MELLÉKLET AZ EMEA ÁLTAL BETERJESZTETT TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS AZ ELUTASÍTÁS INDOKLÁSA

MELLÉKLET AZ EMEA ÁLTAL BETERJESZTETT TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS AZ ELUTASÍTÁS INDOKLÁSA

AZ IMPULSOR TUDOMÁNYOS ÉRTÉKELÉSÉNEK ÁTFOGÓ ÖSSZEGZÉSE Az Impulsor milnakiprant tartalmaz; amely a szerotonin-noradrenalin visszavétel gátlók (NSRI-k) csoportjába tartozó, ismert hatóanyag, és úgy fejti ki hatását, hogy jobban gátolja a noradrenalin visszavételét, mint az 5-HTvisszavételét. A kérelemben szereplő indikáció a fibromyalgiaszindróma kezelése. Minőség A milnakipran-hidroklorid hatóanyag és az Impulsor 25 mg, 50 mg és 100 mg kemény kapszulák fejlesztésével, gyártásával és ellenőrzésével kapcsolatos információkat az előírásoknak megfelelően benyújtották. A kapott eredmények szerint a gyógyszer gyártása és stabilitása megfelelő. Nem klinikai farmakológia és toxikológia Az akut orális toxicitási vizsgálat szerint a milnakipran közepes mértékben toxikus. Az LD50 értékek a következők voltak: 240 mg/ttkg, p.o., és 36 mg/ttkg, iv., egerekben, valamint 228 mg/ttkg, p.o., és 51.2 mg/ttkg, iv., patkányokban. A főbb klinikai tünetek a görcsök, hipoaktivitás és kimerültség voltak. A szubkrónikus toxicitási vizsgálatokban a legfőképpen érintett szerv a máj volt. A máj súlyának enyheközepes mértékű megnövekedését és/vagy centrilobularis hepatocellularis hypertrophiát figyeltek meg. Ezen változások között nem szerepeltek biokémiai vagy jelentős szövettani elváltozások. A NOAEL értéknél nagyobb dózisok esetében főként vacuolisatióval járó hepatocyta hypertorphiát figyeltek meg, jellemzően a centrilobularis területen, esetenként enyhe zsíros lerakódással, de a májenzimekre gyakorolt jelentős hatás nélkül. A milnakipran a preklinikai vizsgálatokban nem mutatott daganatkeltő, reproduktív toxicitási, embryotoxicus, teratogén, phototoxicus, illetve immunotoxicus potemciált. A toxikokinetikai vizsgálatok szerint a milnakipran gyorsan szívódik fel és nem mutat jelentős felhalmozódást. Hatásosság A milnakipran hatásosságát a fibromyalgia-szindróma (FMS) kezelésében nyolc klinikai hatásossági vizsgálatban értékelték: 1 kettős-vak, placebo kontrollos, II. fázisú vizsgálat, 4 kettősvak, placebo kontrollos, III. fázisú pivotális vizsgálat és 3 kettős-vak, III. fázisú hosszú távú kiterjesztett vizsgálat. A pivotális vizsgálatok elsődleges célkitűzése a napi 200 mg (naponta kétszer) (illetve az amerikai vizsgálatokban napi 100 mg, naponta kétszer) dózisban adott milnakiprannak a fibromyalgia-szindrómára jellemző teljes tünetcsoport, így a fájdalom, a fizikai és az emocionális következmények kezelésében való hatásosságának értékelése volt, placebóval összehasonlítva. A három pivotális vizsgálat elsődleges elemzését tekintve (FMS031: post hoc elemzések) statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott az elsődleges összetett végpont vonatkozásában a napi 200 mg milnakipran kezelés mellet, illetve részben a napi 100 mg kezelés mellett is, a 3 hónapos mérföldkő után. Az elsődleges hatásossági végpontok és a további responder elemzések tekintetében azonban a klinikai hatásosság mérsékelt, következetlen és kétséges relevanciájú volt. Az FMS031. sz. vizsgálat kezdetben egyik dózis esetén sem igazolt statisztikailag szignifikáns hatást a fybromialgiás fájdalom, illetve a fibromyaglia-szindróma kezelésében. Bár az FDA által

javasolt egyik post hoc elemzés (amelynél az előre meghatározott elemzést három ponton módosítva tovább fejlesztették) statisztikai szignifikanciát igazolt, ez a vizsgálat nem bizonyította egyértelműen a készítmény hatásosságát. Az érzékenységi elemzések nem igazolták következetesen a kifejezett javulásokat. Az elsődleges végpontok további elemzései, valamint az egyéb másodlagos hatásossági változók jobb hatást mutató trendet igazoltak a milnakipran kezeléssel, ez azonban nem volt tökéletes összhangban az elsődleges hatásossági paraméterekkel.

A kérelmező által benyújtott elemzések és további magyarázatok nem tekinthetőek elfogadhatónak a betegek fájdalmának enyhülésében és funkcionális javulásában mutatkozó következetes és klinikailag releváns előny igazolására. Ez vonatkozik a napi 100 mg-os milnakipran kezelésre is, de különösen a napi 200 mg-os kezelésére. Mivel a magasabb dózisnak (napi 200 mg) nem volt meggyőző hatása, az alacsonyabb kezelési dózis (napi 100 mg) eredményeinek relevanciája megkérdőjelezhető. A benyújtott vizsgálatok nem adnak választ arra, hogy a napi egyszeri vagy kétszeri adagolás a legjobb megközelítés. Ezért a dózis-válasz nem határozható meg pontosan, és nem állapítható meg az optimális dózis sem. A benyújtott további elemzések, amelyek a férfi és női betegek szerint voltak rétegezve, nem igazoltak szignifikáns és klinikailag releváns hatásokat a férfi betegcsoportban. Az európai betegcsoportban a rövidtávú hatásosság igazolására csak egyetlen vizsgálatot végeztek. E vizsgálat és a 2 pivotális amerikai vizsgálat között több módszertani eltérés is volt. A kérelmező nem adott megfelelő magyarázatot ezen eltérések indoklásául. Az ellentmondások miatt az összegzett adatok hatásosságot igazoló eredménye kétséges. Nem szabad elfelejteni, hogy a hatásosságot mutató trend ellenére a három vizsgálatból egy elsődleges elemzése nem igazolta a készítmény hatásosságát. Ezt figyelembe kell venni a kérelmező által benyújtott összegzett adatok értékének vizsgálatakor. Mivel a vizsgált gyógyszer antidepresszáns tulajdonságokkal rendelkezik, egyértelműnek kell lennie, hogy a megfigyelt hatás nem a hangulat javulásának tulajdonítható-e. Az, hogy a kezelés fibromyalgiára gyakorolt hatásossága független-e a depresszív tünetek javulásától, eddig nem volt megítélhető a benyújtott adatokból. Úgy tűnik azonban, hogy van összefüggés a gyógyszer hatása és a hangulat között. A milnakipran hatásossága nem igazolódott meggyőzően az amerikai betegcsoportban. A hatás tartósságával kapcsolatos vita olyan vizsgálatokon alapult, amelyek kizárólag az Egyesült Államokban zajlottak. Ennek a még mindig megkérdőjelezhető n eredménynek az Egyesült Államokon kívüli érvényessége az európai betegcsoport vonatkozásában bizonytalan, mivel nyilvánvaló különbségek vannak a fibromyalgiával kapcsolatos hozzáállás, a kezelés, a betegség értékelése és a hatásosság értékelése tekintetében. Ez alapján a hatás tartósságát az európai betegcsoporton kell tesztelni. A 180. nap után összeállított kérdéslistára adott válaszában a kérelmező benyújtotta a GE 304. sz., hosszú távú, nem kontrollos vizsgálatot, amelyben a milnakipran hosszú távú biztonságosságát értékelték az FM kezelésében, 12 hónapos napi 100, 150 és 200 mg dózissal történő kezelés esetén. Másodlagos célkitűzésként e milnakipran dózisok hosszú távú fájdalomcsillapító hatásosságát (beleértve a hatásosság tartósságát is), a változás betegek általi értékelésében bekövetkező javulást és az FM társult tüneteinek enyhülését tanulmányozták. A vizsgálatok egyszeres vak elrendezésben zajlottak. A kilépő betegek száma magas volt, különösen a nemkívánatos események, a terápia hatástalansága és a beteg döntése miatt. Általánosságban elmondható, hogy a benyújtott adatok alapján a fibromyalgiás betegeknél a milnakipran hatásossága mérsékelt. A végpontban a 200 mg dózis esetén jobb hatást jelző tendencia mutatkozott. A placebo kontroll csoport hiányára tekintettel a becsült hatások klinikai relevanciája nem állapítható meg egyértelműen. Mivel az elsődleges célkitűzés a hosszú távú biztonságosság értékelése volt, és hiányzott a placebo kontroll, a GE 304. sz. vizsgálat csupán kiegészítő értékű a fibromyalgia kezelésében alkalmazott milnakipran hatásosságának felmérésében. Az európai populációval kapcsolatos hosszú távú adatok továbbra is szükségesek.

Biztonságosság A biztonságossági adatbázisból a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően bejelentett valamennyi mellékhatás szerepel az alkalmazási előírásban. A milnakipran szerotonin és noradrenalin visszavétel gátló gyógyszertani hatásából adódóan semmilyen váratlan tényező nincs a készítmény mellékhatásprofiljában. A csoportra jellemző hatások a vérnyomás és a szívfrekvencia emelkedése, lehetséges kölcsönhatás MAO-gátlókkal, szerotonin-szindróma és az aminotranszferázok emelkedése. Az FMS-ben szenvedő betegekkel elvégzett vizsgálatokban leggyakrabban jelentett mellékhatások az émelygés, fejfájás, székrekedés, fokozott verejtékezés és hőhullámok voltak, és tipológiájuk nem mutatkozott jelentősen eltérőnek az MDD-s betegek kezelésére alkalmazott milnakipran mellékhatásprofiljától. A milnakiprant kapó betegek közül jelentősen többen hagyták abban a kezelést nemkívánatos események miatt, mint a placebót kapó betegek; és a következő mellékhatások dózisfüggése egyértelmű volt: hányinger, fejfájás, álmatlanság, a szívfrekvencia emelkedése, hányás, székrekedés és hasi fájdalom. A 180. nap után összeállított kérdéslistára adott válasszal együtt, rövidített jelentés formájában benyújtott 12 hetes MLN-MDO3. sz. vizsgálatban tapasztalt mellékhatásprofil nem különbözött a korábban jelentett rövid távú adatoktól. Ebben a vizsgálatban nem jelentettek húgyúti mellékhatásokat. A 180. nap után összeállított kérdéslistára adott válasszal együtt benyújtott, F02207 GE 3 04. sz. hosszú távú európai vizsgálatban tapasztalt biztonságossági profil kielégítő volt, nem figyeltek meg váratlan mellékhatásokat és/vagy biztonságossággal összefüggő eredményeket az FM kezelésére alkalmazott milnakipran hosszú távú adagolásával összefüggésben. Az adatok nem támasztották alá a nemkívánatos események hosszú távú dózisfüggését. A kiesési arány azonban magasnak tekinthető (39,5%). A betegek 28,6%-ánál fordultak elő olyan nemkívánatos események, amelyek a kezelés megszakításához vezettek. A milnakipran a noradrenerg ingerület-átvitel szabályozásán keresztül fejti ki hatását, így megváltoztathatja a vérnyomást és a szívfrekvenciát, és cardiovascularis mellékhatásokra hajlamosít. A milnakipran alkalmazása esetén jól dokumentált az emelkedett szisztolés és diasztolés vérnyomás, valamint az emelkedett szívfrekvencia magas incidenciája. Néhány bizonyíték arra utal, hogy a fibromyalgia önmagában is a cardiovascularis események kockázatának növekedésével jár együtt. Az alapbetegségként jelenlévő hypertonia és a fibromyalgia kezelése megnöveli ezt a kockázatot. Ezért a kísérő iratokat a súlyosan károsodott szívműködésre, súlyos szívritmuszavar komoly kockázatára (pl. jelentős balkamra dysfunctio, NYHA III/IV), kezeletlen hypertoniára, súlyos vagy instabil szívkoszorúsér betegségre vonatkozó ellenjavallattal egészítik ki; mivel ezeket az alapbetegségeket a vérnyomás és a szívfrekvencia emelkedése tovább ronthatja. Emellett ezeknek a kockázatkezelési tervben is szerepelniük kell. A fentiek alapján a CHMP 2009. július 23-án úgy vélte, hogy a fibromyalgia-szindrómában alkalmazott Impulsor kockázat-előny aránya kedvezőtlen, és az alábbi indokok alapján a forgalomba hozatali engedély elutasítását javasolta: 1. A rövid távú hatásosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre egyértelmű bizonyítékok, különösen a napi 100 mg-os javasolt adag esetén. Emellett a megfigyelt hatás nem volt meggyőzően klinikailag jelentős. 2. A hatás tartósságát nem igazolták megfelelően az európai uniós populációt érintő, megfelelően megtervezett vizsgálatokban.

3. Az amerikai vizsgálatok eredményei az eljárások közötti különbségeket figyelembe véve nem extrapolálhatóak az európai uniós populációra. 4. Az előnyök nem ellensúlyozzák az egyébként jól jellemzett biztonságossági profilt, mivel a hatásosság nincs egyértelmű bizonyítékokkal alátámasztva. 5. A fenti problémák miatt kielégítő alkalmazási előírás ebben a fázisban nem alakítható ki. FELÜLVIZSGÁLATI ELJÁRÁS A kérelmező 2009. szeptember 24-én részletes indoklást nyújtott be az elutasítás indokainak felülvizsgálatára, bemutatva azokat az adatokat, amelyek alátámasztották a felülvizsgálati kérelmet. A kérelmező kérése után a CHMP az felülvizsgálati eljárás indokoltságával kapcsolatban konzultált a klinikai idegtudománnyal foglalkozó tudományos tanácsadó csoporttal is. A CHMP megkapta a tudományos tanácsadó csoport jelentését, és azt szakvéleménye kialakításánál figyelembe vette.. A kérelmező a CHMP 2009. novemberi ülésén szóbeli magyarázatot is adott. Az elutasítás első indoka tekintetében a kérelmező előadta, hogy a milnakiprannal elvégzett klinikai fejlesztési program átfogó, tartalmazza mindkét mechanisztikus vizsgálatot (preklinikai és klinikai) és egy teljes körű hatásossági/biztonságossági programot; a kérelmező ezért úgy becsüli, hogy a program összetétele és nagysága elegendő ahhoz, hogy megfelelően igazolja a hatásosságot és a biztonságosságot. A milnakipran hatásosságát minden vizsgálatban nagyon alaposan és megfelelően értékelték: a klinikai végpontok figyelembe vették a fibromyalgia különböző tüneteit validált, a betegek beszámolóin alapuló eredmények felhasználásával. A CHMP fő kifogása a megfigyelt eredmények klinikai relevanciájával kapcsolatos probléma volt, amely különösen fontos fibromyalgia esetén, ahol bizonyos beavatkozásoknak, úgy tűnik, van némi hatása, de az egyes kezelési modulokra adott válaszreakciók jelentéktelennek tűnnek. A CHMP problémaként vetette fel a hatás tartósságának igazolását is (az elutasítás második indoka). A kérelmező az adatok ismételt elemzését nyújtotta be a milnakipran kezelés hosszú távú hatásának alátámasztására, és az indikáció fibromyalgia-szindrómás felnőttek rövid távú kezelésére való korlátozását javasolta, megadva a lehetőséget arra, hogy a 3 hónapos kezelés után is reagáló betegeknél a kezelés folytatható legyen. A CHMP úgy vélte, hogy a milnakipran hosszú távú hatásossága a fibromyalgia kezelésében nem igazolódott kielégítően, mert az adatok nem voltak kontrollálva, és fennállhat az abbahagyás lehetősége.. Az amerikai vizsgálati eredményeknek az európai uniós populációra történő extrapolációját illetően (az elutasítás harmadik indoka) a forgalomba hozatali engedély jogosultja a betegek demográfiai jellemzőnek hasonlóságával, valamint a két régióban (Egyesült Államok és Európai Unió) elvégzett vizsgálatok hatásosságával kapcsolatos indoklást nyújtott be. Ezt a CHMP tudomásul vette, de úgy vélte, hogy a fibromyalgia-szindróma olyan tulajdonságokkal jellemezhető, amelyeknél a helyi körülményeknek, vizsgálati módszereknek és a kiegészítő egészségügyi beavatkozásoknak különleges jelentősége van. Ezért ebben az összefüggésben

egyértelmű európai hatásossági (és biztonságossági) adatok szükségesek, és a más régiókból (így az Egyesült Államokból) származó adatok kiegészítő információnak tekinthetőek. Az elutasítás negyedik indoka vonatkozásában a CHMP egyetértett a kérelmezővel abban, hogy a milnakipran hosszú távú biztonságossági profilja megfelelően ismert, és a fő kockázatok jelenleg megfelelően azonosítottak. Ez nem jelenti a kockázat hiányát a gyógyszerrel kezelt betegek vonatkozásában. Ezért kizárólag egy egyértelműen pozitív hatásossági értékelés haladhatná meg egy nem szokványos hosszú távú kezelés lehetséges kockázatait. A CHMP úgy vélte, hogy ez a kérdés nem megoldott. A felül vizsgálat indokaival kapcsolatos általános következtetések A CHMP megvizsgálta a kérelmező által a felülvizsgálat lefolytatására benyújtott valamennyi részletes indoklást és érvelést, és figyelembe vette a tudományos tanácsadó csoport álláspontját is. A felülvizsgálat indoklásában a kérelmező a CHMP értékelésében talált hiányosságok tekintetében újra megismételte az álláspontját, és tovább vitatta a CHMP elutasításának indoklásában szereplő pontokat. A kérelmező javasolta az indikációnak a fibromyalgiaszindrómás felnőttek rövid távú kezelésére való korlátozását. A CHMP azonban fenntartotta álláspontját, hogy a hatás mértékének megítélése nem meggyőző. Ez nemcsak a fájdalomra, hanem a funkcionális értékelésekre is vonatkozik.. A CHMP ezért azon a véleményen volt, hogy a milnakipran előny-kockázat aránya a korlátozott indikáció esetén is negatív, mert a hatás mértéke csekélynek tekinthető, klinikai relevanciája pedig kétséges. Ez a korlátozott rövid távú hatás nem tekinthető elegendőnek az indikáció engedélyezésére egy krónikus kórállapot esetén, ha nem támasztják alá meggyőző hosszú távú adatok. Ezért a CHMP úgy vélte, hogy az elutasítás eredeti indokai továbbra is helytállóak.

AZ ELUTASÍTÁS INDOKLÁSA Mivel: A rövid távú hatásosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre egyértelmű bizonyítékok, különösen a napi 100 mg-os javasolt adag esetén. Emellett a megfigyelt hatás nem volt meggyőzően klinikailag jelentős. A hatás tartósságát nem igazolták megfelelően az európai uniós populációt érintő, megfelelően megtervezett vizsgálatokban. Az amerikai vizsgálatok eredményei az eljárások közötti különbségeket figyelembe véve nem extrapolálhatóak az európai uniós populációra. Az előnyök nem ellensúlyozzák az egyébként jól jellemzett biztonságossági profilt, mivel a hatásosság nincs egyértelmű bizonyítékokkal alátámasztva. A fenti problémák miatt kielégítő alkalmazási előírás ebben a fázisban nem alakítható ki. A fenti problémákat figyelembe véve a CHMP az Impulsor-ra vonatkozó forgalomba hozatali engedély megadásának elutasítását javasolta.