A függőség pszichogenetikája

A függőség pszichogenetikája

A függőség pszichogenetikája Addikciók fenotípusos vonatkozásai Addikciók genetikai vonatkozásai E kettő közötti asszociációk

Függőség, szenvedélybetegség, addikció Hétköznapi értelemben a függőség szót a ragaszkodás, hozzászokás, szükséglet értelemben használjuk. A függőség jelenségének önmagában nincs pozitív, vagy negatív értéke, jelentését a kontextus adja. pl a függőség egy csecsemő számára a túlélést teszi lehetővé Ha az érett függőségbe való eljutás sérül, kóros függőségi állapotok (szenvedélybetegségek, azaz addikciók), illetve kóros függetlenségi állapotok (autisztikus magatartás) alakulnak ki.

Függőség, szenvedélybetegség, addikció A szenvedélybetegség (másként addikció vagy kóros szenvedély) hátrányos helyzetbe hozhatja az érintett személyt és környezetét is, mivel kényszeres viselkedési mintákból áll, melyekben a viselkedés irányítása, abbahagyása sikertelen. A viselkedés mértékén nagy hangsúly: kóros szenvedély azt jelenti, hogy egy a hétköznapokban elterjedt és normálisnak vagy csak enyhén deviánsnak látszó viselkedésmód mintegy elszabadul, dominánssá válik.

A függőség fajtái 1. Viselkedéses addikciók Munkaszenvedély Evési zavarok Játékszenvedély Számítógép/internet/tv-addikció Kényszerbetegségek Kényszervásárlás Szex- és szerelem-addikciók Társ- és kapcsolati függőség

A függőség fajtái 2. Kémiai szerek által kiváltott Nikotinfüggőség Alkoholizmus Egyéb pszichoaktív szerek Pl. Ópium, speed, LSD, körömlakklemosóban az aceton, a különféle ragasztók technocol, pálmatex, pvc-ragasztók

Hogyan jutunk el a génektől a viselkedésig?

A dohányzás háttérmechanizmusai Ikervizsgálatok alapján: a nikotinfüggőség 30-60%-ban öröklött faktorokkal magyarázható. a dohányzás elkezdése: 56%-ban, fenntartása: 67%-ban örökletes (Sullivan és Kendler, 1999) Neurobiológiai vizsgálatok alapján: a dohányzás a dopaminerg-szerotonerg, és kolinerg rendszerhez kapcsolódik (Sullivan és mtsai, 2001) alacsony iskolázottság súlyos depresszió alacsony önkontrollos megküzdési stílus média szocializáció hiányosságai szerepfeszültségek (Urbán, 2005) Egyes gének a dohányzási szokások különböző komponenseivel (elkezdés, fenntartás, nikotinaddikció stb.) eltérő módon lehetnek kapcsolatban.

A nikotinfüggőség kialakulásának neurobiológiai magyarázata dohányzáskor ugyanazok az agyi folyamatok, mint a kemény drogok esetében nucleus accumbens a kulcs itt dopamin szabadul fel akkor, amikor valaki élvezi azt, amit csinál A függőség tanulás és megerősítő hatások révén marad fenn Ha már kialakult a függőség, olyan mechanizmus lép életbe, mely ösztökéli a személyt, hogy a kellő nikotin mennyiséget a szervezetébe juttassa Ekkor a személy már rendszeres dohányzó, a dohányzás már szükséglet, ugyanis megváltoztatja az agy receptorait, és kihatással van a motiváció hátterében álló dopamin rendszerre

Nikotinfüggőség mint fenotípus Mitől lesz a nikotinfüggőség jó endofenotípus? Az endofenotípus olyan humán jellemző, amely standardizált, objektív módszerekkel jól mérhető, és genetikai meghatározottságot mutat Humán jellemző Standardizált, objektív módszerekkel jól mérhető (Nikotindependencia Tünet Kérdőív, Fagerström Nikotindependencia Teszt, Wisconsin Nikotinfüggés Motivációs Skála) Genetikai meghatározottságot mutat

A dohányzás, mint fenotípus 1. 1. Dohányzás mentén kategóriák: 1. Soha nem dohányzott 2. Leszokott a dohányzásról 3. Alkalmanként dohányzik 4. Rendszeres dohányzó A dohányzás kategóriáinak pszichogenetikai elemzése: Az egyes csoportokban a vizsgált genetikai polimorfizmus milyen gyakoriságban fordul elő.

WFS1 rs9457 rs1046322 Példa a dohányzási kategóriák pszichogenetikai elemzésére kísérletező soha nem leszokott rendszeres CC 39,6% 30,3% 31,3% 37,1% CG 42,5% 44,8% 54,2% 54,0% GG 17,9% 24,9% 14,6% 8,9% C van 82,1% 75,1% 85,4% 91,1% C nincs 17,9% 24,9% 14,6% 8,9% AA,9% 1,0% 2,1% 2,4% AG 17,0% 19,9% 18,8% 22,6% GG 82,1% 79,1% 79,2% 75,0% Khi 2 p= 0,007 0,001 0,823 WFS1 génváltozatai közül az Kótyuk, OTDK, 2010, Kecskemét függ össze a dohányzással

Példa a dohányzási kategóriák pszichogenetikai elemzésére Kategoriális elemzés: 100,% 90,% 80,% 70,% 60,% Megoszlás génváltozatok szerint Khi2= 15,485 (p=0,001) 50,% 40,% nincs C van C Kótyuk, OTDK, 2010, Kecskemét 30,% 20,% 10,%,% kísérletező (N=106) soha nem (N=297) leszokott (N=48) rendszeres (N=124) C allél jelenléte a rendszeres dohányzás rizikófaktora

A dohányzás, mint fenotípus 2. 2. A függőség csak dohányzók esetében: 1. Nikotindependencia Tünet Kérdőív 2. Fagerström Nikotindependencia Teszt 3. Wisconsin Nikotinfüggés Motivációs Skála A függőség mértékének pszichogenetikai elemzése: A vizsgált genetikai polimorfizmusok mentén van e valamilyen különbség a függőség mértékében.

Nikotindependencia Tünet Kérdőív 13 tételes skála négy fő kérdésköre a nikotinhasználat feletti autonómia elvesztésével kapcsolatos: sóvárgás, megvonási tünetek, kontrollvesztés, és sikertelen leszokás 1. Volt már valaha, hogy megpróbált leszokni, de nem sikerült? 2. Azért dohányzik most, mert igazán nehéz leszokni? 3. Érezte már valaha is úgy, hogy függővé vált a cigarettától? 4. Érzett-e már valaha erős sóvárgást a cigaretta és a dohányzás iránt? 5. Érezte már valaha, hogy nagyon szüksége van a cigarettára? DiFranza, J. R., et. Al (2002). Measuring the loss of autonomy over nicotine use in adolescents: the DANDY (Development and Assessment of Nicotine Dependence in Youths) study. Arch Pediatr Adolesc Med, 156(4), 397-403 6. Nehezebb olyan helyeken megtartóztatnia magát a cigarettától, ahol tilos a dohányzás (de nincs tűz- és robbanás veszély, pl.: benzinkút)? Nehezebb olyan helyeken megtartóztatni magát a cigarettától, ahol tilos a dohányzás (pl. munkahely) abban az esetben, ha éppen leszokni próbál? Magyar fordítás: Urbán, R., Kugler, G., és Szilágyi, Z. (2004). A nikotindependencia mérése és korrelátumai magyar felnőtt mintában. Addiktológia, 3(3), 331-356. 7.

Fagerström Nikotindependencia 6 tételes skála Teszt fizikai függés mérését célozta meg, így kérdései a nikotinbevitelre, a nikotinhiány pótlására tett kísérletekre vonatkoznak 1. A reggeli felébredést követően mikor szívja el az első cigarettáját? 2. Nehéznek találja-e a dohányzástól megtartóztatnia magát olyan helyeken, ahol ez tiltott (pl. templom, könyvtár, mozi, repülő stb.)? 3. Ha fel kellene hagynia valamelyik cigarettával, akkor melyiktől válna meg a legnehezebben? 4. Hány szál cigarettát szív el egy nap? 5. Többet dohányzik a felébredés utáni első két órában, mint a nap további részében? 6. Dohányzik-e akkor is, amikor annyira beteg, hogy szinte az egész napját az ágyban tölti? Fagerstrom, K. O., Heatherton, T. F., és Kozlowski, L. T. (1990). Nicotine addiction and its assessment. Ear Nose Throat J, 69(11), 763-765. Magyar fordítás: Urbán, R., Kugler, G., és Szilágyi, Z. (2004). A nikotindependencia mérése és korrelátumai magyar felnőtt mintában. Addiktológia, 3(3), 331-356.

Wisconsin Nikotinfüggés 37 tételes skála Motivációs Skála A nikotinbevitel motivációs hátterét vizsgálja Alskálái: Érzelmi kötődés a cigarettához, Automatizmus, Kontrollvesztés, A kognitív működés javulása, Sóvárgás, Kulcsingerek, Társas/környezeti megerősítők, Íz, Tolerancia, Testsúlykontroll, Az érzelmek javítása 35. Bizonyos dolgok látványa és illata erősen késztet a dohányzásra. 36. A dohányzás segít a kitartó összpontosításban. 37. Gyakran gyújtok rá automatikusan. 38. Jó az íze a legtöbb cigarettának, amit egy nap elszívok. Péter Vajer et. Al (2011) Psychometric Properties and Construct Validity of the Brief Wisconsin Inventory of Smoking Dependence Motives in an Internet-Based Sample of Treatment-Seeking Hungarian Smokers in Nicotine & Tobacco Research, Volume 13, Number 4 (April 2011) 273 281

A függőség, mint fenotípus Így a különböző kérdőívekkel a dohányzás, a függőség eltérő aspektusainak a genetikai hátterét vizsgálhatjuk. (motivációs aspektus, autonómia, sóvárgás, stb).

Példa a függőség pszichogenetikai elemzésére F(2)=1,48 (p=0,23) η 2 =0,015; power= 0,314 Dohányzó személyek fizikai függőségét mérő Fagerström Nikotinfüggés Teszt és a WFS1rs9457 összefüggése: C allél mellett magasabb fizikai függőség!

Példa a függőség pszichogenetikai elemzésére A nikotin addikció összefügg a DRD4-521CT polimorfizmussal. Klinikai depressziós TT homozigóta genotípus szignifikánsan magasabb nikotin addikció pontszámot hajlamosít A kontroll csoportban nem jellemző Kótyuk E. OTDK; 2008, Pécs ANOVA Klinikai csoport Kontroll csoport csoport főhatás F(1,120)=15,3 (p<0.001) genetikai főhatás F(2,120)=3.3 (p=0.039) gén-csoport interakció F(2,55)=3,9 (p=0.024)

További lehetőség az addikciók vizsgálatára Ha az addikciók elemzéséhez nem magát az addikciót használjuk fenotípusként, hanem más közvetítő változókat. Pl. személyiségvonásokat, pl: Impulzivitás: Az impulzív patkányoknál szignifikánsan magasabb a kokain önadagolás mértéke, mint a nem impulzívaknál (Dalley et al., 2007) Újdonságkeresés: Cloninger pszichobiológiai modelljében az újdonságkeresést a dopamin neurotranszmitter rendszerhez köti. A droghasználat és dopamin receptorok közötti kapcsolat ismert. (Caine SB, et al. J. Neurosci 2002;22:2977)

Példa a személyiségvonások, addikciók, és TCI újdonságkeresés pontszám 33 31 29 27 25 23 21 19 17 15 genetika összefüggésére AA AG GG COMT ANOVA (F=3,755 p=0,03) Társasági Rendszeres/ leszokott Az Y- hibasávok a standard hibát jelölik Kótyuk E., 2009, Illyés Sándor Emléknapok; Illyés Sándor poszterelőadás (nívódíj) Kutatócsoportunk drogfüggőkön végzett COMT gén asszociáció eredményeivel összhangban: a rendszeres drog és dohánytermék fogyasztók Val allél hiányában (AA) magas újdonságkeresési pontszámot mutatnak

A függőség pszichogenetikája Gondolat-kísérlet

Gondolat kísérlet: a facebook függőség pszichogenetikai elemzése A facebook függőség nagyon felkapott téma A pszichológiai vonatkozásai még nem teljesen tisztázottak (külön függőségi kategória e?) De vajon lehet e/van e értelme pszichogenetikai asszociációelemzést végezni? Lesz e olyan génváltozat, ami specifikusan a facebook függőséggel asszociációt mutat, de más függőségekkel nem? Nikotinfüg gés Alkoholiz mus Munkaszen vedély

A facebook függőség, mint fenotípus 1. 1. facebookozás Dohányzás mentén kategóriák: 1. Soha nem dohányzott használta a facebookot 2. Leszokott a dohányzásról facebookozásról 3. Alkalmanként dohányzik Használja a facebookot 4. Rendszeres facebookozik dohányzó A kategóriáinak pszichogenetikai elemzése: Az egyes genetikai polimorfizmusok előfordulási gyakorisága különbözik e az egyes facebook használó csoportok között?

A facebook függőség, mint fenotípus 2. 2. A függőség csak használók esetében: 1. Nikotindependencia Tünet Kérdőív 2. Fagerström Nikotindependencia Teszt 3. Wisconsin Nikotinfüggés Motivációs Skála 1. Volt már valaha, hogy megpróbált leszokni, de nem sikerült? 2. Azért dohányzik most, mert igazán nehéz leszokni? 3. Érezte már valaha is úgy, hogy függővé vált a cigarettától? 4. Érzett-e már valaha erős sóvárgást a cigaretta és a dohányzás iránt? 5. Érezte már valaha, hogy nagyon szüksége van a cigarettára? 1. A reggeli felébredést követően mikor szívja el az első cigarettáját? 2. Nehéznek találja-e a dohányzástól megtartóztatnia magát olyan helyeken, ahol ez tiltott (pl. templom, könyvtár, mozi, repülő stb.)? 3. Ha fel kellene hagynia valamelyik cigarettával, akkor melyiktől válna meg a legnehezebben? 4. Hány szál cigarettát szív el egy nap? 5. Többet dohányzik a felébredés utáni első két órában, mint a nap további részében? Nehezebb olyan helyeken megtartóztatnia magát a cigarettától, ahol 6. (de nincs tűz- és robbanás veszély, pl.: benzinkút)? Nehezebb olyan helyeken megtartóztatni magát a cigarettától, ahol 7. A függőség (pl. munkahely) mértékének abban pszichogenetikai az esetben, ha éppen elemzése: leszokni próbál? Nehezebb olyan helyeken megtartóztatni magát a cigarettától, ahol 8. (pl. munkahely), akkor, ha már egy ideje nem cigarettázott? 9. Érezte már úgy, hogy nehéz koncentrálni, ha nem gyújthat rá? A vizsgált genetikai polimorfizmusok mentén van e valamilyen különbség a függőség mértékében.

A facebook függőség, mint fenotípus 1. Lehet e a facebook függőség endofenotípus? Az endofenotípus olyan humán jellemző, amely standardizált, objektív módszerekkel jól mérhető, és genetikai meghatározottságot mutat Humán jellemző Standardizált, objektív módszerekkel jól mérhető Genetikai meghatározottságot mutat nem tudjuk. És HA igen, lesz e olyan polimorfizmus, ami specifikusan a facebookozással fog összefüggést mutatni? Vagy ez inkább az internetfüggőség egy fajtája, Ikervizsgálatok, heritabilitási index kiszámolása; asszociációkutatások Alkoho Nikotin lizmus függés Munka szenve dély

Közösségi oldal függőség skála A következőkben kifejezetten csak a közösségi oldalak (Facebook, Twitter stb.) használatával kapcsolatban olvashatsz néhány állítást. Ha használsz ilyen oldal(aka)t, válaszolj rájuk aszerint, hogy milyen gyakran tapasztaltad az elmúlt 12 hónapban a következőket: Az elmúlt 12 hónapban 1. Sokat gondoltam a közösségi oldalra, vagy arra, hogy mit fogok csinálni, ha belépek. 2. Késztetést éreztem, hogy egyre több időt töltsek a közösségi oldalon. 3. Arra használtam a közösségi oldalt, hogy megfeledkezzek a személyes problémáimról. soha ritkán néha gyakran nagyon gyakran 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 4. Megpróbáltam kevesebb időt tölteni a 1 2 3 4 5

Az addikció viselkedésgenetikai háttere

Neurotranszmisszió Idegrendszer: elektromos jelek képzése, vezetése másik neuronra: neurotanszmitter

A viselkedésben szerepet játszó neurotranszmitterek egyéb neurotranszmitterek: pl. GABA (inhibitoros, alkohol) neuropeptidek: pl. oxitocin (kötődés)

Az agyi jutalmazási (reward) rendszer nucl. accumbens heroin kokain elektród (Rhesus)

Dopaminerg neurotranszmisszió A dopamin jelátvitel egyes faktorait (pl. receptorok mennyisége, minősége, dopamin fehérje képződési sebessége) bizonyos gének kódolják. pl. DRD4

Dopaminerg neurotranszmisszió A dopamin neurotranszmisszióban más ingerületátvivő anyagoknak is szerepük lehet.

A drogfüggés kandidáns génjei A kábítószerek célmolekuláinak génjei és opioid receptorok CB1 DAT Metabolizáló enzimek génjei CYP2 D6 A jutalmazó rendszer génjei dopaminerg rendszer: receptorok: D1-D5 DRD4 transzport fehérjék: DAT enzimek: COMT szerotonerg rendszer: receptorok: 5HT 1B transzport fehérjék: SERT enzimek: MAO-A heroin cannabis kokain stimulánsok

A nikotinfüggés kandidáns génjei A nikotin célmolekuláinak génjei nikotinos acetilkolin receptorok 3/4/5/6/7 ( Mr Big : rs16969968) 1/2/3/4 Metabolizáló enzimek génjei CYP2 A6, CYP1 A1 A jutalmazó rendszer génjei dopaminerg rendszer: receptorok: D1-D5 DRD2 DRD4 transzporterek: DAT enzimek: COMT szerotonerg rendszer: receptorok: 5HT 1B transzporterek: SERT enzimek: MAO-A

Az alkoholfüggés kandidáns génjei A célmolekulák génjei GABA receptor Metabolizáló enzimek génjei ADH1B, ADH1C ALDH2 CYP2 E1 A jutalmazó rendszer génjei dopaminerg rendszer: receptorok: D1-D5 DRD2 DRD4 transzport fehérjék: DAT enzimek: COMT szerotonerg rendszer: receptorok: 5HT 1B transzport fehérjék: SERT enzimek: MAO-A

Ez mit jelenthet? valós átfedés: genetikai okság a kutatók intuícióhiánya publikációs torzulás a finanszírozás torzulása limitált a lehetséges célpontok száma

Mit jelentenek számunkra? (a betegnek, a klinikusnak, a kutatónak?) a teljes genetikai hozzájárulás magas (akár 60-70%) de egyetlen génvariáns hozzájárulása nagyon alacsony (0,1% - max. 2,5%) sokszor gyakori variánsok Az addikció génje sok pozitív találat... de kevés pozitív replikáció 40-600 genetikai variáns együttes konstellációja (puzzle)

Vitatható kérdések: Minek a génjei? Addikció Reward Szer A? B? D? C? Heroin Illegális drogok Stimulánsok Alkohol E? csak kevés drogspecifikus gén van, kivéve.. ADHD

Vitatható kérdések: Minek a génjei? A betegség lefolyása során különböző befolyásoló tényezők: Iniciáció környezet / társak Csoportnyomás (peer pressure) újdonságkereső személyiség első használat ismételt expozíció / keresés visszaesés Gén Környezet sóvárgás (craving) abúzus dependencia Biológiai faktorok kezelésbe kerülés Környezet absztinencia kutatásban való részvétel végpont detektálás!

Köszönöm a figyelmet!