PTE Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet

PTE Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet 1

K+F A kutatás-fejlesztés főbb összetevői Főbb összetevői: 1. az alapkutatás és az 2. ipari vagy alkalmazott kutatás. A két kutatási-fejlesztési tevékenység szorosan összefügg egymással, feltételezi egymást. Hatékony alkalmazott kutatás nem képzelhető el a sikeres alapkutatás eredményei nélkül, ami fordítva is igaz.

K+F A kutatás-fejlesztés főbb összetevői Alapkutatás - elsősorban az általános tudományos és technikai tudásanyag bővítését célozza, és közvetlenül nem kapcsolódik valamely ipari vagy kereskedelmi célkitűzéshez.

K+F A kutatás-fejlesztés főbb összetevői Ipari vagy alkalmazott kutatás - olyan új tudásanyag megszerzésére irányuló kutatási tevékenység, amelynek alapján megszerzett tudásanyag felhasználható új termékek, eljárások kifejlesztésére, illetve jelentős javulást eredményezzen a már meglévő termékek-ben, eljárásokban.

K+F főbb lépései Gyógyszerkészítmények kutatási fejlesztési tevékenysége két részre bontható: 1. preformuláció és 2. formuláció

Preformuláció A gyógyszergyárak az 1960-as években kezdték bevezetni a preformulációs a vizsgálatokat. Ezek általában olyan elővizsgálatok, amelynek célja, hogy annak tisztázása, hogy várhatóan nincsenek jelentős akadályai a gyógyszer gyártásának és forgalomba hozásának.

Preformuláció A preformuláció gyógyszerek kutatásának-fejlesztésének részeként azoknak a tevékenységeknek az összessége, amelyeket abból a célból végzünk, hogy előkészítsük a minőségi követelményeknek megfelelő paraméterekkel rendelkező készítmény reprodukálható gyárthatóságát.

Preformuláció A preformulációs vizsgálatok célja 1.) A készítmény hatóanyagának fizikai-kémiai megismerése. 2.) A referens készítmény minőségi paramétereinek feltárása. 3.) A készítmény ideális összetételének (kompozició) kialakítása megfelelő segédanyagok kiválasztásával, aminek alapján a formulálási szakaszban optimalizálhatók a készítmény gyógyszertechnológiai és biofarmáciai paraméterei.

Preformuláció A hatóanyag legfontosabb fizikai és kémiai paraméterei krisztallográfiai tulajdonságok, olvadáspont, oldhatóság különböző oldószerekben, oldhatóság ph-függése, ionizációs állandó (pk a ), megoszlási koefficiens, oldódási sebesség, reakciókészség, inkompatibilitás, stabilitás, szilárd állapotú anyagok tulajdonságai - szemcseméret, eloszlás, - kristályszerkezeti tulajdonságok, - polimorfia, - folyási tulajdonságok, - víz szorpció, - nedvesedési készség, íz, szín, szag.

Preformuláció Vizsgáló módszerek kifejlesztése Vizsgálati módszerek kidolgozása - kémiai (ha. tartalom, szennyezés, stabilitás), - fizikai (krisztallográfia, szemcseméret) - mikrobiológiai, - bioanalitikai (anyavegyület, metabolitok) - biofarmáciai vizsgálati módszerek (kioldódás, abszorpció előrejelzés) Vizsgálati módszerek validálása

Preformuláció Preformulációban alkalmazott gyakoribb vizsgáló módszerek Vizsgálat Jellemzés 1. UV spektroszkópia, TLC, HPLC, GC általános módszerek 2. Oldhatóság biológiai közegekben is - UV, HPLC,GC vizes intrinsik és ph-hatás pk a oldhatóság javítása pl. sóforma létrehozásával só oldhatóság, higroszkopicitás és stabilitás oldószerek hordozók vagy kivonatok megoszlási állandó (k o/v ) lipofilitás, strukturális aktivitás kioldódás biofarmácia 3. Oldódási sebesség Forgó korong módszer 4. Olvadáspont DSC 5. Szemcseméret, és eloszlása szitaanalízis, mikroszkópia, lézer diffrakció 6. Krisztallográfia DSC, RTG diffrakció,elektronmikroszkópia 7. Stabilitás UV, HPLC,GC folyadék fázisú (oldott állapotban) ph változás, hőhatás, hidrolízis UV, HPLC,GC szilárd fázisú környezeti hatások (fény, oxigén, hő)- UV,HPLC,GC 8. Halmazsűrűség Stampfvoluméter 9. Folyási tulajdonságok ASTM tölcsér 10. Préselhetőség műszerezett tablettázógép,préselési szimulátor 11. Kompatibilitás (ható-és segédanyag) DSC, TLC

Preformuláció A hatóanyag legfontosabb farmakológiai-farmakokinetikaibiofarmáciai paraméterei hatás jellege (fő hatások, mellékhatások), dózis, terápiás cél, felszívódás helye, abszorpciós sebesség, C max, t max, hatástartam, biológiai felezési idő, megoszlási térfogat, kötődés plazma fehérjékhez, first pass effect, metabolitok, elimináció sebessége, oldhatóság, permeábilitás biofarmáciai osztály.

Preformuláció-formuláció Formulálás: megfelelő gyógyszertechnológiai eljárással a gyógyszerkészítmény kialakítása (kapszulázás, tablettázás).

Formuláció Méretnövelés Sarzs-méret Laboratóriumi szint: max. 1 kg Nagylaboratóriumi szint: 3 5 kg Félüzemi (pilot) szint: 15 30 kg Üzemi szint: 100 300 kg

Formuláció Sarzs: egy adott gyártásból származó, jellemzőiben azonos termék, gyártási tétel. Egy sarzs felszabadítási feltétele: a termék minőségi követelménye alapján, megvizsgálva és megfelelőnek minősítve Fontosabb minőségi paraméterek: külső megjelenés (szín, alak, felület ) tömegszórás hatóanyag-tartalom szórása (azonos hatóanyag esetén) kioldódási adatok szórása. a megengedhetőség határain belül

Quality by Design (QbD) Former Approach Quality assured by testing and inspection Specifications based on batch history Frozen process, discouraging changes Focus on reproducibility often avoiding or ignoring variation QbD Quality built into product & process by design, based on scientific understanding Specifications based on product performance requirements Flexible process within design space, allowing continuous improvement Focus on robustness understanding and controlling variation 20

Quality by Design (QbD) 21

Készítménytervezés A fiziológiás körülményeket (kioldódás, felszívódás, membrántranszport) szimulálni képes, azaz bioreleváns biofarmáciai vizsgálati módszerek igen fontosak a gyógyszerkészítmény fejlesztése során. Az élettani viszonyok in vitro modellezése számos nehézségbe ütközik, és csak nehezen közelíthetők meg a valóságos, várható in vivo körülmények.

Készítménytervezés Gyógyszerkészítmények hatóanyag-leadás vizsgálatát, standardizált körülmények között végezzük: 1.) a vizsgálatot a gyógyszerkönyvben előírt alakú, méretű kioldóedényben, 2.) meghatározott és megfelelően elhelyezett keverőkkel (lapátos, forgó kosaras), 3.) kontrolált fordulatszámmal (n), 4.) biológiai közegnek megfelelő térfogatú (V), hőmérsékletű (T), összetételű, ph-jú kioldó közegben.

Bioreleváns hatóanyag-kioldódás Készítménytervezés 1.) éheztetett állapotot szimuláló gyomornedv (fasted state simulated gastric fluid, FaSSGF), 2.) éheztetett állapotot szimuláló intesztinális folyadék(fasted state simulated gastric fluid, FaSSIF), 3.) jóllakott állapotot szimuláló gyomornedv (fed state simulated gastric fluid, FeSSGF) 4.) jóllakott állapotot szimuláló intestinal folyadék (fed state simulated intestinal fluid, FeSSIF)

Készítménytervezés Alternative Names: Phenytoin, Phenytek, Epamin, Epanutin, Fenytoin, Eptoin, Dilantin

Gyógyszeripar Főbb kutatási és fejlesztési irányok originális generikus szupergenerikus 26

Main steps of development R&D Identificat ion target molecule 2 years Identificat ion of leader molecule 1 years Identificat ion of API 2 years Preclinical phase 1 years Clinical phase 6~10 years marketing authorization Research Development Preformulation Formulation

Fázis 0-4 vizsgálatok development phases Clinical I. activities synthesis of compound physical-chemical studies, analytical studies (identification assay), preformulation testing laboratory drug, pharmacology and toxicity studies, selecting formulation, preformulation studies of laboratory products (excipient quantity, composition) examination of pharmacodynamic effect for 20-30 healthy volunteers or the relative harmlessness unfavorable test preparation for the preparation presumably responsive patients investigate the tolerability of the active substance (the tolerated dose determination), examination of the pharmacokinetics of the active substance (k a, k e ), the study of drug metabolism, toxicity studies (mutagenic, teratogenic, carcinogenic), preformulation- pilot plant stage (composition optimization, compatibility) examination of stability (specific decomposition method), stabilization, preparing a marketing plan, Scale up of the batch formulation pilot plant for the production

Fázis 0-4 vizsgálatok development phases Clinical II. activities testing in selected therapeutical indications, based on the pharmacological effect of the test product, which aims to verify the therapeutic effect on 100 to 300 people, volunteer group of patients, examination of the dose-response relationship, determination of the optimal and sustainable single daily dose, determine side effects and study select the final dosage form, determination of bioavailability, packaging technology for trials medium-scale production of clinical samples level analytical testing of the drug product, size increase plant-level production of the composition, preliminary market research (marketing)

Fázis 0-4 vizsgálatok development phases Clinical III. Clinical IV. activities extensive volunteer patients, multisite (multi-center) statistically designed, randomized controlled trial setting, which aim to drug candidates demonstrate efficacy in larger patient material, adverse observations demonstrate the applicability of the safe test preparation, proprietary comparative study of drugs used in similar indications, production-scale pharmaceutical composition (formulation optimization) implementation of pharmaceutical formulation plant-level packaging technology, determination of the duration of pharmaceutical preparations preparation of quality standards, marketing authorization procedures and the initiation of the process of product registration, market research clarification of proprietary, medications authorized for marketing in the approved indications, the dose range approved in accordance with the approved summary of product characteristics, less common side effects are recognizing market research, further examination of the risk / benefit ratio.

Generikus készítmények - 2010 http://www.statista.com/statistics/205057/percent-of-generic-prescriptions-dispensed-by-corporation/

Generikus készítmények Definíció Az eredeti gyógyszerkészítmények másolatai, az ún. generikus gyógyszerek az originális gyógyszerek a termékszabadalmi oltalmának lejárta után más gyártók számára is forgalomba hozhatók. A generikumok olyan hatóanyagot tartalmaznak, melynek szabadalmi védettsége lejárt. (1994-től Magyarországon is termékszabadalmi oltalom van érvényben, ami a hatóanyagokra vonatkozik.)

Generikus készítmények Generikus gyógyszerek eltérő sajátosságainak lehetséges okai azonos hatóanyag, de eltérőek a segédanyagok az azonos hatóanyagban eltérő mennyiségű, esetleg eltérő kémiai szerkezetű szennyeződések a készítmény eltérő minősége, stabilitása, stb.

Generikus készítmények A fejlesztés főbb lépései - főbb paraméterek, jellemzők meghatározása (a gyógyszerterápiás cél megtartása céljából) - hatóanyag, - gyógyszerforma, - segédanyagok vonatkozásában - a készítmény optimális segédanyag összetételének meghatározása - gyártástechnológia optimalizálása (az adott gyártóberendezésekre, kritikus gyártási paraméterek magadása) - megfelelő vizsgálati módszerek kidolgozása (ill. megtartása) - a termék minőségi követelményeinek meghatározása (kritikus értékek megadása.) - a gyártási és az analitikai módszerek validálása

Generikus készítmények In vitro egyenértékűség In vitro egyenértékűség esetén a kioldódási és membrántranszport vizsgálatokban a mért készítmények viselkedése azonos.

In vitro egyenértékűség Bioekvivalens-jelölt készítmény kioldódása illeszkedési faktorok (fit factors f 1, f 2 ) A módszer a referens és a minta készítmény adott időpontban mért százalékos kioldódás értékeit hasonlítja össze, és a két kioldódási görbe különbözőségét illetve hasonlóságát jelzik. f n ( R i= 1 T ) i i i= 1 1 = n R i 100 f 2 = 50 lg 1 + n 0,5 1 ( R i T i ) * 100 n i= 1 n a mintavételi időpontok száma, R i referens készítményből az i-edik időpontban átlagosan kioldódott hatóanyag %-ban kifejezve, a vizsgált készítményből az i-edik időpontban átlagosan kioldódott hatóanyag T i f 1 különbözőségi faktor Generikus készítmények f 2 hasonlósági faktor %-ban kifejezve.

Generikus készítmények Modell-független értékelés - Hasonlósági faktor ( f 2 ): A kioldódási profilok egyenértékűségét f 2 hasonlósági faktor számítással kell igazolni. Nem kell profil vizsgálat és f 2 számítás ha: 15 perc alatt m>85%-a kioldódik 0,5 1 n f2 = 50 log 1 + wi i i n i= 1 ( ) 2 T R 100 n a mintavételi időpontok száma, R i a referens készítményből az i-edik időpontban átlagosan kioldódott hatóanyag mennyisége (%), T i a vizsgálati készítményből (változtatott összetételű vagy tárolt) az i-edik időpontban átlagosan kioldódott hatóanyag mennyisége (%). Ha a hasonlósági faktor f2 > 50, akkor a kioldódási profilok hasonlónak tekinthetők.

Generikus készítmények Bioegyenértékűség (bioekvivalencia ) Az originális és a generikus készítmény biológiai egyenértékűsége (bioegyenértékűség, bioekvivalencia) lényegében biofarmáciai egyenértékűség. Két termék bioekvivalens, ha 1. azonos dózisuk, 2. biohasznosulásuk olyan mértékben hasonló, hogy 3. a két termék lényegében azonos hatását és toxicitását eredményezi. (Biohasznosulás: az a mérték és sebesség, mellyel valamely készítmény hatóanyaga a hatás helyére ill. a vérkeringésbe jut)

Generikus készítmények Bioegyenértékűség (bioekvivalencia ) vizsgálata A bioekvivalencia megállapításához a hatóanyagfelszabadulási és a vérszint görbék jellemző értékeit hasonlítjuk össze. A bioekvivalencia vizsgálat a referenciakészítmény és a generikus készítmény azonos dózisaival nyert összehasonlító biohasznosulás vizsgálat (általában egyszeri, de néha többszöri adag után végzett vérszintméréssor és az eredmények statisztikai kiértékelése).

Generikus készítmények Bioegyenértékűség (bioekvivalencia ) vizsgálata c max c gener max c orig originális Δ c max Δ t max Δ AUC generikus AUC t max t max t

Generikus készítmények Bioegyenértékűség (bioekvivalencia ) vizsgálata A generikus gyógyszerek bioekvivalencia-vizsgálatát 12-24 fő egészséges önkéntes emberen végzik, akik először az egyik, majd néhány hét múlva a másik gyógyszert szedik a megadott módon és megadott időn keresztül. t max c max AUC azonos azonos azonos p=0,05%

Generikus készítmények 2 x 2 CROSS-OVER DESIGN alanyok R A N D O M I Z Á L Á S 1. szekvencia 2. szekvencia 1. periódus 2. periódus R T E L I M I N Á C I Ó T R 44

Generikus készítmények 45

Szupergenerikus készítmények A szupergenerikus gyógyszer olyan generikus készítmény, amely eredeti (referencia) készítménnyel azonos hatóanyagot tartalmaz, de valamilyen terápiásan további előnyös tulajdonsággal rendelkezik pl. biológiailag jobban hasznosul, jobban tolerálható, előnyösebben alkalmazható, hatásosabb,ezáltal pl. javulhat a beteg kezelhetősége, a beteg terápiás együttműködése. Ha a gyártó az originálishoz képest esetleg más terápiás alkalmazást is tervez, akkor tudnia kell, hogy további klinikai vizsgálatokra van szükség. Amennyiben a kifejlesztett készítménynek a referencia készítményhez képest eltérő indikációját is fel kívánják tüntetni, azt megfelelő klinikai vizsgálati vagy szakirodalmi adatokkal alá kell támasztani.

Szupergenerikus készítmények Az adott hatóanyaggal, a korábbi törzskönyvi bejegyzésre hivatkozva, (azt módosítva áthidaló, abridged egyszerűsített törzskönyvi bejegyzés előtti értékelési eljárással) bővíthető a készítmény kínálat. Ezeket a gyógyszereket szupergenerikus vagy generikus plusz vagy value added készítményeknek nevezzük.