Corpora ad usum pharmaceuticum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur 8.0-1 04/2013:2034 javított 8.0 CORPORA AD USUM PHARMACEUTICUM Gyógyszeranyagok DEFINÍCIÓ Gyógyszeranyagnak nevezünk minden olyan szerves és szervetlen anyagot, amelyet ember- vagy állatgyógyászati gyógyszerek előállításához hatóanyagként vagy segédanyagként felhasználnak. Ezen anyagok nyerhetők természetes forrásokból, előállíthatók nyersanyagokból történő kivonással, továbbá fermentációval vagy szintézissel. Jelen cikkely előírásai nem vonatkoznak a növényi drogokra, homeopátiás készítmények előállítására szánt növényi drogokra, a növényi drogkészítményekre, a kivonatokra és a homeopátiás készítmények előállítására szánt őstinktúrákra; ezekre a következő általános cikkelyek előírásai vonatkoznak: Növényi drogok (1433), Homeopátiás készítmények előállítására szánt növényi drogok (2045), Növényi drogkészítmények (1434), Kivonatok (0765), Homeopátiás készítmények előállítására szánt őstinktúrák (2029). A cikkely előírásai nem vonatkoznak a homeopátiás készítmények előállítására szánt nyersanyagokra sem, kivéve azon anyagokat, amelyeknek egyedi cikkelyei megtalálhatók a Gyógyszerkönyv nem-homeopátiás részében. Ha valamely egyes betegek különleges szükségletei miatt készített gyógyszerhez olyan gyógyszeranyagot használnak, amelynek nincs egyedi cikkelye a Gyógyszerkönyvben, akkor azt, hogy az anyagnak meg kell-e felelnie jelen általános cikkely követelményeinek, kockázatelemzés alapján kell eldönteni, melynek során a beszerezhető anyag minőségét és felhasználásának célját is figyelembe kell venni. Amikor a gyógyszerek előállítása során, emberi vagy állati eredetű gyógyszeranyagot használnak fel, figyelembe kell venni az 5.1.7 Vírusbiztonság c. fejezet követelményeit. A gyógyszeranyagok felhasználhatók önmagukban, vagy gyógyszerformulálás kiindulási anyagaiként is gyógyszerkészítmények előállítására. Bizonyos gyógyszeranyagok a formulálástól függően hatóanyagként és segédanyagként is használhatók. A szilárd gyógyszeranyagok különböző eljárásokkal, pl. tömörítéssel, bevonással, granulálással, adott finomságúra porítással, ill. egyéb feldolgozási műveletekkel előkezelhetők. A cikkelyek előírásai csak akkor alkalmazhatók segédanyag hozzáadásával előkezelt anyagokra, ha az egyedi cikkely Definíció részében utalás található az ilyen előkezelésre. Különleges minőségű gyógyszeranyagok. Ha az egyedi cikkely nem rendelkezik másként, vagy nem tartalmaz valamilyen megszorítást, egy adott gyógyszeranyag mind ember- mind állatgyógyászati célra alkalmazható, és minősége megfelelő kell, hogy legyen minden olyan gyógyszerforma készítéséhez, amelyben az adott anyag felhasználható. Polimorfia. Az egyedi cikkelyek általában nem írnak elő meghatározott kristályformát vagy amorf módosulatot kivéve, ha a módosulat befolyásolja a biohasznosulást. Ha nincs más rendelkezés, a gyógyszeranyagok minden módosulatának meg kell felelnie a cikkely követelményeinek. ELŐÁLLÍTÁS A gyógyszeranyagokat olyan eljárásokkal kell előállítani, amelyeket az egyenletes minőség és az egyedi cikkelyeknek, ill. a jóváhagyott minőségi előírások követelményeinek való megfelelés biztosítására dolgoztak ki.
Corpora ad usum pharmaceuticum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur 8.0-2 A gyógyszerhatóanyagok gyártása a GMP (helyes gyógyszergyártási gyakorlat) előírásai szerint történjen. A gyógyszeranyagok szennyezőinek ellenőrzésére alkalmazni kell az 5.10. általános fejezet rendelkezéseit. Függetlenül attól, hogy az egyedi cikkely tartalmaz-e megállapítást arra vonatkozóan, hogy a gyógyszeranyag rekombináns fehérje vagy egyéb olyan anyag, amelyet genetikai módosításon alapuló eljárással direkt géntermékként állították elő, meg kell felelnie a Rekombináns DNS technológiával előállított termékek (0784) című általános cikkely követelményeinek is, ha a nevezett általános cikkely vonatkoztatható rá; fertőző spongiform encephalopathiára természetes körülmények között is fogékony állatfajokból származik, meg kell felelnie Az állati eredetű fertőző szivacsos agyvelőbetegségek (spongiform encephalopathia) átvivő ágenseivel veszélyeztetett termékek (1483) című általános cikkely követelményeinek is, ha a nevezett általános cikkely vonatkoztatható rá; fermentációs eljárásból származik tekintet nélkül arra, hogy a felhasznált mikroorganizmusok módosítása hagyományos eljárással vagy rekombináns DNS (rdns) technológiával történt meg kell felelnie a Fermentációs termékek (1468) című általános cikkely követelményeinek is, ha a nevezett általános cikkely vonatkoztatható rá. Amennyiben az előállítás folyamán oldószereket alkalmaznak, azoknak megfelelő minőségűeknek kell lenniük. A felhasznált oldószerek toxicitására és maradványuk szintjére is figyelmet kell fordítani (5.4). Az előállítás során felhasznált víz minőségének megfelelőnek kell lennie. Amennyiben az előállítás vagy az előkezelés célja meghatározott módosulatú vagy minőségi fokozatú anyag nyerése, az anyag ezen módosulatának vagy minőségi fokozatának is meg kell felelnie a cikkely követelményeinek. Az anyag alkalmazhatóságát és ezáltal a belőle készült gyógyszerformák tulajdonságait befolyásoló sajátságok ellenőrzésére előírhatók bizonyos vizsgálatok. Porított anyagok esetében az előkezelés célja a kívánt porfinomság (2.9.35) elérése lehet. Tömörített anyagok esetében az előkezelés célja a szemcseméret növelése, ill. meghatározott formájú részecskék és/vagy nagyobb tömörítetlen sűrűségű anyag nyerése. A bevont hatóanyagokat úgy nyerik, hogy a hatóanyag részecskéit megfelelő segédanyaggal/ segédanyagokkal vonják be. A granulált hatóanyagok meghatározott méretű és/vagy formájú részecskékből állnak, melyeket a hatóanyagból közvetlen, vagy megfelelő segédanyaggal (segédanyagokkal) végzett granulálással nyernek. Amennyiben az anyagok előkezeléséhez segédanyagokat alkalmaznak, e segédanyagoknak meg kell felelniük a vonatkozó cikkely követelményeinek, illetve ilyen cikkely hiányában a jóváhagyott előírás követelményeinek. Amennyiben a hatóanyagok feldolgozásához például annak érdekében, hogy bevont vagy granulált hatóanyagokat nyerjenek segédanyagokat használnak fel, a feldolgozást a helyes gyártási gyakorlat (GMP) követelményeinek megfelelő körülmények között kell végezni, és a feldolgozáshoz felhasznált anyagokat az adott gyógyszer-előállítás köztitermékeinek kell tekinteni. SAJÁTSÁGOK A Sajátságok címszó alatt közölt adatokat (pl. oldékonyság, bomlási hőmérséklet) nem kell szigorúan értelmezni, ezek nem követelmények, hanem csak tájékoztató jellegű adatok.
Corpora ad usum pharmaceuticum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur 8.0-3 A polimorfiára való hajlam adott esetben a Sajátságok címszó alatt jelenik meg, hogy ilymódon hívja fel azon felhasználók figyelmét, akiknek ezt a sajátságot adott készítmény formulálása során esetleg szem előtt kell tartani. AZONOSÍTÁS Ha valamely egyedi cikkelyben az Azonosítás címszó alatt Első azonosítás és Második azonosítás is található, az Első azonosításhoz tartozó vizsgálat(ok) minden körülmények között alkalmazható(k). A Második azonosítást képező vizsgálat(ok) a gyógyszertárakban alkalmazható(k) azonosításra, ha az anyag, illetve készítmény egyértelműen olyan gyártási tételből származik, amelyről bizonylat igazolja, hogy megfelel a cikkely összes többi követelményének. Egyes cikkelyek az azonosítási vizsgálatok két vagy több egyenértékű és egymástól függetlenül alkalmazható kombinációját írják elő az első azonosítás céljára. Ezen kombinációk közül egy vagy több rendszerint utalást tartalmaz a cikkely "Vizsgálat" című részében található valamelyik vizsgálatra. Ez egyszerűsítheti az azonosítást és az előírt vizsgálatokat végző analitikus munkáját. Például az azonosítási vizsgálatok egyik kombinációja az "Enantiomer tisztaság" vizsgálatra utal, míg a másik a "Fajlagos optikai forgatóképesség" vizsgálatra. A két vizsgálat célja ugyanaz, nevezetesen a megfelelő enantiomer jelenlétének bizonyítása. VIZSGÁLATOK Polimorfia (5.9). Ha egy anyag felhasználása gyógyszerkészítményekben az anyag valamelyik kristályos vagy amorf módosulatának tulajdonságai miatt korlátozott, a megfelelő kristályformát, illetve amorf módosulatot azonosítani kell, a kristálytani tulajdonságokat megfelelő módon ellenőrizni kell, és az azonosságot a feliraton fel kell tüntetni. Rokon vegyületek. Előírt, vagy indokolt és engedélyezett esetek kivételével, a hatóanyagokban lévő szerves szennyezőket a 2034.-1. táblázat alapján, a kémiai szintézissel előállított peptideket pedig a 2034.-2. táblázat alapján jelenteni, lehetőleg azonosítani és minősíteni kell. 2034.-1. táblázat A hatóanyagban található szerves szennyezők jelentése, azonosítása és minősítése Használat Humán, vagy humán és Humán, vagy humán és Kizárólag Legnagyobb napi adag Jelentési Azonosítási 2 g/nap > 0,05% >0,10% vagy a napi bevitel > 1,0 mg (amelyik kevesebb) Minősítési > 0,15% vagy a napi bevitel > 1,0 mg (amelyik kevesebb) > 2 g/nap > 0,03% > 0,05% > 0,05% > 0,10% > 0,20% >0,50% 2034.-2. táblázat A kémiai szintézissel előállított peptidekben található szerves szennyezők jelentése, azonosítása és minősítése Jelentési Azonosítási Minősítési > 0,1% > 0,5% >1,0% Az erős hatású, toxikus, vagy nem várt farmakológiai hatásokkal rendelkező szennyezők esetén speciális ek alkalmazhatók.
Corpora ad usum pharmaceuticum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur 8.0-4 Amennyiben az egyedi cikkely nem tartalmaz megfelelő módszert egy új szennyező ellenőrzésére, megfelelő ellenőrző vizsgálatot kell kifejleszteni, és ezt fel kell venni az anyagra vonatkozó követelmények közé. A fenti követelményeket biológiai és biotechnológiai termékekre, oligonukleotidokra, radioaktív gyógyszerkészítményekre, fermentációs termékekre és ezekből származó félszintetikus termékekre, továbbá állati vagy növényi eredetű nyers termékekre, valamint gyógynövénytermékekre nem kell alkalmazni. Emberi felhasználásra kerülő gyógyszerre vonatkozó új beadvány hatóanyagaira az Európai Gyógyszerügynökség honlapján közzétett, a genotoxikus szennyezők eire vonatkozó útmutatás, és a kapcsolódó Kérdések és válaszok elnevezésű dokumentum előírásait, vagy nem Uniós tagállamok esetén hasonló értékelési alapelveket kell alkalmazni. Oldószermaradványok. Az oldószermaradványok ét az 5.4. általános fejezetben megadott elvek szerint, és a 2.4.24. általános fejezetben leírt módszer vagy egyéb megfelelő módszerek alkalmazásával kell megállapítani. Amennyiben az oldószermaradványt mennyiségileg meghatározzuk, Szárítási veszteség vizsgálatot viszont nem végzünk, a hatóanyagtartalom, a fajlagos abszorpciós koefficiens és a fajlagos optikai forgatóképesség kiszámításánál az oldószermaradvány-tartalmat kell figyelembe venni. Mikrobiológiai tisztaság. Az egyedi cikkelyek amennyiben szükséges elfogadási követelményeket adnak meg a mikrobiológiai tisztaságra vonatkozóan. A Nem steril gyógyszerkészítmények és gyógyszeranyagok mikrobiológiai tisztasága (5.1.4) című általános fejezet 5.1.4-2. táblázata (Nem steril gyógyszeranyagok mikrobiológiai tisztaságának elfogadási követelményei) általánosan ajánlásokat ad azon anyagok mikrobiológiai tisztaságára vonatkozóan, amelyek esetében előfordulhat mikrobiológiai szennyeződés. A gyógyszeranyag felhasználásától és természetétől függően különböző elfogadási követelmények lehetnek indokoltak. Sterilitás (2.6.1). A gyógyszeranyag, amennyiben steril jelzéssel hozzák forgalomba, vagy steril gyógyszerformák további megfelelő sterilezési eljárás nélküli előállítására szánják, feleljen meg a sterilitási vizsgálat követelményeinek. Bakteriális endotoxinok (2.6.14). A gyógyszeranyag, amennyiben bakteriális endotoxinoktól mentes jelzéssel hozzák forgalomba, feleljen meg a bakteriális endotoxinok vizsgálat követelményeinek. A et és a vizsgálati módszert (ha az nem az A gél-koagulációs módszer) az egyedi cikkely írja elő. A et az Útmutató a bakteriális endotoxin vizsgálat alkalmazásához (5.1.10) fejezet ajánlásainak megfelelően kell kiszámítani kivéve, ha a gyártási tételek eredményei alapján alacsonyabb indokolt, vagy az illetékes hatóság ír elő alacsonyabb et. Ha bakteriális endotoxinok vizsgálatát írják elő, pirogénvizsgálatot nem kell végezni. Pirogének (2.6.8). Amennyiben a pirogénvizsgálat indokoltabb, mint a bakteriális endotoxin vizsgálat, és ha a gyógyszeranyagot pirogénmentes jelzéssel hozzák forgalomba, akkor meg kell felelnie a pirogénvizsgálat követelményeinek. A et és a vizsgálati módszert az egyedi cikkely írja elő, vagy az illetékes hatóság hagyja jóvá. A bakteriális endotoxin vizsgálat és a pirogénvizsgálat megfelelő validálása alapján a bakteriális endotoxin vizsgálat helyettesítheti a pirogénvizsgálatot. Egyéb tulajdonságok. Egyes gyártási eljárásokhoz vagy gyógyszerformákhoz az anyagok egyéb tulajdonságainak (pl. fizikai jellemzők, az anyag felhasználását befolyásoló sajátságok) ellenőrzésére is szükség lehet. Parenterális vagy egyéb gyógyszerformák készítéséhez különleges minőségi fokozatú (pl. steril, endotoxinmentes, pirogénmentes) anyagokat állítanak elő; a megfelelő követelmények ilyen esetekben az egyedi cikkelyben találhatók. TARTALMI MEGHATÁROZÁS
Corpora ad usum pharmaceuticum Ph.Hg.VIII. Ph.Eur 8.0-5 A gyógyszeranyagok hatóanyagtartalmát indokolt és engedélyezett esetek kivételével meg kell határozni. E célra megfelelő módszereket kell választani. FELIRAT A feliratozás általában nemzetközi és nemzeti szabályozás tárgya, és nemzetközi megállapodásoktól is függ. Ezért a cikkelyekben a Felirat címszó alatt felsorolt közlések nem terjednek ki mindenre, sőt gyógyszerkönyvi szempontból csak azok a közlések kötelező erejűek, amelyek a cikkely követelményeinek való megfelelés vagy meg nem felelés igazolásához szükségesek. A Felirat többi közlését ajánlásnak kell tekinteni. Amennyiben a gyógyszerkönyvi cikkely tartalmaz Felirat címszót, ennek közléseit fel lehet tüntetni a tartályon, a csomagoláson vagy a kísérőiraton, illetve a terméket kísérő analízisbizonylaton, az illetékes hatóság döntése szerint. A feliraton adott esetben szerepel, hogy az anyag speciális célra használható, jól meghatározott kristályformával rendelkezik, meghatározott porfinomságú, tömörített, bevont, granulált, steril, bakteriális endotoxinoktól mentes, pirogénmentes, csúsztató anyagokat tartalmaz. Adott esetben a feliraton fel kell tüntetni: a hidratáció mértékét, minden segédanyag nevét és koncentrációját.