A denosumab helye a kezelésben, a legújabb irányelvek alapján

A denosumab helye a kezelésben, a legújabb irányelvek alapján Dr. Szekeres László Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet 2016. április 15.

Az osteoporosis A törékeny csontok betegsége, kizárva minden más anyagcsere csontbetegséget (osteomalácia, prim.hyperparathyreosis, Paget-betegség stb.) A törési kockázat Életkor Nem Alacsony csont ásványi anyag tartalom (BMD) Romló csont minőség (quality of bone) Mikroarchitektura károsodása Fokozott/gyorsult csontforgalom (turnover) Fokozott (el)esési hajlam (romló koordináció) Prevalens (megelőző) törés Antiporotikus terápiával kapcsolatos alacsony adherencia

vbmd lokalizáció és férfi vs. pre,-post-menopausalis nők esetén RED pre-menopauzális nő BLUE post-menopazális nő BLACK férfi B. L. Riggs et al.: J Bone Miner Res 19:1945 1954, 2004

ADAMO vizsgálat Férfi OP törzskönyvező vizsgálata Multicenterikus, randomizált, kettős vak, placebo kontrollált klinikai vizsgálat 12 hónap kettős vak, 12 hónap open-label fázis DAY 1 DAY 15 M6 M12 M18 M24/ET S C R E E N I N G 0-35 nap N = 242 R A N D O M I Z Á C I Ó n = 121 n = 121 Denosumab SC 60 mg Q6M Placebo Fő beválasztási kritériumok: 30-85 év közötti férfi T-score : -2.0 és -3.5 a lumbális gerincen, vagy a teljes csípőn, VAGY -1.0 és -3.5 az anamnezisben megelőző osteoporotikus töréssel Bone Biopsy Calcium és D vitamin D 24 hónap Denosumab SC 60 mg Q6M Denosumab SC 60 mg Q6M Fő kizárási kritériumok: Súlyos, vagy>1 mérsékelt csigolya törés rtg vizsgálattal diagnosztizálva, >6 hónappal a beválasztás előtt Bármilyen, a csont anyagcserére hatással lévő betegség Se 25(OH) d vitamin <20ng/ml Megelőző biszfoszfonát terápia V I Z S G Á L A T V É G E Orwoll E, et al, J Clin Endocrin Metab. June 21, 2012

Eredmények,1 Lumbális gerincen szignifikáns BMD növekedés P<0.001 BL. Langdahl et al. J Clin Endocrinol Metab 100: 1335 1342, 2015

Eredmények,2 Teljes csípő és femur nyak: szignifikáns BMD növekedés P<0.001 P<0.001 BL. Langdahl et al. J Clin Endocrinol Metab 100: 1335 1342, 2015

Eredmények,3 Szignifikáns BMD növekedés a radius distális harmadán P<0.001 BL. Langdahl et al. J Clin Endocrinol Metab 100: 1335 1342, 2015

Eredmények, 4 sctx szintjének szignifikáns csökkenése P<0.01 BL. Langdahl et al. J Clin Endocrinol Metab 100: 1335 1342, 2015

Nemkívánatos események BL. Langdahl et al. J Clin Endocrinol Metab 100: 1335 1342, 2015

Összefoglalás Férfi osteoporosis terápiájában denoszumabbal a vizsgálat 2 éves időtartama alatt folyamatos és a placebo karhoz viszonyítva szignifikáns BMD növekedést lehetett elérni, valamennyi vizsgált régióban A klinikai hatékonyság a PMO-ban tapasztaltakkal megegyező mértékű A denoszumab jól tolerálható terápiának bizonyult férfi OP-ban is

FREEDOM Extension vizsgálati terv Nemzetközi, multicentrikus, nyílt klinikai vizsgálat FREEDOM EXTENSION Évek 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 R A N D O M I Z Á C I Ó Denosumab 60 mg SC Q6M (N = 3902) Placebo SC Q6M (N = 3906) Denosumab 60 mg SC Q6M (N = 2343) Calcium és D Vitamin Denosumab 60 mg SC Q6M (N = 2207) Hosszú távú denosumab terápia Cross-over denosumab terápia Évek 0 1 2 3 4 5 6 7 Fő beválasztási kritériumok az Extension vizsgálatba: FREEDOM vizsgálat befejezése (befejezett 3 éves vizitek,a vizsgálati készítmény adagolását nem függesztették fel, nem maradt ki > 1 adag) Nem részesült semmilyen egyéb antiporotikus terápiában 12

Kiindulási jellemzők Cross-over denosumab Extension betegek N = 2207 FREEDOM kiindulás Extension kiindulás Hosszú távú denosumab Extension betegek N = 2343 FREEDOM kiindulás Extension kiindulás Életkor (évek) 71.8 74.8 71.9 74.9 Életkor csoportok (%) 65 év 93.7% 97.4% 94.3% 97.9% 75 év 28.3% 52.2% 28.3% 53.7% Vertebrális törések prevalenciája (%) Lumbáris gerinc BMD T- score 22.0% 25.0% 23.9% 24.5% 2.84 2.81 2.83 2.14 Teljes csípő BMD T-score 1.85 1.93 1.85 1.50 sctxa (ng/ml), median 0.555 0.568 0.505 0.182 P1NPa (µg/l), median 55.81 48.80 46.17 17.25 N = az Extension vizsgálatba bevont betegek. Az adatok átlag értékben szerepelnek, hacsak az nincs másképpen jelölve.acsont turnover marker alcsoport azokat a betegeket foglalja magába, akik a BTM substudy-ba voltak bevonva. A premenopauzális referencia tartomány a sctx és P1NP-re:0.20 to 0.90 ng/ml és 17.4 to 61.6 µg/l. 13

Denosumab terápia hatása a BTM értékekre: 9 éves eredmények Placebo Cross-over denosumab Hosszú távú denosumab 1.0 0.9 FREEDOM sctx (ng/ml) Extension 100 90 FREEDOM P1NP (µg/l) Extension 0.8 80 0.7 70 Aktuális értékek 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 60 50 40 30 20 0.1 10 0.0 Cross-over n Hosszú távú 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 35 35 35 35 60 60 60 60 35 60 322632 56 5672 27 65 28 60 293 315 277 292 272 278 246 250 35 35 35 35 60 60 60 60 35 60 322931 565969 22 60 28 62 263 266 277 283 268 269 103 121 Az adagolás előtti BTM koncentrációk:serum C-telopeptide I típúsú collagen (sctx) és serum procollagen 1 típúsú N-terminal propeptide (P1NP). A szaggatott vonal a premenopauzális referencia tartományokat jelöli: 0.20 to 0.90 ng/ml for sctx and 17.4 to 61.6 µg/l for P1NP. Az adatok medián értékben és interquartilis tartományban értelmezendőek. Időpontok: kiindulás, 1. hónap, 0.5, 1, 2, 3, 3 évek (10. nap), 3.5, 4, 5, 6, 7 és 8 év. n = azon betegek száma, akiknél kiértékelhető adatok álltak rendelkezésre.

Csípőtáji törések éves incidenciája a 9 éves kezelési csoportban Placebo Denosumab Cross-over denosumab Yearly Incidence of Hip Fractures (%) FREEDOM Extension Csípőtáji törések éves incidenciája (%) n N n N 21 3906 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Denosumab terápia években 21 3906 11 3902 13 3688 3 3682 FREEDOM 13 3688 9 3454 9 3454 11 3487 6 2343 1 2244 3 2067 Extension 2 1867 3 1742 1 2 3 4 5 6 Denosumab terápia években 13 2207 3 2105 3 1965 1 1756 2 1646 2 1515 1 1583 n = azon betegek száma, akiknél 1 törés jelentkezett. N = azon betegek száma, akik a randomizációtól számítva végig a klinikai vizsgálatban maradtak.

Nemkívánatos események (100 betegévre) Extension évek 1 6 Cross-over denosumab (N = 2206) Hosszú távú denosumab (N = 2343) Évek 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 Súlyos fertőzések 1.6 1.5 1.1 1.6 1.3 2.2 1.3 1.2 1.7 2.4 1.2 1.5 Malignitások 1.9 1.7 2.1 2.7 2.2 2.6 1.9 2.5 2.0 2.8 1.7 2.4 FREEDOM évek 1 3 Extension Years 1 6 Placebo (N = 3883) Arány (n) Cross-over denosumab (N = 2206) Arány (n) Long-term denosumab (N = 2343) Arány (n) Összes nemkívánatos esemény 156.1 (3614) 97.8 (2059) 98.8 (2169) Infekciók 30.7 (2113) 21.5 (1313) 20.5 (1364) Malignitások 1.6 (167) 2.0 (206) 2.1 (226) Ekzéma 0.6 (67) 0.9 (93) 0.9 (102) Hypocalcemia < 0.1 (3) < 0.1 (10) < 0.1 (5) Pancreatitis < 0.1 (3) < 0.1 (3) < 0.1 (8) Súlyos nemkívánatos események 10.4 (974) 10.3 (879) 10.5 (946) Infekciók 1.3 (134) 1.3 (140) 1.4 (153) Cellulitis, vagy erysipelas < 0.1 (1) < 0.1 (6) < 0.1 (9) Halálos kimenetelű nemkívánatos eseményrse events 0.8 (90) 0.7 (78) 0.8 (94) Állcsont osteonecrosis 0 < 0.1 (5) < 0.1 (5) Atípusos femur törés 0 < 0.1 (1) < 0.1 (1) N = azon betegek száma, akik 1 adag vizsgálati készítményt kaptak. A kezelési csoportokat az eredeti randomizáció alapján kezelt betegek alapján állították fel. n = az összes, nemkívánatos eseményt elszenvedő beteg. AE kódolása a MedDRA v13.0. alapján történt. A 6 extenziós éveben 2 feltételezett szájüregi esemény volt, mely konzisztens a cross-over csoport ONJ-jével; egyik csoportban sem fordult elő atípusos combnyak törés. 16

Összegzés 9 éves denosumab terápia hatására: Folyamatos csont turnover csökkenést eredményez Folyamatosan alacsonyan maradt a non-vertebrális és a nagy non-vertebrális törések incidenciája A denosumab kockázat/előny profilja továbbra a denosumab terápia előnyét támasztja alá. 17

A törvény A Magyar Közlöny 210. számában hirdették ki az egyes egészségbiztosítási tárgyú miniszteri rendeletek módosításáról szóló 59/2015. (XII. 30.) EMMI rendeletet, amely 2015.12.31-i hatálybalépéssel módosította a finanszírozási eljárásrendekről szóló 31/2010. (V. 13.) EüM rendelet.

A háttér Kanis et al: European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int (2013) 24:23 57.

Az alapok ODM vizsgálatok minősége (gépek közötti diskrepancia- mérésekben a diszkordancia fogalma...)

A discordancia A. Moayyeri et al. BMC Endocrine Disorders 2005, 5:3

A discordancia A. El Maghraoui et al. Ann Rheum Dis 2007;66:271 272.

Az alapok ODM-park amortizációja, vizsgálatból (szolgáltatásból) kiesése nő. Emiatt pl. az un. törzsi (természetesen értelmezzük ezt az ágyéki gerinc- és a csípő régió mérésére) DEXA nem érhető el minden megyében, ennek megfelelően a morbiditás és mortalitás miatt is legjobban veszélyeztetett beteg-populáció, a mozgáskorlátozott, többszörösen tört betegek nehéz helyzetbe kerülnek, vagy el sem jutnak a vizsgálatra. A súlyosabb állapotú betegeknek egyre súlyosabb diagnosztikus kritériumoknak kell megfelelniük, hogy (például gyógyszeres) kezelést kapjanak.

Az alapok A napi kalciumot 1200 mg-ra és a D-vitamint 1000 NE-re javasoltuk módosítani a legújabb (döntően a hazai, multidiszciplináris) ajánlásnak megfelelően. Teriparatid esetén összesen 24 hónapos felírhatóságot támogat (támogasson) az egészségbiztosító figyelembe véve a dokumentáltan akut betegségek vagy akut események intézményi ellátása miatti megszakítást is, tehát a terápia össztartalma továbbra is 18 hónap lehessen!

Az alapok A denosumab kerüljön a primer prevenciós gyógyszercsoport körébe! (nem kivitelezhető...)

Az alapok csonttörések osteopéniában

Az újdonság rizikó-tényezők listája (ua. mint szakmai protokollban) FRAX elfogadottság (magyarorszgái elérhetősége?)! Társadalombiztosítási támogatással adhatók a kalcium/d-vitamin orális/parenterális biszfoszfonátok oszteoporotikus csonttörések primer prevenciója céljából azoknak az igazolt oszteoporózissal élő (BMD érték - 2,5 SD T-score alatti), de oszteoporotikus csonttörést nem szenvedett posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegeknek, akiknek a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, illetve csípő>3%). A terápiát megfelelő kalcium- és D-vitaminbevitel (amennyiben nem kontraindikált) biztosításával, továbbá a megfelelő életvezetésre is kiterjedő gondozás mellett kell folytatni.

Az újdonság A stroncium ranelát használata alternatív lehetőségként jön szóba. Az oszteoporotikus csonttörés primer prevenciójában, társadalombiztosítási támogatással alkalmazható azoknál a posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegeknél, akiknek az oszteoporózisa igazolt (BMD értéke -2,5 SD T-score alatti), és FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, illetve csípő>3%), amennyiben a biszfoszfonát kezelés ellenjavallt, vagy azzal szemben dokumentált intolerancia lép fel, vagy a biszfoszfonát legalább 12 hónapon át történő alkalmazása nem volt eredményes (a BMD értéke a kiindulási értékhez képest legkevesebb 5%- kal csökkent, illetve oszteoporotikus csonttörés történt).

Az újdonság

Az újdonság Kalcium és D-vitamin bevitel kiegészítő pótlása a társadalombiztosítás által akkor támogatott, ha a dokumentáltan gondozott posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi beteg oszteoporózisa igazolódott (BMD -2,5 SD T-score alatti),vagy nála a fokozott töréskockázati tényezőkből legalább három egyidejűleg bizonyítottan fennáll, vagy a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, illetve csípő>3%) vagy típusos oszteoporotikus törést szenvedett el. A szükséges kalcium és D-vitaminbevitel, amennyiben nincs ellenjavallata, az oszteoporózis terápiájának folyamatos követelménye, ugyanúgy a megfelelő életvitel kialakítása.

Az újdonság Társadalombiztosítási támogatással adható orális biszfoszfonát oszteoporotikus csonttörések szekunder prevenciója céljából annak a posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegnek, aki típusos oszteoporotikus törést szenvedett el, és a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, csípő>3%) vagy az oszteoporózisa csontsűrűség vizsgálattal igazolt (BMD -2,5 SD T-score alatti). A terápiát megfelelő kalcium- és Dvitaminbevitel (amennyiben nem kontraindikált) biztosításával, továbbá a megfelelő életvezetésre is kiterjedő gondozás mellett kell folytatni. Az oszteoporózis mértékének megállapítására, illetve a beállított terápia hatásának későbbi megítélése érdekében a terápia megkezdésétől számított legfeljebb 4 hónapon belül a csontsűrűség mérést el kell végezni.

Az újdonság Társadalombiztosítási támogatással adható orális/parenterális biszfoszfonát (másodvonalban: stroncium ranelát, denosumab, raloxifen) oszteoporotikus csonttörések szekunder prevenciója céljából annak a posztmenopauzás nő vagy 55 év feletti férfi betegnek, aki típusos oszteoporotikus törést szenvedett el, és a FRAX alapján számított 10 éves törési kockázata magas (általános>20%, csípő>3%) vagy az oszteoporózisa csontsűrűség vizsgálattal igazolt (BMD -2,5 SD T-score alatti). A terápiát megfelelő kalcium- és Dvitaminbevitel (amennyiben nem kontraindikált) biztosításával, továbbá a megfelelő életvezetésre is kiterjedő gondozás mellett kell folytatni. Az oszteoporózis mértékének megállapítására, illetve a beállított terápia hatásának későbbi megítélése érdekében a terápia megkezdésétől számított legfeljebb 4 hónapon belül a csontsűrűség mérést el kell végezni.

KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!