Psoriasis vulgaris Wikonkál Norbert Semmelweis Egyetem Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika, Budapest
Psoriasis kialakulása GENETIKUS HAJLAM KÖRNYEZETI TRIGGER HATÁSOK I. típus Kezdete >40 év Cw6, B13, B57; VEGF-4 II. típus Kezdete <40 év Latens betegség Infekciók (SA) Lokális hatások (Köbner-jelenség) Endokrin betegségek Stressz (Neuropeptidek) Gyógyszerek: β-blokkolók, ACE-gátlók, IFN, NSAID, Arany, Lithium
Psoriasisos gének Génlocus Funkció PSORS1 6p21.3 MHC I, Corneodesmosin, TNFα PSORS2 17q25 Ig Superfamily PSORS3 4q32-35 IRF2 PSORS4 1q31 Epidermalis differenciáció complex (EDC); IL-10; Chemokinek PSORS5 3q21 SLC12A8 Na/Cl transporter PSORS6 19p13-q13 D19S425? PSORS7 1p35-34 PSORS8 16q12-13 PSORS9 4q31-34 D4S1587? PSORAS1 16q12 NOD2 intracell. recept. bact. prod.
Psoriasis - Immunopathogenesis BJ Nickoloff, Nature Med. 13, 242, 2007.
A psoriasis terhe A psoriasis nyomorúságossá teheti az attól szenvedőkét" és a következőkkel társítják: Átható, folyamatos aggodalom Düh Megbélyegezettség érzése Depresszió, suicid gondolatok Alkohol függőség A közepes, súlyos psoriasis közvetlen módon terheli az egészségügyi rendszert, a gyógyszer és fekvőbeteg ellátás költségei okán, illetve a munkaképesség kiesés által közvetett módon is. M. Augustin: Psoriasis White Paper. A framework for improving the quality of care for people with psoriasis. JEADV 2012, 26 (Suppl. 4), 1 16
Psoriasis hatása a lelki egészségre: Más betegségekkel való összehasonlításban Lelki komponens összefoglalás (PCS) SF-36 pontokból 50 40 30 53 52 52 52 50 49 Hypertensio Myocardialis Rák Dermatitis Krónikus infarktus tüdőbetegség Egészséges 2 típusú Kongesztiv Arthritis felnőtt diabetes Psoriasis szívelégtelenség Depresszió 49 46 46 45 35 1. Rapp SR et al. J Am Acad Dermatol. 1999; 41:401.
Stressz és psoriasis Két, a stresszhez kapcsolódó faktort találtak, ami közrejátszik a psoriasis pszicho-szocális hatásban: Elfogadó viselkedéssel járó stressz, ami a környezettől várt reakciókkal függ össze Stressz, ami a betegek tapasztalatai vagy képzeletük szerint a betegségük alapján történő megítéléshez társítható. Továbbá kimutatták, hogy a pszicho-szociális stressz szerepet játszik a psoriasis fellángolásában illetve súlyosbodásában. Kimball AB et al. Am J Clin Dermatol. 2005;6:383 392.
Dohányzás, alkohol és gyógyszerek Cigarettázás, nyugtatók, altatók és antidepresszánsok használata statisztikusan korrelál a psoriasissalösszefüggő csökkent életminőséggel Alkoholfogyasztás 2 3-szorosára növeli a psoriasis előfordulását és nagyobb fokú súlyosságát Dohányzás sokkal gyakoribb a psoriasisos betegek között, mint a nem érintett populációban (37% vs 13%) Intenzív dohányzás kétszeres rizikó növekedést eredményez a súlyos psoriasis megjelenésében Herron MD, et al. Arch Dermatol. 2005;141:1527-34.
A psoriasis pszichológiai és társadalmi hatásai Vizsgálatok szerint a betegek fele szorong és szenved depressziótól A psoriasisosok 5-7%-a számol be suicid gondolatokról Psoriasisos páciensek 23%-a szerint a betegsége befolyásolta a pályaválasztását Krueger G. et al. Arch Dermatol. 2001;137:280-4. Gupta MA, Gupta AK. Br J Dermatol. 1998;139:846-50
DLQI életminőség index 1. Az elmúlt hét során mennyire volt viszketős, sebes, fájdalmas vagy égetően fájdalmas a bőre? 2. Az elmúlt hét során mennyire volt feszélyezett vagy volt zavarban a bőre miatt? 3. Az elmúlt hét során mennyire akadályozta bőre, hogy elmenjen vásárolni, rendben tartsa otthonát vagy kertjét? 4. Az elmúlt hét során mennyire befolyásolta bőre, hogy milyen ruhát visel? 5. Az elmúlt hét során mennyire befolyásolta bőre társasági életét vagy szabadidős tevékenységét? 6. Az elmúlt hét során mennyire nehezítette meg bőre a sportolást? 7. Az elmúlt hét során meggátolta bőre abban, hogy dolgozzon, vagy tanuljon? Ha válasza NEM : az elmúlt hét során mennyire jelentett problémát a bőre munkában vagy tanulásban? 8. Az elmúlt hét során mennyire okozott bőre problémákat partnerével, bármelyik közeli barátjával vagy rokonaival kapcsolatban? 9. Az elmúlt hét során mennyire okozott bőre bármilyen szexuális nehézséget? 10. Az elmúlt hét során mennyire okozott problémát bőre kezelése: például bepiszkította lakását vagy sok időt vett igénybe?
Komorbiditások psoriasis esetén Psoriasisos betegek magasabb rizikóval bírnak: Obezitás (~2-szeres) 1,2 Dohányzás (~2-szeres) 1 Diabetes (~1.5-szeres) 2 Hypertonia (~2-szeres) 2 Szívelégtelenség (~2-szeres) 2 AMI (enyhe psorasis: ~1.5-szeres; súlyos psoriasis: ~7-szeres) 3 Fokozott kardiovaszkuláris mortalitás (koronária betegség, cerebrovaszkuláris betegség, tüdőembólia) (~1.5-szeres) 4 Depresszió (5.5% suicid késztetés) 5 Mortalitás (súlyos psoriasis: ~1.5-szeres) 6 1. Herron MD, et al. Arch Dermatol. 2005; 141:1527-34. 2. Henseler T, et al. J Am Acad Dermatol. 1995;32:982-6. 3. Gelfand JM, et al. JAMA. 2006; 296:1735-41. 4. Mallbris L, et al. Eur J Epidemiol. 2004;19:225-30. 5. Gupta MA, Gupta AK. Br J Dermatol. 1998;139:846-50. 6. Gelfand JM, et al. Arch Dermatol. 2007; 143:1493-9.
Arthritis psoriatica
Nem biológiai kezelések Lokális, fototerápia és per os gyógyszerezés
Kezelési útmutató British Assocation of Dermatologists Psoriasis Guideline 2006. Available from: http://www.bad.org.uk/healthcare/guidelines/psoriasis_guideline_(final_update)_28090 6.pdf. Accessed 23 Nov 2008. German Dermatologic Society and the Professional Association of German Dermatologists Nast A, Kopp IB, Augustin M, et al. Evidence-based (S3) guidelines for the treatment of psoriasis vulgaris. J Dtsch Dermatol Ges. 2007;5 Suppl 3:1-119. Dutch Society of Dermatology and Venereology Spuls PI, Tuut MK, van Everdingen JJ, et al. [The practice guideline 'Photo(chemo)therapy and systemic therapy in severe chronic plaque-psoriasis']. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148(43):2121-5. American Academy of Dermatology Menter A, Gottlieb A, Feldman SR, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 1. Overview of psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol. 2008;58(5):826-50. Gottlieb A, Korman NJ, Gordon KB, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 2. Psoriatic arthritis: overview and guidelines of care for treatment with an emphasis on the biologics. J Am Acad Dermatol. 2008;58(5):851-64.
Min múlik, hogy ki mit kap? PASI érték
Lokális kezelések Psoriasis lokális terápiái Kortikoszteroidok, D-vitamin analógok (calcipotriol, calcitriol és tacalcitol), tazaroten Dithranol, kőszénkátrány A kezelés megválasztása a psoriasis mértéke és sémája, és a beteg döntésétől függ Rövid távon hatékony (6-8 hét) 2 pont javulás a 12 pontos súlyossági mércén A psoriasis felületi kezelésnél a betegek kitartása általában alacsony Pathirana D., et al.: Európai S3-irányelvek a psoriasis vulgaris szisztémás kezeléséről. JEADV 2009; 23 (Suppl. 2): 5-70. Elérhető a Magyar Dermatológiai Társulat honlapján (http://www.derma.hu/info.aspx?sp=9)
Már az ókori egyiptomiak is
Fototerápia Szélesspektrumú és szűkspektrumú UVB fototerápia 1 Hatásos kezelés a lokális kezelésre rezisztens guttált vagy plakk psoriasis esetében A kórházban történő kezeléshez való kötöttség egyes betegeknél korlátozza annak igénybevételét Más, anti-psoriatikus kezelésekkel kombinálva (kátrány, felületi calcipotriol, oralis retinoidok) hatásos Foto-kemoterápia (PUVA) 1 Inkább kombinálva: D-vitamin analógok, retinoidok Mellékhatás: viszketés, megégés, cataracta és non-melanoma bőrtumorok Pontos dozimetria, készülékek gondos karbantartása, és dózisok pontos követése szükséges 1 Pathirana D., et al.: Európai S3-irányelvek a psoriasis vulgaris szisztémás kezeléséről. JEADV 2009; 23 (Suppl. 2): 5-70. Elérhető a Magyar Dermatológiai Társulat honlapján (http://www.derma.hu/info.aspx?sp=9)
Szinkron-balnefototetápia
Szisztémás kezelés indikációja 10-es szabály Testfelület (BSA) > 10%, vagy PASI score > 10, vagy DLQI > 10 Helyi kezelés eredménytelen Ismételt kórházi fekvések eredménytelen kezelés miatt Kiterjedt plakk psoriasis időseknél és rossz általános állapotú betegeken Kiterjedt pustulosus vagy erythrodermás psoriasis Arthritis psoriatica Pathirana D., et al.: Európai S3-irányelvek a psoriasis vulgaris szisztémás kezeléséről. JEADV 2009; 23 (Suppl. 2): 5-70. Elérhető a Magyar Dermatológiai Társulat honlapján (http://www.derma.hu/info.aspx?sp=9)
Per os szisztémás készítmények Retinoidok A vitamin analógok (dominálóan acitretin), amely az epidermalis proliferációra és differenciációra hat MTX folsav antagonista, a purin szintézisre hat ily módon gátolva a DNS szintézist, részben ezen nyugszik T-sejt gátló hatása is Cyclosporin A immunszuppresszív ágens, amely a T-sejt aktivációt gátolja, és a keratinociták citokin expressziójára hat rescue medication Fumársav észterek nem-specifikus T-sejt gátlók, amelyek a citokin expresszión keresztül érnek el javulást (főként Németországban használatosak) Apremilast 2014-től engedélyezve Menter A, Griffiths CEM. Lancet. 2007; 370:272-84.
Apremilast Orálisan adagolható kis molekula Támadási pontja: phosphodiészteráz 4 (PDE4) enzim Hatásmechanizmus: specifikusan gátolja a PDE4-et ezzel a gyulladásos sejtek spontán TNF-alfa szekrécióját gátolja
A szisztémás kezelések hatékonyak psoriasisban PASI 75 érték 16 hétnél MTX és CsA mellett 100 80 26/43 71 30/42 40 PASI 75 (%) 20 0 Methotrexate 15 mg/hét Ciclosporin A 3 mg/kg/nap Pathirana D., et al.: Európai S3-irányelvek a psoriasis vulgaris szisztémás kezeléséről. JEADV 2009; 23 (Suppl. 2): 5-70. Elérhető a Magyar Dermatológiai Társulat honlapján (http://www.derma.hu/info.aspx?sp=9)
Apremilast effektivitása http://www.ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_- _Summary_for_the_public/human/003746/WC500182630.pdf
Psoriasis biológiai terápiájának szerei Készítmény Hatás Státusz alefacept LFA3-TIP FDA efalizumab CD11 a FDA, EMA felfüggesztve etanercept TNF-alpha gátlás FDA, EMA infliximab TNF-alpha gátlás FDA, EMA adalimumab TNF-alpha gátlás FDA, EMA ustekinumab IL-12 és IL-23 gátlás EMA, FDA secukinumab IL-17 gátlás FDA, EMA
Biológiai készítmények psoriasisban (gyártási technológia szerint) Monoklonális antitest (mab) 100% egér 25% egér (ximab) 5% egér (zumab) 100% humán (mumab) Fúziós fehérje (cept)
Anti-TNF-alfa biológiai th-s készítmények psoriasisban
IL-12 és IL-23 heterodimerek közös p40 egységgel IL-12 és IL-23 hasonló felépítésű heterodimerek, amelyekben egy 40 kd alegység található (p40) Ez a p40 alegység mint lehetséges terápiás target került azonosításra p35 p19 p40 p40 IL-12 IL-23 Nestle FO et al. J Invest Dermatol 2004;123:xiv-xxv.
IL-12 és IL-23 meghatározóak a T-helper funkció szempontjából DC Naïve T cell Naïve T cell DC IL-23 IL-12 Citokinek IL-17 IL-22 TNF-α Th17 Th1 Citokinek IFN-γ TNF-α IL-2 Gyulladás, keratinocita hyperplasia, érújdonképzódés, értágulat, T-sejt/neutrophil beáramlás Plakk kialakulása Nestle FO, et al. J Invest Dermatol. 2004;123:xiv-xxv.
Secukinumab az IL-17A-t blokkolja Innate Adaptive TNF IL-12 IL-23 IL-6 Dendritic Macrophage Neutrophil cell Th1 Th2 anti-il-17a IL-6 TNF Th17 Nucleus Egyéb cytokinek Secukinumab IL-17A blokádja teljes körűen Szelektíven hat Preserves immune functions Extracellularisan hat, nem receptor vagy intracelluláris szinten IL-17A Target sejt Kopf M et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:703-718; Kurzeja M et al. Am J Clin Dermatol. 2011;12:113-125.
Hatékonyság PASI 75 és PASI 90 PASI 75 és PASI 90 válaszok infliximab (10 heti adat) etanercept, adalimumab (12 heti adat) 100 100 100 100 80 80 80 80 80 68 49 57 Betegek (%) 40 20 34 11 40 20 21 40 20 40 20 37 0 Etanercept 2 25 mg 0 Etanercept 2 50 mg 0 Infliximab 3 5 mg/kg 0 Adalimumab 4 40 mg/kg PASI 75 PASI 90 Papp KA et al. Br J Dermatol. 2005; 152:1304-12. Reich K et al. Lancet. 2005; 366:1367-1374. Menter A et al. J Am Acad Dermatol. 2008; 58:106-115.
Etanercept PASI 75 válasz 12 hétnél 100 80 49* 49* Betegek (%) 40 20 0 4 34* 12 hét 3 34* 12 hét US study 1 Global study 2 *p<0.0001 vs placebo Placebo Etanercept 25 mg BIW Etanercept 50 mg BIW 1. Leonardi CL et al. N Engl J Med. 2003; 349:2014-2022; 2. Papp KA et al. Br J Dermatol. 2005; 152:1304-1312
Etanercept PASI 75 időbeni lefutása 100 80 Betegek (%) 40 20 47 * 5 48 58 63 61 58 55 54 55 54 52 51 0 0 12 24 36 48 72 84 96 Weeks *p<0.001 vs. placebo Placebo/Etanercept Etanercept/Etanercept 1. Tyring S, et al. Arch Dermatol. 2007;143:719 26.
Infliximab PASI 75 válasz: 10 hetes adatok 100 80 87.9* 71.7* 80 70.3 75.5 40 Betegek (%) 20 0 5.9 SPIRIT 1 3 1.9 EXPRESS 2 EXPRESS II 3 *p<0.001 vs placebo; p<0.0001 vs placebo Placebo Infliximab 3 mg/kg 1. Infliximab SPC. Available http://www.ema.europa.eu/ema/ 2. Reich K et al. Lancet. 2005;366:1367-1374. 3. Menter A, et al. J Am Acad Dermatol. 2007;56(1):31-15. Infliximab 5 mg/kg
Infliximab Hosszútávú PASI 75 100 EXPRESS 1 (week 50) EXPRESS II 2 (week 50) 100 80 5 mg/kg 61% 80 5 mg/kg 54.5% 40 40 Betegek (%) 20 0 20 0 0 2 6 10 14 22 26 30 38 46 50 0 14 16 22 30 38 40 50 24 1. Reich K et al. Lancet. 2005; 366:1367-1374; 2. Menter A et al. J Am Acad Dermatol. 2007; 56:31.e1-31.e15.
Adalimumab PASI 75 válasz REVEAL study 1 100 80 68* 71* 54* 40 Betegek (%) 20 0 1.3 19* 3 Week 4 Week 8 Week 12 Week 16 Primary endpoint 4.8 6.5 *p<0.001, adalimumab vs. placebo Placebo (n=398) Adalimumab (n=814) 1. Menter A et al. J Am Acad Dermatol. 2008; 58:106-115.
Adalimumab PASI 75 válasz - CHAMPION 1 100 80 77* 80* 62* Betegek (%) 40 20 0 36 23* 25 19 13 15 9 4 3 Week 4 Week 8 Week 12 Week 16 Placebo (n=53) MTX (n=110) Adalimumab (n=108) *p<0.001 vs. placebo; p<0.001 vs. MTX; p=0.001 vs. placebo; Intention to treat (ITT), patients with missing PASI scores were considered non-responders 1. Saurat JH et al. Br J Dermatol. 2008; 158:558-66.
Ustekinumab PHOENIX 1 vizsgálat 3 injekció után 100 PASI 75 28 hétnél 1 85% Proportion of patients (%) 80 40 20 76% Teljes hatás felépülése 24 hétnél 79% 71% 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Week Ustekinumab 45 mg Ustekinumab injections Ustekinumab 90 mg 1. Leonardi CL, et al. Lancet. 2008;371:1665-74.
FIXTURE eredmények 12 hetes hatékonyság Secukinumab 300 mg (n=323 a ) Secukinumab 150 mg (n=327 a ) Etanercept (n=323 a ) Placebo (n=324 a ) Percent of Subjects With Response 100 90 80 70 50 40 30 20 10 0 PASI 75 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 * 77.1% * 100 90 80 70 67.0% * 62.5% 44.0% 50 40 30 20 * 51.1% 27.2% 4.9% 10 0 2.8% 12 Week 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Week PASI 100 100 100 PASI 90 90 90 80 70 80 70 * 54.2% 50 50 * 40 41.9% 40 30 30 * 20 20.7% 20 * 10 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1.5% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Week Week a Number of evaluable subjects. *P < 0.0001 for comparisons of secukinumab vs. etanercept IGA 0/1 24.1% 14.4% 4.3% 0% 18
FIXTURE - Eredmények 52 hetes hatékonyság Secukinumab 300 mg (n=323 a ) Secukinumab 150 mg (n=327 a ) Etanercept (n=323 a ) Placebo (n=324 a ) PASI 75 válasz IGA 0/1 válasz Percent of Subjects With Response 86.7% 100 75.5% 100 90 80 70 50 40 30 20 10 90 80 70 50 40 30 20 10 0 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Week PASI 90 válasz PASI 100 válasz 100 100 90 72.4% 90 80 70 80 70 36.8% 50 40 30 20 10 50 40 30 20 10 0 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Week a Number of evaluable subjects. Blue arrows indicate peak response around week 16 20
Anti TNF-alfa kezelések veszélyei Komoly fertőzések 0,0002 0,0015 0,0001 0,00005 0 200 400 0 Analízis idő (napok) DMARD: Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs ETA ADA INF DMARD Dixon WG, et al. Arthritis Rheum. 2007;56(9):2896-904.
Ustekinumab: hosszútávon stabil biztonságossági adatok Az NMSC arányai alacsonyak és stabilak a vizsgált 5 év alatt Arány / 100 betegév (95% CI) 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 5 éves adatok BCC:SCC = 4:1 0,64 (0,41; 0,95) 0,44 (0,28; 0,66) 0,52 (0,39; 0,70) UST 45 mg UST 90 mg összevont UST Papp K, et al. JAAD 2013; 68(4): AB206. P6558.
Psoriasis kezelése ma és holnap
JAK- STAT útvonal
Ám az út rögös.. Brodalumab Amgen és Astra Zeneca fejlesztette, fázis III. Vizsgálat kezdődött 2013. novemberben 2014 november: nagyon ígéretes eredmények Szuicid események történtek 2015. május: Amgen kiszállt 2015. szeptember: AstraZeneca partnerségre lépett a Valeanttal?