EREDETI KÖZLEMÉNY Pneumococcus, illetve bármely kórokú pneumonia, meningitis és septikaemia miatti hospitalizáció és halálozás Magyarországon Egy retrospektív értékelés eredménye (26 211) Ludwig Endre dr. 1 Lindsay Jorgensen dr. 2 Sharon Gray 3 Samantha Munson 3 Kathy Chou 2 Elane M. Gutterman dr. 2 1 Semmelweis Egyetem, II. Belgyógyászati Klinika, Infektológiai Tanszéki Csoport, Budapest 2 Via Research, Princeton Junction, NJ, USA 3 Pfizer, Inc., Collegeville, PA, USA Bevezetés: Kevés adat áll rendelkezésre a konjugált pneumococcusvakcináknak a pneumonia, meningitis és septikaemia előfordulására gyakorolt hatásáról Magyarországon. Célkitűzés: A szerzők retrospektív vizsgálattal kívánták felmérni a 26 211 között Magyarországon minden korosztályban előforduló, kórházi kezelést igénylő, bármely kórokú és pneumococcus okozta pneumonia-, meningitis- és septikaemiaeseteket. Módszer: Összesített adatokat gyűjtöttek az Országos Egészségbiztosítási Pénztár adatbázisából előre meghatározott BNO-1-kódok segítségével. Az összehasonlítás χ 2 -próba segítségével készült a következők alapján: átlagos arány a védőoltás bevezetését megelőzően (26 27) versus átlagos arány a védőoltás bevezetését követően (21 211). Eredmények: A 4 éves korú gyermekeknél a kórházi kezelést igénylő esetek aránya jelentősen csökkent a bármely kórokú tüdőgyulladás és agyhártyagyulladás esetében, de nőtt a septikaemia esetében. A többi korcsoportnál jelentősen növekedett a bármely kórokú pneumoniaés septikaemiaesetek száma. A kórházi halálozás aránya az életkorral emelkedett. A pneumococcusspecifikus kódok korlátozott alkalmazása miatt nem állapítottak meg egyértelmű eredményeket a pneumococcus okozta betegségeket illetően. Következtetések: A bármely kórokú tüdőgyulladás és agyhártyagyulladás csökkenése a 4 éves korosztálynál a konjugált pneumococcusvakcinációnak a kórházi kezelés arányára gyakorolt közvetlen hatására utal. Orv. Hetil., 214, 155(36), 1426 1436. Kulcsszavak: konjugált pneumococcusvakcina, pneumococcusbetegség, pneumonia, meningitis, septikaemia Clinical burden of multi-cause and pneumococcal pneumonia, meningitis, and septicemia in Hungary Results of a retrospective study (26 211) Introduction: Assessment of the impact of pneumococcal conjugate vaccines on the burden of pneumonia, meningitis, and septicemia in Hungary is limited. Aim: The aim of this retrospective study was to quantify rates of hospitalized multi-cause and pneumococcal pneumonia, meningitis, and septicemia in all age groups in Hungary between 26 and 211. Method: Aggregate data were obtained from the Hungarian National Healthcare Fund using prespecified ICD-1 codes. Comparisons included average rates pre-vaccine (26 27) versus post-vaccine (21 211) using a χ 2 test. Results: Hospitalization rates among children aged 4 years significantly declined for multicause pneumonia and meningitis, but increased for septicemia. There were significant increases in multi-cause pneumonia and septicemia in other age groups. In-hospital mortality rates increased with age. Limited use of pneu- DOI: 1.1556/OH.214.2999 1426 214 155. évfolyam, 36. szám 1426 1436.
mococcal-specific codes led to inconclusive findings for pneumococcal diseases. Conclusions: Declines in multi-cause pneumonia and meningitis in children aged 4 years suggest direct effects of pneumococcal conjugate vaccination on hospitalization rates. Keywords: pneumococcal conjugate vaccine, pneumococcal disease, pneumonia, meningitis, septicemia Ludwig, E., Jorgensen, L., Gray, S., Munson, S., Chou, K., Gutterman, E. M. [Clinical burden of multi-cause and pneumococcal pneumonia, meningitis, and septicemia in Hungary. Results of a retrospective study (26 211)]. Orv. Hetil., 214, 155(36), 1426 1436. (Beérkezett: 214. június 24.; elfogadva: 214. július 17.) Rövidítések CAP = közösségben szerzett tüdőgyulladás; CEE = Közép- és Kelet-Európa; CI = megbízhatósági tartomány; ICD = Betegségek Nemzetközi Osztályozása (BNO); IHMR = kórházban bekövetkezett halálozások aránya; IPD = invazív pneumococcus betegség; OEP = Országos Egészségbiztosítási Pénztár; PCV = konjugált pneumococcusvakcina; PPSV = pneumococcus-poliszacharidvakcina A Streptococcus pneumoniae a pneumonia, meningitis és septikaemia egyik fő bakteriális kórokozója világszerte [1]. A fejlett országokban az incidencia életkor szerint változik, a betegség leggyakrabban a kisgyermekeket és az időseket érinti [2]. A halálozási arány az időseknél a legmagasabb [3]. Magyarországon az 5 év alatti gyermekek körében végzett prospektív vizsgálat alapján az invazív pneumococcusbetegség (IPD) gyakoriságát 14,9/1 gyermekre becsülték 22 és 24 között [4, 5]. Továbbá, 1998 és 27 között az 1 18 éves kor közötti, pneumococcus okozta agyhártyagyulladással kezelt gyermekek halálozási arányát 24%-nak találták, bár ez a becslés egyetlen budapesti kórház adataiból származik [6]. Általánosságban, IPD-vel kapcsolatos epidemiológiai vizsgálatok Magyarországon korlátozott számban készültek, különböző európai tanulmányokban is csak kevés magyar adatot találunk [5, 7], vagy pedig egyáltalán nem tartalmaznak adatot [8, 9] Magyarországról. A 7-valens konjugált pneumococcusvakcinát (PCV7) 25-ben engedélyezték Magyarországon, amely így elérhetővé vált a 2 évesnél fiatalabb gyermekek számára; azonban támogatás hiányában a vakcinát kevesen alkalmazták [1]. 27 januárjától a PCV7 7%-os támogatással vált elérhetővé magas kockázatú gyermekek számára [11]. 28 végén a PCV7 bekerült a nemzeti immunizációs programba, és ingyenessé vált a 2 évesnél fiatalabb gyermekek számára [1, 12]. A 23 hónaposnál fiatalabb gyermekek számára elindítottak egy felzárkóztató oltási programot [12]. A PCV7 magyarországi forgalomba hozatali engedélyezését követő években az átoltottság a 2 évesnél fiatalabb gyermekek körében csak a vakcina térítésmentes hozzáférésének biztosítása után indult növekedésnek: a pneumococcus elleni átoltottság a 26 27 közötti 1%-ról 21 211-ig több mint 9%-ra emelkedett [1, 13]. 21 augusztusában a 13-valens PCV (PCV13) váltotta a PCV7-et a gyermekkori nemzeti immunizációs programban [1]. A PCV13 vakcinát 211 novemberében engedélyezték felnőttek számára Magyarországon, támogatás nélkül. A 23-valens pneumococcus-poliszacharidvakcina (PPSV23) szintén elérhető idősebb felnőttek számára 25%-os egészségbiztosítási támogatás mellett [14]. Az idősebb felnőttek PPSV23-mal történő átoltottságáról nem áll rendelkezésre adat a vizsgált évek alatt, de az feltehetően alacsony. Más országokban a gyermekek magas átoltottsága PCV-vel a betegség előfordulásának csökkenését eredményezte. Egy, az Egyesült Államokban végzett nagy, populációs vizsgálatban, ahol az eseteket laboratóriumi vizsgálattal igazolták, az IPD előfordulása 45%-kal csökkent a PCV7 bevezetését követően, a vakcináció direkt és indirekt hatásának köszönhetően a fiatal gyermekek körében, illetve az indirekt hatás eredményeként a felnőtteknél [15]. Hasonló eredményeket figyeltek meg Hollandiában a PCV7 vakcina bevezetését és a csecsemők magas átoltottságának elérését követően [16]. A PCV jelentős indirekt hatását figyelték meg a 65 évesnél idősebb felnőtteknél Spanyolországban, akiknél közel 4%-os volt a PCV7 szerotípusok okozta betegségek gyakoriságának csökkenése, miután a PCV7-et bevezették a csecsemőknél [17]. Az Egyesült Államokban, Ausztráliában és Lengyelországban (Kielce városában) végzett retrospektív vizsgálatok szerint a gyermekek és felnőttek körében is csökkent az összpneumonia hospitalizációs aránya a 2 év alatti gyermekek általános PCV7 vakcinációjának bevezetését követően [18, 19, 2]. Bár a PCV7 kimutatottan csökkentette az IPD és az összpneumonia incidenciáját gyermekeknél és felnőtteknél más országokban, tudomásunk szerint a magyar PCV-immunizációs program hatását felmérő szisztematikus, az egész országra kiterjedő vizsgálatot még nem végeztek. Továbbá, tudomásunk szerint, eddig még nem publikáltak Magyarországon végzett, a bármely kórokú tüdőgyulladásra, agyhártyagyulladásra és septikaemiára vonatkozó, többéves epidemiológiai vizsgálatot. Ezért ennek a retrospektív, betegségterhet értékelő vizsgálatnak a célja a Magyarországon 26 és 211 között előforduló, bármely kórokú és a pneumococcus okozta 1427 214 155. évfolyam, 36. szám
pneumonia-, meningitis- és septikaemiaesetek számszerűsítése minden korcsoportban. A gyermekek PCV7 vakcinával történő széles körű immunizációját megelőző évek (26 27), illetve az azt követő évek (21 211) alapján határoztuk meg a PCV-knek a meghatározott bármely kórokú és a pneumococcus okozta betegségteherre gyakorolt hatását. Módszer A vizsgálat felépítése Ebben a populációs, az egész országra kiterjedő retrospektív vizsgálatban az Országos Egészségbiztosítási Pénztártól (OEP) származó, 26. január 1. és 211. december 31. közötti időszak magyarországi kórházi felvételeire vonatkozó adminisztrációs adatokat használtuk fel a bármely kórokú és a pneumococcus okozta pneumonia, meningitis és septikaemia hospitalizációs és halálozási arányainak megállapításához, életkor, év és nem alapján. Ahhoz, hogy a pneumococcusvakcinációnak a betegség incidenciájára gyakorolt hatását minden korcsoportnál értékeljük, a 26 27 közötti hospitalizációs arányokat (azt megelőzően, hogy a PCV7 bekerült a 2 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozó nemzeti immunizációs programba; átoltottság <1%) összehasonlítottuk a 21 211 közötti kórházi kezelési arányokkal (körülbelül 2 évvel azt követően, hogy a PCV7 bekerült a 2 évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozó nemzeti immunizációs programba; átoltottság >9%) [1, 13]. A vizsgálatot az Egészségügyi Tudományos Tanács (ETT) jóváhagyta. Vizsgálati populáció A vizsgálati populáció tartalmazta azokat a Magyarországon bármilyen akut kórházi ellátásban részesült magyar lakosokat, akiknek a zárójelentésében a bármely kórokú vagy pneumococcus okozta pneumonia, meningitis vagy septikaemia diagnózisa szerepelt. Adatgyűjtés Az OEP elemzői összesített adatokat biztosítottak a bármely kórokú vagy pneumococcus okozta betegségekre vonatkozóan, éves bontásban. Az OEP adatbázisán belül az eseteket bármely kórokú pneumonia, meningitis vagy septikaemia szerint, a Betegségek Nemzetközi Osztályozása, Tizedik Revízió (BNO-1) kódjainak segítségével azonosítottuk (1. táblázat). A bármely kórokú vagy pneumococcus okozta betegségekre vonatkozó összesített adatok tartalmaztak esetszámot és halálozást általánosságban, illetve éves bontásban, nem és korcsoportok szerint ( 4, 5 19, 2 49, 5 64, 65 éves kor). A bármely kórokú betegségeknél az esetszámok szűk korcsoportokat is tartalmaztak ( 1, 2 4, 5 59, 6 69, 7 1. táblázat BNO-1 kódok használata az esetek meghatározásához Betegség BNO-1-kódok Pneumonia J12, J12., J12.1, J12.2, J12.8, J12.9, J13, J14, J15, J15., J15.1, J15.2, J15.3, J15.4, J15.5, J15.6, J15.7, J15.8, J15.9, J16, J16., J16.8, J17, J17., J17.1, J17.2, J17.3, J17.8, J18, J18., J18,1, J18.2, J18.8, J18.9 Meningitis G, G., G.1, G.2, G.3, G.8, G.9, G1, G2, G2., G2.1, G2.8, G3, 53., G3.1, G3.2, G3.8, G3.9 Septikaemia A4, A4., A4.1, A4.2, A4.3, A4.8, A4.9, A41., A41.1, A41.2, A41.3, A41.4, A41.5, A41.8, A41.9 BNO-1 = Betegségek Nemzetközi Osztályozása, Tizedik Revízió. S. fneumoniae-specifikus kód. 79 és 8 éves kor). A populációs adatokat a Központi Statisztikai Hivatal honlapjáról töltöttük le [21]. Statisztikai elemzés A bármely kórokú tüdőgyulladás hospitalizációs arányait 1 főre számítottuk, minden más kórházi kezelési arányt 1 főre vetítettük. A hospitalizációs arányokat úgy kaptuk, hogy a kórházi kezelések számát elosztottuk a népszámlálási eredményekkel. A kórházban bekövetkezett halálozást 1 betegség miatti kórházi felvételre vetítve, százalékban adtuk meg. A hospitalizációs arányokra és a kórházban bekövetkező halálozási arányokra vonatkozóan leíró elemzések készültek év, életkor és nem szerint, mindegyik betegségre vonatkozóan. A hospitalizációs arányokra vonatkozó 95%-os konfidenciaintervallumok (CIs) kiszámolása rétegzett Poisson-regressziómodellek segítségével történt. Folytonosságigazított 95%-os CI-k készültek a halálozási arányokra vonatkozóan Wilson-módszer segítségével [22]. Hasonlóan a Pilishvili és munkatársai által végzett vizsgálathoz [15], a vakcináció bevezetését követő hospitalizációs és halálozási arányokat (21 211-es átlag) összehasonlítottuk a vakcinációt megelőző hospitalizációs és halálozási arányokkal (26 27-es átlag) χ 2 - vagy Fisher-féle egzakt próba segítségével; Bonferroni-módszerrel többféle összehasonlításra a P,83 értéket vettük szignifikánsnak; az összehasonlítások tág korcsoportokra voltak korlátozva. Eredmények Vizsgálati populáció Magyarországnak 26 211 között összesen 9 957 731 1 66 158 lakosa volt, amely magában foglalja a veszélyeztetett lakosságot. Ebben az időszakban 278 654, kórházi kezelést igénylő bármely kórokú pneumoniaesetet, 2645, kórházi kezelést igénylő bármely kórokú me- 214 155. évfolyam, 36. szám 1428
2. táblázat Bármely kórokú pneumonia, meningitis és septikaemia hospitalizációs arányai életkor és évek szerint Életkor, év Bármely kórokú esetek, n Arány (95% CI) Pneumonia Meningitis Septikaemia 26 4 9566 19,8 (19,5 2,2) 5 19 3611 2,2 (2,1 2,2) 2 49 4187 1, (1, 1,) 5 64 881 3,9 (3,9 4,) 65 22 188 13,8 (13,6 14,) 27 4 7531 15,6 (15,2 15,9) 5 19 2142 1,3 (1,3 1,4) 2 49 3654,9 (,8,9) 5 64 7527 3,7 (3,6 3,8) 65 22 265 13,7 (13,5 13,9) 28 4 7227 14,8 (14,5 15,2) 5 19 1991 1,2 (1,2 1,3) 2 49 3629,9 (,8,9) 5 64 88 3,9 (3,9 4,) 65 23 45 14,1 (13,9 14,2) 29 4 7575 15,5 (15,1 15,8) 5 19 2174 1,4 (1,3 1,4) 2 49 3984,9 (,9 1,) 5 64 8421 4,1 (4,1 4,2) 65 23 739 14,3 (14,1 14,5) 21 4 8162 16,9 (16,6 17,3) 5 19 3479 2,2 (2,2 2,3) 2 49 4523 1,1 (1, 1,1) 5 64 936 4,4 (4,3 4,5) 65 24 57 14,7 (14,5 14,9) 211 4 6377 13,5 (13,2 13,9) 5 19 376 2, (1,9 2,1) 2 49 4735 1,1 (1,1 1,2) 5 64 986 4,8 (4,7 4,9) 65 24 337 14,5 (14,3 14,7) 67 13,9 (1,9 17,7) 56 3,4 (2,6 4,4) 163 3,8 (3,3 4,5) 93 4,5 (3,7 5,6) 7 4,4 (3,5 5,5) 73 15,1 (12, 19,) 61 3,7 (2,9 4,8) 141 3,3 (2,8 3,9) 93 4,5 (3,7 5,6) 17 6,6 (5,5 8,) 63 12,9 (1,1 16,6) 54 3,3 (2,6 4,4) 153 3,6 (3,1 4,2) 167 8,1 (7, 9,5) 81 4,9 (4, 6,1) 29 5,9 (4,1 8,5) 45 2,8 (2,1 3,8) 131 3,1 (2,6 3,7) 94 4,6 (3,8 5,7) 96 5,8 (4,7 7,1) 46 9,5 (7,1 12,7) 55 3,5 (2,7 4,6) 128 3, (2,5 3,6) 87 4,3 (3,5 5,3) 93 5,6 (4,5 6,8) 31 6,6 (4,6 9,4) 4 2,6 (1,9 3,5) 138 3,3 (2,8 3,9) 1 4,9 (4,1 6,) 9 5,4 (4,4 6,6) 589 122,2 (112,7 132,4) 528 31,6 (29, 34,4) 1649 38,8 (36,9 4,7) 278 131,9 (127, 137,) 476 293,2 (284,9 31,7) 77 146,2 (135,8 157,4) 618 37,6 (34,7 4,7) 158 35,6 (33,8 37,4) 265 129, (124,2 134,) 4723 29,8 (282,7 299,3) 819 168,1 (157, 18,) 692 42,8 (39,7 46,1) 1557 36,8 (35, 38,7) 2964 144,3 (139,2 149,6) 5486 334,5 (325,7 343,4) 833 17,2 (159, 182,1) 647 4,7 (37,7 43,9) 171 4,2 (38,3 42,1) 3375 165,7 (16,2 171,3) 6234 374,8 (365,6 384,2) 941 195, (183, 27,9) 675 43,2 (4, 46,6) 1538 36,4 (34,6 38,2) 3114 152,8 (147,5 158,3) 648 383,5 (374,2 393,) 823 174,8 (163,2 187,1) 626 4,7 (37,6 44,) 166 39,2 (37,3 41,1) 3692 181,8 (176,1 187,8) 7345 437,1 (427,2 447,2) Bármely kórokú pneumonia hospitalizált esetek 1 főre számolva. Bármely kórokú meningitis és septikaemia hospitalizált esetek 1 főre számolva. 1429 214 155. évfolyam, 36. szám
ningitisesetet és 71 515, kórházi kezelést igénylő bármely kórokú septikaemiaesetet azonosított az OEP. A bármely kórokú pneumonia-, meningitis- és septikaemiaesetek között a pneumococcus okozta esetek arányát,14%-ban, 9,15%-ban, illetve,38%-ban állapították meg. A pneumococcus okozta esetek átlagos éves száma 65, 4 és 45 volt a pneumonia, a meningitis, illetve a septikaemia esetében. A 4 35 3 25 2 15 1 Kórházi kezelési arányok B C 5 35 3 25 2 15 1 5 7 6 5 4 3 2 1 Életkor, év: 26 27 29 21 211 26 27 29 21 211 26 27 29 21 211 1 2 4 5 59 6 69 7 79 1. ábra Kórházi kezelések aránya életkor és évek szerint a bármely kórokú (A) pneumonia, (B) meningitis és (C) septikaemia esetében A vizsgált években az egyes bármely kórokú betegségek hospitalizációs arányai eltérőek voltak. A bármely kórokú tüdőgyulladás esetében a kórházi kezelési arány összességében az idővel stabil maradt. 26-tól 21-ig a bármely kórokú tüdőgyulladás aránya következetesen a 4 évesnél fiatalabb gyermekeknél volt a legmagasabb, míg a második legmagasabb arány a 65 évesnél idősebb felnőtteknél jelentkezett (2. táblázat). 211-re ez az arány a 4 évesnél fiatalabb gyermekeknél a 65 évesnél idősebb felnőtteknél tapasztalt arány alá esett (2. táblázat). A legmagasabb hospitalizációs arány a bármely kórokú tüdőgyulladás esetében 211-ben a 8 évesnél idősebb felnőtteknél, illetve a 1 éves kor közötti csecsemőknél volt tapasztalható (25,6 [95% CI 25,1 26,1], illetve 19,9 [95% CI 19,3 2,6] 1 főre [1. A ábra]). Összességében a kórházi kezelési arányok a bármely kórokú meningitis esetében idővel változtak. Az arányokat következetesen a legmagasabbnak a 4 évesnél fiatalabb gyermekek esetében találták, közülük is elsősorban a 1 éves korú gyermekeknél (2. táblázat; 1. B ábra), ahol az arányok idővel csökkentek. A bármely kórokú septikaemia esetében a kórházi kezelési arányok összességében megemelkedtek a 26-os 1 főre vetített 11,1-ről 211-re a 1 főre vetített 142,1-re. A bármely kórokú tüdőgyulladással és agyhártyagyulladással szemben a bármely kórokú septikaemia kórházi kezelési aránya a 65 évesnél idősebb felnőtteknél volt a legmagasabb, ahol az incidencia idővel nőtt (2. táblázat). Szűkebb korcsoportok értékelésekor az incidencia az életkorral fokozatosan emelkedett az 5 59 éves kor és 8 éves kor között; a 8 évesnél idősebb felnőtteknél volt a legmagasabb az incidencia (1. C ábra). A vizsgált évek alatt a bármely kórokú pneumonia, meningitis és septikaemia kórházi kezelési arányai általánosságban magasabbak voltak a férfi betegek esetében. A 4 éves korcsoportban statisztikailag szignifikáns csökkenés mutatkozott a bármely kórokú pneumonia és meningitis miatti hospitalizációban a vakcinációt megelőző évekhez képest a vakcináció bevezetését követő években. Ugyanebben a korcsoportban szignifikáns emelkedés mutatkozott a bármely kórokú septikaemiaesetek kórházi kezelésének arányában (2. ábra). A bármely kórokú pneumonia incidenciája szignifikánsan nőtt a vakcinációt megelőző évektől az oltás bevezetését követő évekig az 5 19, 2 49, 5 64 és a 65 évesnél idősebb betegeknél. A bármely kórokú agyhártyagyulladás esetében nem volt szignifikáns változás megfigyelhető ezeknél a korcsoportoknál. Hasonlóan a 4 éves korcsoporthoz, a bármely kórokú septikaemiaesetek aránya emelkedett a vakcináció bevezetését megelőző és az azt követő években a többi korcsoportban. Bár kisszámú dokumentált pneumocccus okozta pneumonia miatti hospitalizációról számoltak be, a kórházi kezelési minták pneumococcus okozta tüdőgyulladás esetén kevés kivétellel hasonlóak voltak, mint a bármely kórokú betegségek esetén. Mint ahogy a bármely kórokú pneumonia esetén, a pneumococcus okozta tüdőgyulladás esetén is a kórházi kezelési arányok általánosságban a 4 éves korcsoportnál voltak a legmagasabbak. A pneumococcus okozta pneumonia miatt kórházi kezelésben részesülő betegek a vakcináció bevezetését megelőző és 214 155. évfolyam, 36. szám 143
A B Hospitalizációs arány változása százalékban Hospitalizációs arány változása százalékban 4 2 2 4 6 8 1 4 2 2 4 6 8 Bármely okú Pneumococcus 4 5 19 2 49 5 64 65 Összes Életkor, év 3. táblázat Pneumococcus okozta pneumonia, meningitis és septikaemia hospitalizációs arányai évenként Pneumococcus okozta esetek, n Arány (95% CI) Pneumonia Meningitis Septikaemia 26 76,76 (,6,95) 27 8,8 (,64,99) 28 65,65 (,51,83) 29 79,79 (,63,98) 21 55,55 (,42,72) 211 32,32 (,23,45) 39,39 (,28,53) 45,45 (,33,6) 63,63 (,49,8) 3,3 (,21,43) 3,3 (,21,43) 35,35 (,25,49) Minden kórkép 1 főre számolva. 38,38 (,27,52) 56,56 (,43,72) 55,55 (,42,71) 44,44 (,33,59) 45,45 (,34,6) 33,33 (,24,47) azt követő összehasonlításakor általánosságban szignifikáns csökkenés volt megfigyelhető a kórházi kezelési arányokban; nem szignifikáns csökkenést találtak a betegek korcsoportonkénti elemzésekor, ideértve a 4 éves korcsoportban lévő betegeket (2. ábra). es bontásban összességében alacsony számban fordult elő kórházi kezelés pneumococcus okozta meningitis és septikaemia miatt (3. és 4. táblázat), és ezeknek a betegségeknek az alcsoportonkénti összehasonlítása nem mutatott szignifikáns különbségeket (2. ábra). C Hospitalizációs arány változása százalékban 1 2 15 1 5 5 1 4 5 19 2 49 5 64 65 Összes Életkor, év 4 5 19 2 49 5 64 65 Összes Életkor, év 2. ábra Hospitalizációs arányok változása életkor szerint 26 27-ről 21 211-re a bármely kórokú és pneumococcus okozta (A) pneumonia, (B) meningitis és (C) septikaemia esetében P,83 értéket vettük statisztikailag szignifikánsnak χ 2 vagy Fisher-féle egzakt próba segítségével Bonferroni-módszerrel többféle összehasonlításra Kórházon belül bekövetkező halálozási arány A vizsgált évek alatt a kórházban bekövetkezett halálozások aránya (IHMR) mindegyik bármely kórokú betegség esetében emelkedett az életkorral (3. ábra). A bármely kórokú pneumonia esetében az IHMR magasabb volt a férfi betegeknél, mint a nőbetegeknél, bár a CI-k átfedést mutattak, de a bármely kórokú meningitis és septikaemia esetében következetes nemek szerinti különbség nem volt. Az évek során, az összes korcsoportot összevonva, az IHMR a bármely kórokú septikaemia esetében volt a legmagasabb, amelyet a tüdőgyulladás követett, míg a legalacsonyabb az agyhártyagyulladás esetében volt. A bármely kórokú betegségekre vonatkozó IHMRminták az évek során változtak, különösebb tendencia nélkül. A pneumococcusspecifikus IHMR túl alacsony volt ahhoz, hogy konkrét tendenciákat meg lehessen állapítani. A vakcináció bevezetését megelőző és az azt követő évek halálozási arányainak összehasonlításakor nem volt szignifikáns eltérés a bármely kórokú és pneumococcus okozta betegségeknél. Megbeszélés Összességében a jelen vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy a bármely kórokú pneumonia, meningitis és septikaemia okozta betegségteher jelentős volt Magyarországon 26 211 között, különösen a fiatal gyermekek és 1431 214 155. évfolyam, 36. szám
4. táblázat Pneumococcus okozta pneumonia, meningitis és septikaemia hospitalizációs arányai életkor és évek szerint 26 27 21 211 Életkor, év Pneumococcus okozta esetek, n Arány (95% CI) Pneumonia Meningitis Septikaemia 4 36 3,73 (2,69 5,17) 5 19 16,48 (,3,79) 2 49 2,24 (,15,36) 5 64 46 1,12 (,84 1,5) 65 38 1,18 (,86 1,62) 4 26 2,73 (1,86 4,1) 5 19 2,6 (,2,26) 2 49 9,11 (,6,2) 5 64 23,57 (,38,85) 65 27,81 (,55 1,17) 14 1,45 (,86 2,45) 9,27 (,14,52) 24,28 (,19,42) 23,56 (,37,84) 14,43 (,26,73) 3,31 (,1,98) 7,23 (,11,47) 18,21 (,13,34) 26,64 (,44,94) 11,33 (,18,59) Korcsoportok szerinti esetszámok 2 évre összesítve. esített arányok; minden kórkép 1 főre számolva. 38 3,93 (2,86 5,41) 6,18 (,8,4) 12,14 (,8,25) 21,51 (,33,78) 17,53 (,33,85) 29 3,4 (2,11 4,38) 16,52 (,32,84) 7,8 (,4,17) 8,2 (,1,39) 18,54 (,34,85) az idősebb felnőttek körében. A 4 éves korú gyermekek között, az egyetlen korcsoportban, ahol a PCV-vakcina alkalmazása engedélyezett volt, és akik számára az térítésmentesen állt rendelkezésre a vizsgálat időtartama alatt, a kórházi kezelések aránya szignifikánsan csökkent a bármely kórokú tüdőgyulladás és agyhártyagyulladás esetében, de szignifikánsan nőtt a bármely kórokú septikaemia esetében a vakcináció bevezetését megelőző évekhez képest a vakcinációt követő években. A bármely kórokú septikaemia esetében megfigyelt hatás hiányának oka lehet az, hogy nagyon sokféle kórokozó lehet felelős a betegség kialakulásáért [23]. Minden, 4 évesnél idősebb korcsoportnál a vakcináció bevezetését megelőző és az azt követő évekre vonatkozó kórházi kezelések arányának összehasonlítása a bármely kórokú pneumonia és septikaemia arányának szignifikáns emelkedését mutatta. (Kivéve a septikaemia esetében, ahol a 2 49 éves korosztálynál nem volt változás.) Továbbra sem egyértelmű, hogy ezek az emelkedések adminisztrációs hatásoknak (például a jelentések számának növekedése, kódolási változások vagy az orvosi gyakorlatban/financiális támogatásban bekövetkezett változások, amelyek összefüggnek a kódolással) vagy a betegségek számának tényleges emelkedésének (például a kórokozó megnövekedett patogenitása vagy fokozott antibiotikumrezisztenciája, az S. pneumoniae nem vakcina szerotípusainak megjelenése, illetve a magyar populáció életkorának vagy a populációban előforduló társbetegségek számának emelkedése, amelyek növelik az infekciókra való hajlamot) köszönhetők-e. A bármely kórokú pneumoniával és septikaemiával szemben a bármely kórokú meningitis arányaiban nem volt szignifikáns változás. Annak ellenére, hogy a bármely kórokú pneumonia esetében a kórházi kezelések aránya a 4 éves korcsoportnál csökkent, a hospitalizációk aránya Magyarországon 211-ben még mindig magas volt a más országokban publikált arányokhoz képest [19, 2, 24, 25]. Például, a kórházi kezelések aránya bármely eredetű pneumonia esetében a 2 évesnél fiatalabb, illetve a 2 4 éves korcsoportnál 1 gyermekenként 7,2, illetve 3,6 volt az Egyesült Államokban 27 29 között [24], összehasonlítva az 1 gyermekre vetített 19,9-es értékkel, illetve 9,7-es értékkel a 2 évesnél fiatalabb, illetve a 2 4 éves korcsoportban Magyarországon 211-ben. Érdekes, hogy a PCV7 szerotípus lefedettsége a kisgyermekek között az Egyesült Államokban magasabbnak bizonyult, mint az európai vizsgálatokban [26], ami összhangban van a korábbi magyar szerotípus-vizsgálati eredményekkel, amelyek 29 75% közötti értékeket mutattak a vakcinációs időszakban [1]. Azonban mind a fiatal gyermekek, mind a felnőttek esetében Magyarországon a PCV13 szerotípus lefedettsége jelentősen magasabb, mint a PCV7 szerotípus lefedettsége [1]. Mivel a PCV13 védőoltást csak 21 végén vezették be a magyar nemzeti immunizációs programba [1], lehetséges, hogy a PCV13 hozzáadott hatása Magyarországon még nem kimutatható ebben a vizsgálatban. Szemben a 4 éves gyermekeknél tapasztalható csökkenéssel, szignifikáns, 6%-os emelkedés (P<,1) volt tapasztalható a kórházi kezelések arányában a bármely kórokú pneumonia esetében a 65 évesnél idősebb felnőtteknél. A hospitalizációval járó közösségben szerzett pneumonia (CAP) 4 közép- és kelet-európai országban (CEE) végzett vizsgálatában 14,1/1 fő magyarországi becsült hospitalizációs arányt számoltak ki a 65 évesnél idősebb felnőttek körében az OEP adatai alapján, ami lényegesen magasabb, mint az 1 főre vetített 7,1-es, 8,3-es, illetve 9,4-es arány ugyanebben a korcsoportban Lengyelországban, a Cseh Köztársaságban, illetve Szlovákiában [27]. Azonban meg kell jegyezni, hogy a vizsgálatokban alkalmazott módszerek különbözősége és az eltérő évek, ahonnan az adatokat nyerték (25-től 21-ig) [27, 28], valamint a tüdőgyulladás eltérő kórházi kezelési gyakorlata ezekben az országokban, nehezítik az országok közötti összehasonlítást. 214 155. évfolyam, 36. szám 1432
A 4 éves korú gyermekek esetében Magyarországon a bármely kórokú tüdőgyulladás és agyhártyagyulladás szignifikáns csökkenése a PCV-vakcináció közvetlen hatására utal, ami egyezik más vizsgálatok eredményeivel [18, 19, 2]. Azonban a bármely kórokú pneumoniaés meningitisesetek kórházi kezelési aránya az idősebb, nem oltott korcsoportoknál nem nyújt bizonyítékot a PCV közvetett (nyájvédettség) hatására. Az indirekt hatás hiánya a bármely kórokú pneumonia esetén feltehetően a PCV7-vakcináció gyermekeknél történő általános alkalmazása óta eltelt rövid idővel (2 év) magyarázható, ami nem biztosít kellő időt a nyájvédettség kialakulására és kimutatására. Az Egyesült Államokban és Lengyelországban végzett, a vakcináció bevezetését megelőző és azt követő években a pneumonia gyakoriságát értékelő vizsgálatok esetében, amelyek statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak ki, 4 9 év telt el az oltás bevezetésétől számítva [18, 2, 24]. Az Egyesült Államokban és Angliában az idősebb felnőttek körében a krónikus alapbetegségben szenvedőknél fellépő pneumoniák emelkedett aránya magyarázhatja a tüdőgyulladás magasabb kórházi kezelési arányát az idősödő társadalmakban, ahol védőoltásokat nem alkalmaznak [29, 3]. Például Dániában [31], Angliában [29] és az Egyesült Államokban [3] végzett, több éven át tartó vizsgálatokban a bármely kórokú pneumonia okozta kórházi kezelések általánosan emelkedett számát tapasztalták a kisgyermekek PCV7-tel történő vakcinációját megelőző években. Ezzel szemben, az Egyesült Államokban végzett, a PCV7-vakcinációt megelőző és azt követő időszakot értékelő vizsgálatban a pneumonia okozta kórházi kezelések szignifikáns csökkenését tapasztalták a 65 éves és idősebb betegeknél [24]. Hasonló módon, egy Spanyolországban végzett vizsgálatban nem tapasztalták a pneumonia okozta kórházi kezelések szignifikáns növekedését az 5 évesnél idősebb felnőttek esetében, amikor a gyermekek egy része részesült PCV7- oltásban [32]. Mind a három, pneumococcus okozta betegség esetén a kórházi kezelések arányában bekövetkező változás jobbára nem volt szignifikáns, feltehetőleg azért, mert a rutintenyésztések korlátozott alkalmazása, a kórokozóspecifikus BNO-1-kódok alkalmazásának hiánya, illetve az S. pneumoniae izolálási és tenyésztési nehézségei miatt a statisztikai erő nem volt megfelelő; azonban a pneumococcus okozta pneumonia szignifikáns csökkenése volt megfigyelhető az összes korcsoportnál összevonva. Bár bizonytalan, hogy ez az eredmény nyájvédettséget jelent-e felnőtteknél, mivel ennek kialakulásához általában évekre van szükség, lehetséges, hogy a pneumococcus okozta pneumonia miatti kórházi kezelések számának csökkenése gyermekeknél a PCV-vakcináció közvetlen hatása. A halálozási arány az életkorral nőtt, az arány a 65 évesnél idősebb felnőtteknél elérte a 2%-ot, vagy ennél magasabb értéket (3. ábra). Ez összhangban van egyéb CEE-országokban [27], Németországban, Angliában és A Kórházi halálozás százalékban B Kórházi halálozás százalékban C Kórházi halálozás százalékban 25 2 15 1 5 4 35 3 25 2 15 1 5 35 3 25 2 15 1 5 Életkor, év: 26 27 28 29 21 211 26 27 28 29 21 211 26 27 28 29 21 211 4 5 19 2 49 5 64 3. ábra Kórházon belül bekövetkező halálozási arány életkor és évek szerint a bármely kórokú (A) pneumonia, (B) meningitis és (C) septikaemia esetében az Egyesült Államokban [24, 29, 33] végzett pneumoniavizsgálatokkal. Minden korcsoportot összevonva a septikaemia esetében figyelhető meg a legmagasabb halálozási arány, ahol az arány 22,6/1 fő volt 211-ben, ami majdnem háromszor annyi, mint a meningitisre vonatkozó arány (7,8/1 fő) és majdnem kétszer annyi, mint a pneumoniára vonatkozó arány (12,7/1 fő). 211-ben a halálozási arány 31% volt a 65 évesnél idősebb septikaemiás betegek esetében. A 65 évesnél idősebb betegeknél ebben a vizsgálatban (21 211) megfigyelt, a bármely kórokú pneumoniára vonatkozó 2%-os IHMR hasonló vagy alacsonyabb volt, mint a 29-re becsült kórházi halálozási arány Lengyelországban és Magyarországon (mindkettő 21%), illetve a Cseh Köztársaságban és Szlovákiában (mindkettő 25%) egy másik 1433 214 155. évfolyam, 36. szám
vizsgálatban [27]. Az időseknél megfigyelt magas halálozási arány miatt a betegség megelőzése védőoltással rendkívül fontos. Habár az IHMR nem mutatott nemek közötti különbséget, a férfi betegek kórházi kezelési aránya magasabb volt a nőbetegekénél a bármely kórokú és a pneumococcus okozta betegségek esetén. Felnőtteknél a magasabb kórházi kezelési arány feltehetőleg összefügg a kockázati tényezők magasabb arányával, mint például a dohányzás, illetve az alkoholfogyasztás felnőtt férfiak esetében [34, 35]. Adott súlyosságú, kórházi kezelést igénylő betegség esetén a nem befolyásolhatja a kezelésre adott választ. Összhangban az itt szereplő eredményekkel, egy Spanyolországban, idősebb felnőtt betegeknél kialakuló, bármely kórokú és pneumococcus okozta tüdőgyulladást értékelő vizsgálat magasabb kórházi kezelési arányt mutatott a férfi betegek esetében, míg a halálozási arány nem különbözött a nőbetegekétől [32]. Mint minden betegségterhet kutató vizsgálatnak, ennek a vizsgálatnak is vannak erősségei és korlátai. A vizsgálat egyértelmű erőssége volt a magyar adatok felhasználása, amely lehetővé teszi a lakosságra vonatkozó trendek és arányok elemzését országosan. Továbbá a PCV7 elérhetőségét megelőző és azt követő 2 éves időszak átlagolásával az időjárás vagy az influenzaszezon súlyossága miatti ismétlődő hatás csökkent, illetve a változás becslése stabilabbá vált, mint ha csak egy évet veszünk figyelembe. A vizsgálatnak számos limitációja is van. Bár a meningitisesetek bakteriális értékelése az általános ellátás része Magyarországon, a pneumonia- és septikaemiaesetek bakteriális elemzése nem, aminek következtében jelentős a pneumococcus okozta pneumonia- és septikaemiaesetek alulbecslése a bármely kórokú esetek között. Összességében, a pneumococcus okozta betegségek alacsony száma miatt, amelynek oka a rutintenyésztések hiánya és a kódolási problémák, a pneumococcus okozta betegségek előfordulására vonatkozó elemzések nem rendelkeznek elég statisztikai erővel és nem vezetnek egyértelmű eredményekre. A bármely kórokú betegségek is lehetnek alul-, illetve túlbecsülve kódolási problémák és/vagy a kórházi kezelések különbsége miatt mindegyik betegség esetében. Például a nosocomialis pneumonia okozta kórházi kezelés kizárása nem volt lehetséges, mivel ennek az altípusnak nincs külön kódja. Továbbá, míg a bármely kórokú pneumonia esetében a hospitalizációs arány nem tartalmazza a kevésbé súlyos eseteket, amelyeket általában járóbeteg-ellátás keretében kezelnek, addig a bármely kórokú meningitis- és septikaemiaesetek kórházi kezelése feltehetőleg tartalmazza ezeknek a betegségeknek minden diagnosztizált esetét, mivel ezeket minden esetben kórházban kezelik. Ezenfelül a bármely kórokú septikaemiaesetek száma szignifikánsan emelkedett a vizsgálat időszakában, olyan mértékben, amely feltehetőleg nem magyarázható kizárólag az idősebb felnőttek és a több társbetegséggel rendelkező személyek megemelkedett arányával a populációban [36]. A lehetséges kiváltó tényezők között szerepelhet a septikaemia modern koncepciójának jobb megértése, valamint a septikaemiaesetek javuló, mégis ellentmondásos meghatározása a BNO-1- kódrendszerben; azonban továbbra is fennáll a lehetősége annak, hogy a kódolási gyakorlatban bekövetkező változások összekapcsolhatók a kórházak pénzügyi ösztönzőivel [36]. Végezetül, bár a bármely kórokú pneumonia- és meningitisesetek számának szignifikáns csökkenése a 4 éves korú gyermekek PCV-vakcinációjának közvetlen hatására utal, mivel szerotípusadatok nem állnak rendelkezésre a jelen tanulmányban, így nehéz a közvetlen hatást egyértelműen értékelni. Az életkor szerinti vakcinaszerotípus-lefedettség szerepét, illetve a nem vakcinaszerotípusok okozta betegségben bekövetkező változásokat a jelen vizsgálatban nem lehet értékelni. A limitációk ellenére ezek a vizsgálati eredmények egyértelműen arra utalnak, hogy a kórházban kezelt bármely kórokú és pneumococcus okozta pneumonia-, meningitis- és septikaemiaesetek betegségterhe Magyarországon még mindig jelentős. Az idősebb és a veszélyeztetett felnőttek oltása a gyermekek további PCV13 vakcinával történő immunizációja mellett potenciálisan csökkentheti ezeknek a betegségeknek az incidenciáját Magyarországon. További kutatások során vizsgálni lehet a betegségterhek változásait a PCV13 vakcinára történő átállással. A pneumococcus okozta meningitist kivéve a pneumococcusspecifikus betegségek feltételezett alulbecslése miatt a pneumococcus okozta betegségek változásainak bármilyen értékeléséhez laboratóriumi vizsgálatokra lesz szükség, ideértve az esetazonosítást és a szerotipizálást. További vizsgálatokkal betekintést nyerhetünk az ebben a vizsgálatban megfigyelt tendenciákba, a vakcina és nem vakcina típusú szerotípus okozta esetek azonosításával. Anyagi támogatás: A vizsgálat a Pfizer, Inc. támogatásával készült. Szerzői munkamegosztás: L. E., S. G., S. M.: A vizsgálat megtervezése, az adatok elemzése, értelmezése, a kézirat szerkesztése, javítása; L. J.: Stasztikai elemzés, az adatok értelmezése, a kézirat szerkesztése, javítása; K. C.: Adatgyűjtés, az adatok elemzése, értelmezése, a kézirat szerkesztése, javítása; E. M. G.: A vizsgálat megtervezése, adatgyűjtés, az adatok elemzése, értelmezése, a kézirat szerkesztése, javítása. A kézirat szövegét minden szerző elolvasta és jóváhagyta. Érdekeltségek: A Via Research, LLC-t a Pfizer alapította az ebben a kéziratban leírt vizsgálat elvégzésére; E. M. G. elnökként, L. J. és K. C. tanácsadóként vettek részt a Via munkájában a vizsgálat során. S. M. és S. G. a Pfizer, Inc. alkalmazottai; L. E. a Pfizer rendszeresen meghívott előadója, és honoráriumban részesült a vizsgálattal kapcsolatos tevékenységek megtervezéséért és kidolgozásáért. 214 155. évfolyam, 36. szám 1434
Köszönetnyilvánítás A szerzők szeretnének köszönetet mondani Gayor Máténak és Fabó Tibornak, akik a Pfizer magyarországi leányvállalatánál dolgoznak, hogy országspecifikus tudásukkal nagy segítséget nyújtottak a vizsgálat lebonyolításához. Köszönjük Kerényi Szabinának a vizsgálatban vállalt szerepét, aki a Via Research, LLC részéről kapcsolattartóként működött közre a vizsgálatban az OEP és a Központi Statisztikai Hivatal felé, és lefordította az adatokra vonatkozó kérvényeket, válaszokat és címkéket. Szintén köszönetet mondunk az OEP munkatársainak, akik teljesítették az adatokra vonatkozó igényeinket, és rendelkezésünkre bocsátották az összesített adatokat. Szintén hálásak vagyunk Douglas Mills, MA, MS, munkájáért, aki elvégezte a Via Research által a vizsgálat számára elkészített statisztikai elemzések független minősítését. A szerkesztésben/orvosi szöveg írásában Nicole Gudleski O Regan, PhD, nyújtott segítséget a Complete Healthcare Communications, Inc.-től, és azt a Pfizer, Inc. finanszírozta. Irodalom [1] World Health Organization: Streptococcus pneumoniae (Pneumococcus). http://www.who.int/nuvi/pneumococcus/en/ [2] World Health Organization: Pneumococcal vaccines. Wkly Epidemiol. Rec., 2, 78, 11 119. [3] Lynch, J. P. 3rd, Zhanel, G. G.: Streptococcus pneumoniae: epidemiology, risk factors, and strategies for prevention. Semin. Respir. Crit. Care Med., 29, 3(2), 189 29. [4] Meszner, Z., Laszlo, S.: Prospective evaluation of the incidence of IPD (invasive pneumococcal disease), the serotypes and resistance of Streptococcus pneumoniae isolates in hospitalised Hungarian children <5y. Two years observational study. Presented at: European Society for Paediatric Infectious Disease (ESPID), 25, Valencia, Spain. [5] Isaacman, D. J., McIntosh, E. D., Reinert, R. R.: Burden of invasive pneumococcal disease and serotype distribution among Streptococcus pneumoniae isolates in young children in Europe: impact of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine and considerations for future conjugate vaccines. Int. J. Infect. Dis., 21, 14(3), e197 e29. [6] Ivády, B., Liptai, Z., Ujhelyi, E., et al.: Pneumococcal meningitis in children 9 1/2-year-experience at Szent Laszlo Hospital, Budapest, Hungary. [Pneumococcus-meningitis gyermekkorban kilenc és fél év tapasztalata a Szent László Kórházban.] Ideggyogy. Sz., 28, 61(11 12), 385 39. [Hungarian] [7] Prymula, R., Chlibek, R., Ivaskeviciene, I., et al.: Paediatric pneumococcal disease in Central Europe. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 211, 3(11), 1311 132. [8] Pebody, R. G., Hellenbrand, W., D Ancona, F., et al.: Pneumococcal disease surveillance in Europe. Euro Surveill., 26, 11(9), 171 178. [9] Welte, T., Torres, A., Nathwani, D.: Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in Europe. Thorax, 212, 67(1), 71 79. [1] Tothpal, A., Laub, K., Kardos, S., et al.: Changes in the serotypes of Hungarian pneumococci isolated mainly from invasive infections: a review of all available data between 1988 and 211. Acta Microbiol. Immunol. Hung., 212, 59(3), 423 433. [11] Modification of ESzCsM decree No. 32/24. (IV. 26.) on the aspects of the admission in the scope of social security subsidy of registered medicines and nutriments for special dietary needs, and on the modification of admission or the subsidy. [A törzskönyvezett gyógyszerek és a különleges táplálkozási igényt kielégítő tápszerek társadalombiztosítási támogatásba való befogadásának szempontjairól és a befogadás vagy a támogatás megváltoztatásáról szóló 32/24. (IV. 26.) ESzCsM rendelet módosításáról.] Magyar Közlöny, 26, 14138 14187. [Hungarian] [12] De Carvalho Gomes, H., Muscat, M., Monnet, D. L., et al.: Use of seven-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV7) in Europe, 21 27. Euro Surveill., 29, 14(12), pii: 19159. [13] Csohán, Á., Molnár, Zs., Tirczka, T., et al.: Current status and results of pneumococcal surveillance, Hungary, 212 October. [A pneumococcus surveillance jelenlegi helyzete és eredményei, Magyarország, 212. október.] Epinfo, 212, 19(45), 521 532. [Hungarian] [14] National Health Insurance Fund. [Országos Egészségbiztosítási Pénztár.] www.oep.hu [Hungarian] [15] Pilishvili, T., Lexau, C., Farley, M. M., et al.: Sustained reductions in invasive pneumococcal disease in the era of conjugate vaccine. J. Infect. Dis., 21, 21(1), 32 41. [16] Van Deursen, A. M., van Mens, S. P., Sanders, E. A., et al.: Invasive pneumococcal disease and 7-valent pneumococcal conjugate vaccine, the Netherlands. Emerg. Infect. Dis., 212, 18(11), 1729 1737. [17] Ardanuy, C., Tubau, F., Pallares, R., et al.: Epidemiology of invasive pneumococcal disease among adult patients in Barcelona before and after pediatric 7-valent pneumococcal conjugate vaccine introduction, 1997 27. Clin. Infect. Dis., 29, 48(1), 57 64. [18] Simonsen, L., Taylor, R. J., Young-Xu, Y., et al.: Impact of pneumococcal conjugate vaccination of infants on pneumonia and influenza hospitalization and mortality in all age groups in the United States. MBio, 211, 2(1), e39 e31. [19] Jardine, A., Menzies, R. I., McIntyre, P. B.: Reduction in hospitalizations for pneumonia associated with the introduction of a pneumococcal conjugate vaccination schedule without a booster dose in Australia. Pediatr. Infect. Dis. J., 21, 29(7), 67 612. [2] Patrzalek, M., Gorynski, P., Albrecht, P.: Indirect population impact of universal PCV7 vaccination of children in a 2+1 schedule on the incidence of pneumonia morbidity in Kielce, Poland. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 212, 31(11), 323 328. [21] Hungarian Central Statistical Office. [Központi Statisztikai Hivatal]. www.statinfo.ksh.hu/statinfo [Hungarian] [22] Wilson, E.: Probable inference, the law of succession, and statistical inference. J. Am. Stat. Assoc., 1927, 22(158), 29 212. [23] Tsalik, E. L., Jones, D., Nicholson, B., et al.: Multiplex PCR to diagnose bloodstream infections in patients admitted from the emergency department with sepsis. J. Clin. Microbiol., 21, 48(1), 26 33. [24] Griffin, M. R., Zhu, Y., Moore, M. R., et al.: U.S. hospitalizations for pneumonia after a decade of pneumococcal vaccination. N. Engl. J. Med., 213, 369(2), 155 163. [25] Nelson, J. C., Jackson, M., Yu, O., et al.: Impact of the introduction of pneumococcal conjugate vaccine on rates of community acquired pneumonia in children and adults. Vaccine, 28, 26(38), 4947 4954. [26] Rozenbaum, M. H., Boersma, C., Postma, M. J., et al.: Observed differences in invasive pneumococcal disease epidemiology after routine infant vaccination. Expert Rev. Vaccines, 211, 1(2), 187 199. [27] Tichopad, A., Roberts, C., Gembula, I., et al.: Clinical and economic burden of community-acquired pneumonia among adults in the Czech Republic, Hungary, Poland and Slovakia. PLoS ONE, 213, 8(8), e71375. [28] Simonsen, L., Klugman, K., Taylor, R. J., et al.: Reductions in invasive and non-invasive pneumo-related US hospital admissions only two years after PCV13 introduction: evidence of substantial direct and indirect (herd) benefits. Presented at IDWeek, 213, San Francisco, CA, USA. [29] Trotter, C. L., Stuart, J. M., George, R., et al.: Increasing hospital admissions for pneumonia, England. Emerg. Infect. Dis., 28, 14(5), 727 733. [3] Fry, A. M., Shay, D. K., Holman, R. C., et al.: Trends in hospitalizations for pneumonia among persons aged 65 years or older 1435 214 155. évfolyam, 36. szám
in the United States, 1988 22. JAMA, 25, 294(21), 2712 2719. [31] Thomsen, R. W., Riis, A., Nørgaard, M., et al.: Rising incidence and persistently high mortality of hospitalized pneumonia: a 1- year population-based study in Denmark. J. Intern. Med., 26, 259(4), 41 417. [32] Gil-Prieto, R., García-García, L., Álvaro-Meca, A., et al.: The burden of hospitalisations for community-acquired pneumonia (CAP) and pneumococcal pneumonia in adults in Spain (23 27). Vaccine, 211, 29(3), 412 416. [33] Ewig, S., Birkner, N., Strauss, R., et al.: New perspectives on community-acquired pneumonia in 388 46 patients. Results from a nationwide mandatory performance measurement programme in healthcare quality. Thorax, 29, 64(12), 162 169. [34] World Health Organization: European status report on alcohol and health 21. http://www.euro.who.int/en/what-we-do/ health-topics/disease-prevention/alcohol-use/publications/21/ european-status-report-on-alcohol-and-health-21. Accessed Octobert 18, 213. [35] OECD: OECD Factbook 213. Economic, Environmental and Social Statistics. Smoking. 213. [36] Lagu, T., Rothberg, M. B., Shieh, M. S., et al.: Hospitalizations, costs, and outcomes of severe sepsis in the United States 23 to 27. Crit. Care Med., 212, 4(3), 754 761. (Ludwig Endre dr., Budapest, Gyáli út 5 7., 197 e-mail: eludwig@laszlokorhaz.hu) SEMMELWEIS ALUMNI TALÁLKOZÓ 214. november 15. (szombat) 194 Budapest, Tűzoltó u. 37 47. EOK (M3, Klinikák megálló) A rendezvényre szeretettel várjuk az Egyetem, illetve jogelődjeinek (PPTE, BOTE, SOTE, HIETE, TE) volt hallgatóit, oktatóit és kutatóit. Különösen várjuk a jubiláns évfolyamokban végzetteket. Cím: Alumni Iroda 185 Budapest, Rökk Szilárd u. 13. Telefon: (+36-1) 266-7359 Fax: (+36-1) 317-142 E-mail: alumni-iroda@semmelweis-univ.hu A program (évfolyam-találkozók, egyetemi látogatások, kiállítás és gálavacsora) megtalálható honlapunkon: http://alumni.semmelweis.hu/hu/rendezvenyek/alumni-talalkozo-214 Támogatott részvételi díj előregisztráció esetén (214. szeptember 3-ig): a teljes program: 4 Ft, gálavacsora nélkül: 15 Ft 214. október 31-ig történő regisztráció esetén: a teljes program: 5 Ft, gálavacsora nélkül 2 Ft Regisztráció: http://alumni.semmelweis.hu/rendezvények A szervezők szeretettel várják az érdeklődők jelentkezését. 214 155. évfolyam, 36. szám 1436