Eredeti gyógyszerkutatás ELTE TTK vegyészhallgatók számára Dr Arányi Péter 2009 március, 2.ea. 1
A XX. század legnagyobb orvosi felfedezései Mass immunization (Polio Vaccine, Smallpox eradication) Penicillin; antibiotics Cancer drugs Heart disease advances (surgery; drugs) Oral contraceptives Organ Transplants Tobacco linked to cancer Imaging (X-ray, CT, MRI) DNA and genetics (double helix; human genome map) HIV (virus identification, AIDS drugs) (D. Gillings, Quintiles, 2008) 2
982 Novel Drug Therapies: 1963-2006 1960s: Beta Blockers 1970s: Cancer drugs, ACE Inhibitors 1980s: Antipsychotics, Antidepressants, Antivirals (Herpes; HIV), First monoclonal antibody (OKT) 1990s: Alzheimer s drugs, Smoking cessation drugs, Asthma (corticosteroids), Statins (cholesterol reducers) 2000s: First Cancer Vaccine (HPV), First Gene Therapy (neck cancer) Benefits of Clinical Trials Sources: FDA; Dorland Healthcare Information, 2004; FDA Medical Milestones of the Last Millennium 3
Főbb állomások az z orvostudományban 1800-1900 1900 Leeuwenhoek 270x-es nagyítású mikroszkóp 1670 L.Galvani Elektromos hatásra összeránduló békacomb 1780 W.Heberden Angina pectoris klinikai leirása 1768 Kinafa kéreg antimalári riás hatása 1560 Avogadro atomelmélete lete 1809-1860 1860 Kinin izolálása 1820 Morfin izolálása 1815 T.Schwann Sejt elmélet let 1839 E.Dubois- Reymond Akciós s potenciál 1843 Robiquet Codein, 1832 A köpölyk lyözés inkább árt mint használ 1835 Sav-bázis elmélet let Az első műtéti ti narkózis 1846 Kekulé Aromás org. molekulák 1865 Papaverin izolálás 1848 Mengyelejev Az elemek periodusos rendszere 1869 P.Ehrlich Chemoreceptorok 1873 Metilén n kékk 1876 Kátrány származ rmazékok, mia 1856-tól Anilin festék k kémia k (Dr Szombathelyi) A.Waller Emberi EKG 1887 Adrenalin 1894 Kinin szerkezet azonosítás 1854-1911 1911 E.Fischer Kulcs és s zárz 1894 F.Hoffmann Aspirin 1897 1800 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1900 év
N I.Pavlov Emészt sztő rendszer működése 1904 Főbb állomások az z orvostudományban 1900-2000 A.Carrel Vese átültetés kutyában 1902 P.Ehrlich Ehrich-Hata 606 Salvarsan N W.Einthoven N 1909 N EKG készk szülék 1905 R.I.Cajal ideghálózatok N 1906 Pavlov Feltételes teles reflex 1920 Voronoy Humán vese átültetés 1933 A.Hyman Pacemaker 1931 N M.Ardenne Elektronmikroszkóp 1938 M.Theiler Sárgaláz vaccina N Banting & Best Inzulin 1922 1932 N G.Domagk Prontosil 1932-35 35 N N.Holter Holter EKG 1949 A.Fleming Penicillin 1928-45 D.Richard A.Cournand Szívkat vkatéterezés 1958 N.Bohlin Három-pontos biztonsági öv 1959 J.Charnley Csípő protézis 1958 C.Hufnagel Műszívbillentyű 1952 S.Waksman N Streptomycin 1947 M.Rodbell A.Gilman G-proteinek Implantálhat lható pacemaker 1960 G.Hounsfield A.Cormack Computer tomográfia 1972 J.Black Propranolol 1964 R.Jarvik Műszív 1982 Human genom 2003 1900 10 20 30 40 50 60 70 80 90 2000 év N N 1965 C.Barnard Szívátültet ltetés 1967 (Dr Szombathelyi) J.Borel Cyclopsporin 1975
EVOLUTION OF A DRUG RESEARCH DEVELOPMENT BIRTH LIFE 1 to 2 years 1 to 2 years 1 to 2 years 6 to 8 years 1 to 2 yrs Contin. RESEARCH INTO CHEMICAL STARTING POINTS Conception Synthesis SCREENING OPTIMIZATION Intrinsic activity Selectivity Oral absoprtion Duration of action PRECLINICAL EVALUATION IN VITRO AND IN ANIMALS Chemical Process General Pharmacology Profile Analytical Methods Stability Safety Metabolism and Pharmacokinetics Formulation CLINICAL EVALUATION IN MAN PHASE I PHASE II PHASE III Tolerance and pharmacokinetics Biological activity and research of a therapeutic effect Determination of the optimal dose Confirmation of the therapeutic effect and tolerance PREPA- RATION AND SUBMISSION OF NEW DRUG APPLICATION DOSSIER MARKETING LCM P H A R M A C O V I G I L A N C E P R O D U C T I O N 5 000 10 3 1 molecules 100000 50 10 3 1 6
7 A GYÓGYSZERKUTATÁS MULTIDISZCIPLINÁRIS TEVÉKENYSÉG Orvos Gyógyszerbiztonsági szakember Gyártó (vegyész/gyógyszerész) Logisztikai szakember Gyógyszerész Marketing szakember Informatikus Minden korábbi fázis szakmai képviselői Törzsköny -vezési szakember Informatikus Klinikus (orvos) Gyógyszerész Analitikus Farmakokinetika/ metabolizmus szakember Informatikus Szintetikus vegyész Analitikus Gyógyszerész Farmakokinetika /metabolizmus szakember Toxikológus Minőségbiztosító Informatikus Szintetikus vegyész Gyógyszervegyész Analitikus Molekuláris biológus Biokémikus Farmakológus Informatikus (orvos) (közgazdász) (szabadalmi ügyvivő) Forgalmazás Törzskönyvez és Klinikai fejlesztés Preklinikai fejlesztés Felfedező kutatás
Gyógyszerkémia (orvosi kémia) Feladata: gyógyszermolekulák tervezése, szintézise, fejlesztése Interdiszciplináris tudomány Szerves kémia Elméleti (computational) kémia Fizikai kémia Farmakológia Molekuláris biológia 8
Felfedező megközelítés Biology driven Originális biológiai célpont kihasználásán alapszik, amelynek feltehetően szerepe van egy betegség kialakulásában. Olyan új vegyületeket kell találni, amelyek a biológiai célpont aktivitását befolyásolják és egyúttal a terápiás indikációt is meghatározzák. 9
How do we proceed? New target Internal Literature Validation Selected Target TSS & LG plan HTS/MTS Pre-program A2L Program DC Use rational approaches and structural information to enhance and facilitate Drug discovery and optimisation 10
How do we proceed? New target Internal Literature Validation Selected Target TSS & LG plan HTS/MTS Pre-program A2L Program DC Use rational approaches and structural information to enhance and facilitate Drug discovery and optimisation 11
Vezető termékek molekuláris célpontjai Prilosec (omeprazol) Zantac (ranitidine) Zyrtec (cetirizin) Viagra (sildenafil) Celebrex (celecoxib) H/K ATPase H2 receptor H1 receptor PDE5 COX2 12
Vezető termékek molekuláris célpontjai Plavix (Clopiogrel) Aprovel (Irbesartan) Arixtra (Fondaparinux) Stilnox (zoldipem) Rimonabant P2Y 12 receptor AT 1 receptor Xa faktor GABA receptor CB 1 receptor 13
aspirin acetilszalicilsav 14
Discovery of piroxicam Antiinflammatory Acidic but not carboxilic acid Potent in animal models Long plasma half life (resistant to metabolism) Safe for arthritic patients (long treatment)» a-d: g amounts tested in dogs; all failed» e: carboxamide introduced by intuition» SAR on several hundred analogs yielded piroxicam in 1980 after 18 years of research 15
AA metabolism 16
Fluoxetin: új tipusú antidepresszáns 17
Serotonin in the CNS 18
Kinetic studies of monoami ne uptake Safety problems Development of Fluoxetine F 3 C IND PhaseI Antidepressant effect NDA submitted To FDA FLUOXETIN O NHCH 3 Market exclusivity Expired in the US Inhibition of monoamine uptake Hits found Phase II Phase III Approval of Prosac for depression 19
20
Gyomorsav szekréció szabályozás 21
A gyomorfekély gyógyszerei Savmegkötők (antacidok) H2 receptor antagonisták (cimetidine) H-K-ATPáz gátlók (omeprazol) 22
Az omeprazol kiválasztása (Astra) Irodalmi nyom: CMN131 (1972) Szűrővizsgálat: éber kutyán H124/26 (GYKI szabadalom) H 83/69 (timoprazole,1974) toxikus (thyroid) H149/94 (picoprazole, emberen is hat) Omeprazole (1979) (magasabb pk: akkumuláció. Probléma: patkány karcinogenezis, hipergastrinemia) Losec (Svédország, 1988) Esomeprazole (S-(-)-omeprazole, 2000) kicsi variabilitás, nagyobb biohasznosulás (CYP2C19) 23
Az omeprazol átrendeződik sav hatására 24
Clopidogrel (Plavix) for the Prodrug prevention of thrombosis Active metabolite binds to platelet P2Y 12 and antagonizes the inhibition of AC Safer than ticlopidine Clinical efficacy and safety shown on more than 20,000 patients Drug of the year (Hungary), 2004 S S H N Cl ticlopidine H 3 CO 2 C N Cl H clopidogrel H 25
Discovery of Gleevec Selective tyrosine kinase inhibitor for chronic myelogenous leukemia TK BCR-ABL created by chromosomal translocation, found exclusively in leukemic cells It has reduced toxicity and improved efficacy. PKC inhibitor Increased potency and selectivity Solubility and oral bioavailability 26
Withdrawal of Vioxx O O O S H 3 C O Vioxx (rofecoxib) Selective COX-2 inhibitor Avoiding COX-1 inhibition is diminishing gastrointestinal side effects Disrupts the balance between TxA2 (COX=1 product) and PGI2 (COX-2 product) After cardiovascular deaths the product has been withdrawn Is cardiovascular risk a class effect? (Celebrex, Dextra, etc) selectivity=276 27
28
Tanulságok Molekuláris mechanizmus ismerete A gyógyszerjelölt sokoldalúan optimalizált Az innovativ megközelités nagyon időigényes Mellékhatás sokszor lényegesebb, mint a főhatás Körültekintő klinikai fejlesztés valorizálja az új gyógyszert Kreativitás + kitartás ( + szerencse) = sikeres fejlesztés 29