 8 óra is. A gyógyszer intravénás alkalmazása során a hatás 30 percen belül kialakul, és kb. 2 órán át tart. A szájon át adott furoszemid biohasznosulása kb. 30 %. A furoszemid jelentősen kötődik plazmafehérjékhez, dominálóan albuminhoz. A furoszemid metabolizmusa során furoszemid-glükuronid képződik. Kiválasztódása zömmel a vizeletben történik, glomeruláris filtrációval, illetve proximális tubularis excretioval, kisebb harmada a székletbe választódik ki. Vizsgálták a furoszemid farmakokinetikáját gyermekekben és idősekben is, mindkét esetben lassabb lehet az elimináció, előbbinél a vese fejletlensége, utóbbinál a kor miatti csökkent veseműködés okán. Ugyancsak lassabb az elimináció máj- és vese-elégtelenségben, részint a nagyobb eloszló volumen, részint az elimináció lassulása miatt. IV.3 Farmakodinámia A furoszemidet 1964 óta világszerte használják oedema és hypertonia kezelésére. A furoszemid erős hatású vízhajtó (kacs vagy csúcshatású diureticum), gyorsan kialakuló és rövid ideig tartó hatással. A distalis tubulusokban fejti ki hatását a nátrium és klorid ionok reabszorpciójának gátlásával a Henle-kacs felszálló szárán a kortikális és medulláris széles szakaszon. A Henle-kacs felszálló ágában a Na+/2Cl /K+ iontranszport gátlásán keresztül 15
blokkolja ezeknek az ionoknak a visszaszívását. Ebben az esetben a szakaszos nátriumkiválasztás a glomerulusokon keresztül filtrált nátriumnak akár a 35%-át is elérheti. A fokozott nátrium-kiválasztás következtében az ozmotikusan kötött víz másodlagosan fokozott vizelet-kiválasztást és a distalis-tubularis K+-szekréció emelkedését okozza. A Ca2+- és Mg2+-ionok kiválasztása ugyancsak fokozódik. A distalis tubulusokra kifejtett hatása független a karboanhidráz-gátlók és az aldoszteron hatásától. A fenti elektrolitok elvesztése mellett csökkenhet a húgysavkiválasztás és a savbázis-háztartás zavarai az egyensúlyt a metabolikus alkalosis irányába tolhatják el. Alacsony glomerulus filtráció esetén is rendkívül hatékony, ezért alkalmas krónikus veseelégtelenségben a vizelet kiválasztás fokozására. A furoszemid dózisfüggően serkenti a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert. Vérnyomáscsökkentő hatása elsődlegesen a vértérfogat csökkentésének tulajdonítható. Normál vesefunkció esetén, és ha nincs kifejezett oedema, a szívelégtelenségben a vénás, a jobb szívfél kapacitásereinek (vena cava superior és inferior) tágítása útján akutan csökkenti a kardiális preload-ot és ezáltal a szív munkája a diuretikus hatás kialakulása előtt csökken. IV.4 Klinikai hatásosság A furoszemid bevezetése óta eltelt négy évtized klinikai gyakorlata és ennek irodalmi tanúsága szerint egyértelműen bizonyított hatékonysága szív- és vese eredetű oedemákban, máj eredetű oedemák (ascites) kezelésében, enyhe és középsúlyos hypertonia kezelésében, krónikus veseelégtelenségben. A Furosemid-Chinoin 80 mg tablettával jelen beadványhoz klinikai vizsgálatot nem végeztek, mely tekintve a bibliográfiai jogalapot elfogadható. Az eltelt több mint négy évtized során rendkívül gazdag irodalmi anyag született a hatóanyag orális, parenterális alkalmazásával kapcsolatban, minden használatos dózis vonatkozásában. IV.5 Klinikai biztonságosság A hatóanyag biztonságossága jól ismert, az új hatáserősség (80 mg tabletta) nem jelent újabb, ill. eltérő kockázatot a már forgalmazott kisebb hatáserősségű gyógyszerformához (40 mg tabletta) képest. A mellékhatásprofil megegyezik mindkét hatáserősségnél. Gyermekgyógyászati vizsgálati terv benyújtása nem történt tekintettel arra, hogy szakirodalmon alapul a beadvány és arra, hogy nem javallt gyermekek számára. IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése A beadvány családbővítési kérelem (olyan új hatáserősség bevezetése, amely nem változtatja meg a hatóanyagnak a készítményből történő felszabadulását). A hatóanyag farmakológiai, kinetikai, hatékonysági és biztonságossági tulajdonságai jól ismertek, ezért újabb klinikai vizsgálatok elvégzése nem szükséges. A Furosemid-Chinoin 80 mg filmtabletta forgalomba hozatali engedély iránti kérelme klinikai szempontból támogatható. 16
V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT A beadvány jogalapja a megalapozott és elfogadott terápiás hatásra való hivatkozással családbővítésre: a forgalomban lévőhöz képest új, nagyobb hatáserősségű tabletta engedélyezésére irányult. A furoszemidet 1964. óta világszerte használják oedema és hypertonia kezelésére. A furoszemid erős hatású vízhajtó (kacs vagy csúcshatású diureticum), gyorsan kialakuló és rövid ideig tartó hatással. A Furosemid-Chinoin 80 mg tabletta összehasonlítva a már engedélyezett Furosemid-Chinoin 40 mg tablettával azonos segédanyag összetételű, homotetikus, proporcionális készítmény, ahol a kétszeres hatáserősséget az azonos végső keverékből kétszeres tömegű tabletta préselésével állítják elő, a felhasznált hatóanyag előállítói és a készítménygyártás folyamata azonos. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.1 A forgalomba hozatali engedély feltételei Forgalomba hozatal utáni speciális kötelezettségek Ilyen előírása nem szükséges. Farmakovigilancia rendszer A Kérelmező farmakovigilancia rendszerének leírása megfelel a követelményeknek. A Kérelmezőnek folyamatosan rendelkezésére áll a farmakovigilancia meghatalmazott személy. Biztosított, hogy bármely, a gyógyszerrel kapcsolatos kedvezőtlen hatás akár az Európai Közösségen belül, akár azon kívül észlelik bejelentésre és feldolgozásra kerül. Kockázatkezelési terv A kérelmező úgy érvelt, hogy kockázatkezelése terv amint azt a vonatkozó útmutató: EMEA/CHMP/96268/2005 meghatározza benyújtása az adott esetben nem szükséges, mert a szóban forgó beadványban szereplő hatóanyag biztonságossága jól ismert. Ezért a kérelmező a benyújtott kísérőiratokban lévő biztonságosságra vonatkozó ajánlásokat elegendőnek találja a gyógyszer biztonságos alkalmazásának fenntartásához. A kérelmező rutin farmakovigilancia tevékenységen túlmenően kiegészítő kockázatcsökkentő tevékenységet nem tervez. Ez az indoklás elfogadható. 17
Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések (PSUR) A kérelmező 3 éves PSUR ciklust javasolt, a Data Lock Point megjelölésével. Figyelembe veszi a (hatóanyagnak) a Gyógyszerhatósági vezetők szinkronizációs listáján szereplő nemzetközi születésnapját is. Osztályozás Kizárólag orvosi rendezvényhez kötött gyógyszer. V.2 Alkalmazási előírás Az alkalmazási előírás orvosbiológiai és gyógyszerészeti szempontból megfelelő, s kellő mértékben harmonizált a referencia-készítményével. V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. (4) bekezdése előírásai szerint. 18
VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a Nyilvános értékelő jelentés szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza. Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte Az eljárás befejezésének kelte Engedélyezve vagy elutasítva Értékelő jelentés csatolva: