http://link.springer.com/article/10.1007/s11306-016-0961-5 - Nyitott - Ingyenes Vérszérum anyagcseretermékek jellemzése kezelés alatt lévő tüdőrákos betegekben http://link.springer.com/article/10.1007/s11306-016-0961-5 - Open Access
Kivonat (Abstract) Anyagcsere-profilok a tüdőrák klinikai kimenetelének prognosztikai markerei lehetnek. A hidrogén mágneses rezonancia ( 1 H-NMR) vizsgálatok úgy tűnik, hogy azokat a metabolitokat jelzik, amelyek a tumorok patológiai jellemzőit mutatják, amíg a gázkromatográfiás-tömegspektrometriás (GC-MS) adatok a betegség klinikai kimenetelét jelzik, ami egyedi biokémiai folyamatok termékeinek eltérő fizikai-kémiai sajátosságaiból ered. Ezek az eredmények további vizsgálatot tesznek szükségessé nagyobb beteg anyagon, többféle kezelés mellett.
Egy lehetséges magyarázat arra vonatkozóan, hogy a hosszabb túlélést, illetve gyorsabb lefolyást jelző anyagcseretermékek elkülönülnek, az lehet, hogy ezen metabolitok a sejt más biokémiai egységeiben, komparmentjeiben szintetizálódnak mitokondriális rendellenesség, diszfunkció mellett. Vizsgálatunk hosszú túlélést mutató metabolitjai, úgymint a tridekán-1-ol és oktadekán-1-ol, hosszú szénláncú zsíralkoholok, amelyek a peroxiszomákban folyó zsírok oxidációjával kapcsolatos biokémiai feldolgozásból, vagy táplálékból erednek. Ezek olyan ketogén, azaz zsíralapú szubsztrátok, amelyek alacsonyabb deutérium tartalommal rendelkeznek (105-130 ppm), mint a citoplazma vize (~150 ppm) (Duan et al. 2002; Schmidt et al. 2003). Ezen ketogénikus szubsztrátok alacsony deutérium tartalmú metabolikus vagy mátrix vizet eredményeznek (ez az a víz, amely a mitokondriumokban termelődik) a zsírok béta-oxidációján keresztül (Boros és Somlyai 2015). Így az anyagcsere víz deutériumban viszonylag szegény, ami végülis a mitokondriális NADPH függő nagy molekulák szintéziséhez használódik föl, amely magába foglalja a DNS-t is. Ezen elképzelés szerint a hidrogén kötési rendszerek a DNS-en belül másképp fognak viselkedni azokban a betegekben akik ketogén, zsíralapú szubsztrátokat dolgoznak föl alacsonyabb deutérium tartalom mellett, amivel a deutérium izotóp hatásait kiküszöbölik (Boros et al. 2014; Sobczyk et al. 2013).
Ezzel ellentétben a pentóz ciklus eredetű NADPH magasabb deutérium tartalommal rendelkezik, így a nem ketogén típusú marker szubsztrátok emelkedése egyben csökkenő túlélési esélyekre utal. Ezekből eredően a vérben keringő emelkedett zsíralkoholok, - mint azt megfigyeltük, - a betegeknél javítják a túlélés esélyeit és ezért a túlélés biomarkerei lehetnek a deutérium fokozott csökkentése miatt ketogén szubsztrátokból a mitokondriumok működésén keresztül. A deutérium csökkentett víz igazoltan csökkenti ugyanis a tüdő tumorsejtek növekedését állatkísérletekben, illetve az A459 sejtek proliferációját a programozott sejthalál egyidejű növelésével. Ezzel szemben a tagatóz, hydroxylamine, glucopyranóz és threonine, amelyek glikogénikus szubsztrátoknak tekinthetők, úgy találtuk, hogy a betegség gyorsabb előrehaladását idezik elő, mivel ezek nem csökkentik a deutérium terheltséget DNS-ben, tehát nem képesek megfordítani a DNS deuteraltságát, amivel lassíthatnák a daganatsejtek növekedését. Eredményeink analitikai eljrárás függősége indirekt módon a gázkromatográfiás-tömegspektrometriás (GC-MS) műszerek ketogén (zsíralkohol) anyagcsere termékek kimutatásának képességéből adódik.
Irodalom (References) Boros, L.G. & Somlyai, G. (2015). Compartmentalized NADPH Synthesis, Intramolecular Deuterium Disequilibrium and Water Pools of Mammalian Cells. http://www.cell.com/molecular-cell/comments/s1097-2765(14)00402-x Boros, L. G., et al. (2014). Abstract 1426: Fumarate hydratase and deuterium depletion control oncogenesis via NADPH-dependent reductive synthesis: mitochondrial matrix water, DNA deuteration and epigenetic events. Cancer Research, 74(19 Supplement), 1426. Duan, J.-R, et al. (2002). Natural deuterium distribution in fatty acids isolated from peanut seed oil: A site-specific study by quantitative 2 H NMR spectroscopy. ChemBioChem, 3(8), 752. Schmidt, H. L., Werner, R. A., & Eisenreich, W. (2003). Systematics of 2 H patterns in natural. compounds and its importance for the elucidation of biosynthetic pathways. Phytochemistry Reviews, 2,61-S5. Sobczyk, L., Obrzud. M., & Filarowski, A. (2013). H/D isotope effects in hydrogen bonded systems. Molecules, 18(4), 4467-4476.