Berényi Vilmos Az EU-GMP új követelményeinek slágere: a keresztszennyeződés kockázatelemzése és következményei E-mail: info@wil-zone.hu berenyi@gmail.com Mobil: 06-70-327-91-78 www.wil-zone.hu www.validalas.eu
2
Chapter 3. & Chapter 5. Reasons for changes: The only change is to section 6 as part of the improved guidance on prevention of crosscontamination involving also Chapter 5. Deadline for coming into operation: 1 March 2015. The toxicological evaluation is to be carried out: from 1 June 2015 onwards for any medicinal product newly introduced into shared manufacturing facilities; before 1 December 2015 for medicinal products already produced in a shared manufacturing facility; before 1 June 2016 for veterinary medicinal products already produced in a shared manufacturing facility producing only veterinary medicinal products
GMP 3. Cross-contamination should be prevented for all products by appropriate design and operation of manufacturing facilities. The measures to prevent cross-contamination should be commensurate with the risks. Quality Risk Management principles should be used to assess and control the risks. Depending of the level of risk, it may be necessary to dedicate premises and equipment for manufacturing and/or packaging operations to control the risk presented by some medicinal products.
GMP 3. Dedicated facilities are required for manufacturing when a medicinal product presents a risk because: the risk cannot be adequately controlled by operational and/ or technical measures, scientific data from the toxicological evaluation does not support a controllable risk (e.g. allergenic potential from highly sensitising materials such as beta lactams) relevant residue limits, derived from the toxicological evaluation, cannot be satisfactorily determined by a validated analytical method.
GMP 5. 5.20 A Quality Risk Management process, which includes a potency and toxicological evaluation, should be used to assess and control the cross-contamination risks presented by the products manufactured. Factors including; facility/equipment design and use, personnel and material flow, microbiological controls, physico-chemical characteristics of the active substance, process characteristics, cleaning processes and analytical capabilities relative to the relevant limits established from the evaluation of the products should also be taken into account. The outcome of the Quality Risk Management process should be the basis for determining the necessity for and extent to which premises and equipment should be dedicated to a particular product or product family..
PDE Permitted Daily Exposure ADE Allowable Daily Exposure PDE Determination Strategy 7
Determination of a PDE hazard identification by reviewing all relevant data, identification of critical effects, determination of the no-observedadverse-effect level (NOAEL) of the findings that are considered to be critical effects, and use of several adjustment factors to account for various uncertainties 8
ADE Acceptable Daily Exposure (elfogadható napi expozíció) az anyagok napi dózisa, mely esetében nem várhatók bármely módon bekövetkező mellékhatások, még akkor sem, ha az expozíció egész életen át tart OEL occupational exposure (limitfoglalkozási expozíciós limit) egészség alapú számítás szerint, a levegőben jelenlevő koncentráció (8 órára, heti 40 órás munkaidőre számolva a nyugdíjig), melyet a foglalkozási biztonság érdekében az expozíciós szint alatt kell tartani. 9
10
ADE-ökölszabályok 1) compounds that are likely to be carcinogenic. (ADE = 1 µg/day) 2) compounds that are likely to be potent or highly toxic. (ADE = 10 µg/day) 3) compounds that are not likely to be potent, highly toxic, or genotoxic. (ADE = 100 µg/day) Dolan DG, Naumann BD, Sargent EV, Maier A, Dourson M Application of the threshold of toxicological concern concept to pharmaceutical manufacturing operations. Regul. Tox. Pharm. 43:1-9 (2005) 11
Biztonsági küszöbérték (Safety Threshold Value) 12
A régi és az új tisztítási határértékek
ADE 1/1000 LCD* LD 50 /50,000 Opioid Analgesic 0.1 mg/day 0.01 mg/day 14 mg/day Cytotoxic Antineoplastic Agent 1 µg/day 70-960 µg/day 4800 µg/day (4.8 mg/day) Hormonal Agent 10 µg/day 50-75 µg/day 40,000 µg/day (40 mg/day) 14
A láncolat kockázata Fenyegetettség, veszélyhelyzet, ok Baleset, esemény, hiba, hibaláncolat, hibamód Ártalom, kár, következmény, hatás Keresztszennyezés (expozíció) A kockázatok leírása: (a források), az események, az okok és következmények 15 együttesen írják le
Alapfogalmak kitettség (exposure) Az a hatás, amelynek egy szervezet és/vagy az érdekelt felek ki vannak téve egy esemény bekövetkeztekor sebezhetőség (vulnerability) A kockázati forrás valamire való fogékonyságot eredményező belső tulajdonság, amely elvezethet egy következménnyel járó eseményhez. 16
Aminőségi kockázatkezelési irányítás kezdeményezése A kockázat megállapítása A kockázat azonosítása Akockázatelemzése A kockázat értékelése A kockázat kezelése A kockázat csökkentése A kockázat elfogadása Aminőségi kockázatkezelési irányítás eredménye/outputja A kockázat áttekintése Az áttelintés eseményei 17
A kockázatkezelés alapelvei - Tudományos ismereteken kell alapulnia - Minél teljesebb körűvé kell tenni - Minden anyagra, minden lépésre, minden forgatókönyvre - A betegek védelméhez (és a cég hatósági megfelelőségéhez) kell kapcsolódnia - A minőségügyi kockázatkezelési folyamat törekvéseinek, formai kialakításának és dokumentáltságának a kockázat szintjével összemérhetőnek kell lennie. - Folyamatosan felül kell vizsgálni! 18
Risk-MAPP 19
Risk-MAPP Új létesítmények, átalakítások FDA-nak való megfeleléséhez - segítség, de nem garancia Zero risk biztonság, állandó kockázati kitettség Gyártási kockázatok, gyógyszer-előállítás és forgalmazás kockázatai Mi a keresztszennyezés? (API-API) Kockázat alapú vs. Veszély alapú döntések Kockázat az expozíció mértékével arányos OHS vonatkozások (pl. levegő mintavétel)20
Mi a keresztszennyezés? Contamination of a starting material, intermediate product or finished product with another starting material or product during production minden, ami nem része egy készítmény receptúrájának Oldószer (víz) Tisztítószer Szerkezeti anyag Mikrobiológiai szennyezés Külső szennyezések 21
Veszély és Kockázat VESZÉLY egy vegyület elidegeníthetetlen képessége, hogy kedvezőtlen hatást (kárt, ártalmat) okozzon (HAZARD) KITETTSÉG, EXPOZÍCIÓ a veszélyes vegyülettel való érintkezés (kitettség, expozíció) KOCKÁZAT annak a lehetősége, hogy egy vegyület adott feltételek esetén meghatározott kárt okoz Kockázat = f (Veszély, Expozíció)
Veszély és Kockázat NEM TUDJUK megváltoztatni a veszélyt, illetve hatását Viszont befolyásolni TUDJUK az expozíció mértékét És így kezelni TUDJUK a kockázati szinteket
A kockázatkezelés Termékkockázati sorrend felállítása Kritikus vegyületek, termékek Kitettségi sorrend megállapítása Folyamattényezők meghatározása Kritikus pontok Validálási limitek felülvizsgálata Logic diagram FMEA Intézkedési tervek 24
Termékkockázat Figyelembe veszi a toxicitás mértékét (ADE) Figyelembe veszi a folyamatot (Kockázati tényezők) Figyelembe veszi a gyártás gyakoriságát Ne válasszon ki olyan terméket, amelyik a legalacsonyabb ADE-értékű ha nem az a legnagyobb kockázatú!
Termékkockázat Éves tételszám Tételenkénti API mennyisége Folyamatkockázati tényező ADE Egy jól ellenőrzött folyamat (zárt, kis kiterjedésű, nedves) még alacsony ADE-nél is a kisebb kockázatot mutat, mint egy kevésbé jól ellenőrzött folyamat (nyitott folyamat-lépések, magas APItartalom, porosság) viszonylag magas ADE-val.
Termékkockázat Kampányok (gyártások) * Terméktényező ADE Kampányok száma = Sarzsszám/Kampányhossz A legrosszabb eset: sokszor gyártott toxikus termék, kedvezőtlen tulajdonságokkal
Terméktényező P = E + C + M (1 < P < 10-100) E-faktor (tapasztalatok) fejlesztési, klinikai fázisú termék sikeres gyártások száma tisztítási tapasztalatok nyersanyagok forrása, minősége C-faktor (termékjellemzők) oldhatóság klinikai dózisok allergizáló-képesség 28
M-faktor (gyártási lépés) nyitott folyamatlépések magas energia, energiaközlés nagy felszín kiporzás, kis részecskeméret sűrű, viszkózus oldat elektrosztatikusság nem könnyen tisztítható sok termék jelenléte gyakori termékváltás közös pontok sebezhető termékkel
1.teljesen zárt folyamat jó megerősítő adatokkal, alacsony felületi felszínnel, könnyen tisztítható, dedikált 5. zárt folyamat, illékony kibocsátás alacsony kockázata vagy bevont anyag 10.félig nyitott folyamat (nyitott bevitel / kivitel) alacsony-közepes energia, közepes felület, viszonylag könnyen tisztítható, mechanikai átvitel közepes kockázata, sok termék 15.nyitott folyamat, közepes-magas energia, kicsiközepes felszín, könnyen tisztítható, mechanikai átvitel magas kockázata, sok termék 20.nyitott folyamat, magas energia, nagy felszín, nem könnyen tisztítható, mechanikai átvitel magas kockázata, sok termék 30
A termék sebezhetősége Melyik termék fogékonyabb a keresztszennyeződésre a többi termékhez képest? Sebezhetőség (Vulnerability) = Évenkénti tételszám Tételenkénti napi dózis (Tételmennyiség/napi dózis) A legrosszabb eset: kis mennyiségben gyártott nagy napi dózisú szennyezett termék
A termék sebezhetősége Melyik termék fogékonyabb a keresztszennyeződésre a többi termékhez képest? Sebezhetőség (Vulnerability) = Kampányok (gyártások) Tételenkénti napi dózisszám (Tételmennyiség/napi dózis) A legrosszabb eset: kis mennyiségben, sokszor gyártott nagy napi dózisú szennyezett termék
Tisztításvalidálás Határérték: ADE vs. LTD/1000 Tisztítás-igazolás (vizuális, állandó, soha) A tisztítási eljárások megbízhatósága Gépi vs kézi módszer Folyamatképesség meghatározása Nem érintkező felületek bevonása Levegő-mintavétel is 33
A keresztszennyeződés hibamódjai Mix up alapvető emberi mulasztás vagy rendszerhiba következtében egy termék nem biztonságos szintjének egy másik termékkel való szennyeződése (hiányos anyagcímkézés, létesítményen belüli szállítás) Retenció - anyag átvitele termékkel érintkező felületre tisztítási műveletet követően a tisztítási folyamat vagy annak alkalmazása következtében 34
A keresztszennyeződés hibamódjai Mechanikai átvitel minden olyan útvonal, amelyen anyag egy szennyezett nem termék felszínről a termékbe kerülhet. Ez magában foglalja a ruházattal, berendezéssel történő és a tisztítási eljárás alatti átvitelt. Levegővel való terjedés, átjutás az egyik termék ködképződés, füstképződés, kiporzás után a másikba történő kiülepedése, kicsapódása. 35
Valószínű forgalmi utak (Possible Pathways) Betelepítés, felszerelés Működés Készülék-meghibásodás Szétszerelés Tisztítás, takarítás Hulladékkezelés, szennyezett anyag/hulladék, eldobható ruházat kezelése Karbantartás Átállások, termékváltások Zűrzavar, fejetlenség, havária
A kockázatkezelés Annak meghatározása, hogy egy adott folyamat milyen módon nem teljesítheti az elvárásokat A hibák hatása, súlyosságának osztályozása A hibák speciális okai előfordulási kockázatának becslése A hibák észlelésére és megelőzésére szolgáló, meglevő kontroll (ellenőrzési) terv értékelése A folyamat potenciális hiányosságainak rangsorolása A folyamat hiányosságainak kiküszöbölése és a problémák előfordulásának megelőzése Prioritási sorrend megállapítása a folyamat javítását célzó intézkedésekre 37
Fő kérdések Mi romolhat el? (Hol következhet be keresztszennyeződés?) Mi ennek az oka? Mi a hiba (ok) valószínűsége? (Milyen gyakran következik be a hiba és jelentős átvitel?) Mik a következmények? Ártalom Mennyire súlyos? (anyagi jellemző, toxikológiai érték ADE) Hogyan vesszük mindezt észre? 38
FMEA Mi a súlyosság mérőszáma? ADE Átvitt mennyiség egy adott láncolatban Mi a valószínűség/gyakoriság mérőszáma? Idő alapú Tétel alapú Jelentős átvitel valószinűsége Mi a detektálhatóság mérőszáma?
FMEA Kritikusság RPN-besorolás Kockázat Prioritási Szám, kockázati szint: RPN = S(EV) O(CC) D(ET) - KRITIKUSSÁG = S O
Technical Measures i. Dedicated facility (premises & equipment); ii. Self-contained areas, separate processing equipment and separate heating, ventilation and airconditioning (HVAC) systems; iii. Design of manufacturing process, premises and equipment to minimize cross-contamination during processing, maintenance and cleaning; iv. Use of closed systems for processing and material/product transfer between equipment; v. Use of physical barrier systems, including isolators, as containment measures; vi. Controlled removal of dust close to source of the contaminant;
Technical Measures vii. Dedication of equipment, dedication of product contact parts or selected parts which are harder to clean (e.g. filters), dedication of maintenance tools; viii. Use of single use disposable technologies; ix. Use of equipment designed for ease of cleaning; x. Use of air-locks and pressure cascade to confine potential airborne contaminant within a specified area; xi. Minimising recirculation; xii. Use of automatic clean in place systems of validated effectiveness; xiii. For common general wash areas, separation of equipment washing, drying and storage areas.
Organisational Measures i. Dedicating the whole manufacturing facility or a self contained production area on a campaign basis (dedicated by separation in time); ii. Keeping specific protective clothing inside areas where products with high risk of cross-contamination are processed; iii. Cleaning verification after each product campaign should be considered as a detectability tool; iv. Verification of cleaning of non product contact surfaces and monitoring of air within the manufacturing area v. Specific measures for waste handling, contaminated rinsing water and soiled gowning;
Organisational Measures vi. Recording of spills, accidental events or deviations from procedures; vii. Design of cleaning processes for premises and equipment; viii. Design of detailed records for cleaning processes to assure completion of cleaning in accordance with approved procedures and use of cleaning status labels on equipment and manufacturing areas; ix. Use of common general wash areas on a campaign basis; x. Supervision of working behaviour to ensure training effectiveness and compliance with the relevant procedural controls
Következmények VALIDÁLT TISZTÍTÁSI LIMITEK FOLYAMATOS ELLENŐRZÉSE VALIDÁLÁSI LIMITEK FOLYAMAT KÉPESSÉGÉNEK ELLENŐRZÉSE (trend analízis) TISZTÍTÁS-VERIFIKÁLÁS/VIZUÁLIS LIMITEK (4 µg/m 2 ), OKTATÁS LEVEGŐ MINTAVÉTEL NEM TERMÉKKEL ÉRINTKEZŐ FELÜLETEK LIMITJE ÉS ELLENŐRZÉSE KAMPÁNYOK, GYÁRTÁSSZERVEZÉS DEDIKÁLÁS ALAPANYGGYÁRTÁS, INTERMEDIER-GYÁRTÁS 45
46
47
www.wil-zone.hu 48