ADDIKTOLÓGIAI ALAPISMERETEK I. Az amfetamin-típusú és s rokon hatású pszichostimuláns szerek

Átírás

1 H Citius Altius Fortius? ADDIKTLÓGIAI ALAPISMERETEK I. Az amfetamin-típusú és s rokon hatású pszichostimuláns szerek Ujváry István 1/42 emzeti Drogmegelőzési Intézet zet,, Budapest, április 6.

2 Gyógyszer, drog vagy kábítószer? GYÓGYSZER: betegséget vagy nemkívánt egészségi állapotot megelőző ill. megszüntető szer (életminőség javítása!?) DRG: az z ember viselkedését, hangulatát és s tudatállapotát befolyásoló pszichoaktív kémiai anyag KÁBÍTÓSZER: nemzetközi zi egyezmények alapján n meghatározott, tiltott DRG (ESZ Egyezmények 1961, 1971 & 1988) A A különbség nem az anyagok között, hanem használatuk célja és módja között van. Bayer I.: Drogok és emberek. MGyT, Budapest , 18. ol d. 2/42

3 éhány fontosabb drog termesztése/termelése termelése KAABISZ tonna (2006) ÓPIUM tonna (ca. 610 t heroin) (2006) KKAI 984 tonna (2006) METAMFETAMI 278 tonna (2005) MDMA 113 tonna (2005) MRFI (gyógyszer) 316 tonna (2006) DHÁY tonna (2002) KÁVÉ tonna (2005) (Becsült adatok!) 3/42 World Drug Report UDC, Vienna International arcotics Control Board, Vienna, 2007 Mackay J & Eriksen M: The Tobacco Atlas.. WH, Geneva, 2002 Annual Review 2005/200 /2006. International Coffee rganization, London

4 Miért is használunk drogokat? Charlie: Jég dupla whiskyvel... Régóta megvan a gyógyszer, ha valami ég Egy a társaság miatt, igen Egy, hogy jó napom legyen Egy a rossz időkre kell Egy, hogy jól aludjak el... 4/42

5 A droghasználat főbb indítékai 1. Hogy jól érezzük magunkat kíváncsiság, újdonságkeresés új érzések, új tapasztalatok gyönyörkeresés önmegismerés 2. Javítsunk rossz közérzetünkön szorongás, félelmek ill. gátlások oldása gondoktól való megszabadulás menekülés a valóságtól, rossz emlékektől öngyógyítás 3. e lógjunk ki a sorból a társak hatása, beilleszkedés önértékelés + - = 4. Rituális, vallási okokból 5/42

6 A neurotranszmitter-rendszerek rendszerek és a viselkedés H H H 2 H 5 H 2 noradrenalin H energia érdeklődés motiváció éberség szorongás ingerlékenység H hangulat emóciók szex észlelés étvágy aggresszió szerotonin impulzivitás örömérzés ösztönzés H H 2 dopamin H 6/42

7 A kábítószer-fogyasztás a évesekre* vonatkozó globális prevalenciák tükrében (2006/2007) Tiltott drogot EM fogyasztók: ~4.064 millióan EM használtak az előző évben 95,1% Valamilyen tiltott drogot fogyasztók: ~208 millióan* kábítószert az előző évben 4,9% *ebből: ~166 millióan marihuánát az előző évben 3,9% *ebből: ~34 millióan amfetaminokat at (9 millióan Ecstasy-t) 0,8% ~16 millióan opiátokat (nagyrészt heroint) 0,4% ~16 millióan kokaint (EU-ban ~4 millióan) 0,4% *A millió össznépességből millió ó esik ebbe a korosztályba 7/42 World Drug Report U ffice on Drugs & Crime. Vienna, 2008

8 A droghasználat életprevalenciája Magyarországon *,# alkohol 93 dohány 65 marihuána Ecstasy amfetaminok hallucinogének kokain heroin/ópiátok oldószerek egyéb drog évf. diákok* felnőttek (18-65)# a válaszolók %-a /42 * Hibell et al. (2009) The 2007 ESPAD Report; # Paksi B. (2003) Drogok és felnőttek

9 Stimulánsokkal kapcsolatos egészségügyi problémák miatt újonnan kezelést igénylők számaránya 3 EU országban 2006-ban n hazánkban kábítószerproblémákkal szakellátásban 5673 új beteget kezeltek. incidencia az adott évben % 70 kokain: amfetaminok, MDMA: Cseho. Hollandia Magyaro. Cseho. Hollandia Magyaro /42 Annual Report EMCDDA, Lisbon

10 A kokacserje (Erythroxylum coca, E. novogranatense) 10/ sz. - inkák (mai Peru, Bolívia, Kolumbia) (A. A. Vespucci, 1499, F. Pizzaro, 1532) kokalevelek és alkáli élénkítő hatása (Peru; A. v. Humboldt) tiszta kokain kokalevelekből (A. iemann, F. Wöhler, Göttingen) a kokain morfinizmus ellen? (S. Freud: Über Coca ) a kokain érzéstelenítő tő hatása a békán és emberi szemben (K. Koller) javaslat a kokain kémiai szerkezetére (R. Willstätter) tter)

11 A kokain, egy klasszikus pszichomotoros p stimuláns H C 3 C CH 2 3 szippantva, szájon át, iv,* elszívva mg kokain HCl só (lvadásp. 195 o C) kokain bázis (lvadásp. 98 o C) freebasing; crack binge benzoil-(metil-ekgonin) ekgonin) alkaloid TÖBBRÉTEGŰ HATÁSMÓD Stimuláns / eufóriás hatás (KIR) gátolt a dopamin-visszavétel + gátolt a szerotonin-visszavétel Érszűkítő hatás (környéki idegrendszer) gátolt noradrenalin visszavétel Helyi érzéstelenítő tő hatás a + csatorna gátlás; ma is gyógyszer! *speedball: kokain + heroin házilag készítve: kokain HCl + sütőpor v. szódabikarbóna 11/42

12 A kokain farmakokinetikája különböző adagolásoknál Kokain koncentráció a vérben, ng / ml intravénás inhalált szippantás adagolás után eltelt idő (perc) 12/42 Cone EJ (1995) J Anal Toxicol 19: :

13 A kokain dózisfüggő pszichostimuláns hatásai EGYSZERI ALACSY ADAG EYHÉBB TÜETEK hangulatváltozás: eufória/ diszfória megnövekedett energia pupillatágulás alvászavarok, álmatlanság fejfájás motoros izgatottság, nyugtalanság beszédesség hiperaktivitás indulatosság, verbális agresszió fokozott libidó túlzott önbizalom csökkent étvágy (enyhe anorexia) AGY ADAG / TARTÓS HASZÁLAT SÚLYSABB MELLÉKHATÁSK izgatottság, szorongás, paranoia ingerlékenység, dühkitörések félelemérzet, visszahúzódás túlzott megerőltetést követő kimerültség alvásképtelenség kényszeres, sztereotip mozgás / tevékenység zavaros, összefüggéstelen beszéd csapongó ötletrohamok hallucinációk (taktilis: kokainbogarak) csökkent szexuális érdeklődés nagyzási hóbort teljes étvágytalanság, lefogyás Túladagolás tünetei: keringési és szívritmus-zavarok, zavarok, infarktus, agyvérzés (stroke), magas vérnyomás, nehéz légzés, görcsök, kóma 13/42 Egyéb káros hatások: polidrog-használat használat; orrsövény övény-perforáció; pszichózis, erőszakos viselkedés; s; szívinfarktus, hirtelen szívhalál vhalál; cocaine/ crack babies?

14 A kokain és szerkezeti eti rokonai kokain H C 3 C CH 2 3 Az emberi szervezetben: kokain + CH 2 H = kokaetilén C H 3 C2 CH2CH3 Szintetikus helyi érzéstelenítők tők (a neuron a + ioncsatornáira hatnak) em pszichostimulánsok! H 3 C H 3 C H 3 prokain (1906) (ovocain ) H 2 valamint oxybuprocaine, lidokain,, bupivacain, stb. Egy kokainszerű stimuláns gyógyszer (DAT & A szállítófehérjé tófehérjékre re hat) H C 2 metil-fenid fenidát (1944) (Ritalin ) figyelemhiányos/ hiperaktivitás-zavar Attention Deficit-Hyperactivity Disorder (ADHD) kezel elésének k gyógyszere 14/42

15 Önadagolásos állatkísérlet növekvő dózissal gombnyomással szabályozott intravénás (iv) ) adagolás Vízoldható legyen a vegyület! 15/42 C Sanchis-Segura Segura & R Spanagel: Addiction Biol 11: : (2006)

16 A heroin és s a kokain önadagolása patkányoknál befecskendezések száma óránként kokain HCl dózis: 1 mg/kg iv heroin HCl dózis: 0,1 mg/kg iv elpusztult kokain heroin A kísérletk során n a kokainista patkányok lesoványodtak (-30%).. A kísérlet végére a kokainista patkányok 90%-a, 9 a heroinista állatok 36%-a pusztult el a korlátlan hozzáférés (ad libitum) napjainak száma 16/42 MA Bozarth & RA Wise (1985) JAMA 254:

17 A kokain hatása a hangulatra és a viselkedésre noradrenalin energia érdeklődés motiváció éberség szorongás ingerlékenység hangulat emóciók észlelés szex étvágy aggresszió szerotonin impulzivitás örömérzés ösztönzés dopamin 17/42 Erős dopaminerg d hatás az agy jutalmazási (reward) központjában - reinforcer

18 Az z agy emlékszik a kokainfogyasztás kísérőjeleire k (cues) agyi véráramlás PET (Pozitron ozitron Emissziósmissziós Tomográfiás) vizsgálata (jelzőanyag: 15 -vel jelzett víz; v iv) Amygdala TERMÉSZETFILM KKAIS FILM set-setting! VÉRÁRAMLÁS megnövekedett Anterior cingulate átlagos alacsony 18/42 Childress AR et al (1999) Am J Psychiatry 156: :

19 Természetes és szintetikus fenetilamin-típusú stimulánsok endogén H H H H R (1904, 1906) R = adrenalin (epinefrin): hörgtágító, tó, kardiostimulátor, pupillatágító tó R = H noradrenalin (norepinefrin): adrenerg, vérnyomásnövelő növényi H efedrin H H H pszeudoefedrin csikófarkfű (ma( huang, Herbal Ecstasy ) Ephedra sinica, E. dystachia (E. vulgaris) katinon H 2 katcserje Catha edulis (Szendrei K., 1980) 19/42 szintetikus amfetamin H 2 (1887, 1927) H metamfetamin (1911) (hörgtágító, tó, narkolepszia, ADHD kezel elése) H metkatinon (1928) tkp. félsf lszintetikus, mert efedrinből készül kémiai oxidációval stb.

20 Amfetamin-típusú szintetikus stimulánsok H α R amfetamin R = H metamfetamin R = CH alfa-metil-fenetilamin speed, spuri, gyorsító szájon át, iv, sc,, szippantva, elszívva 5-50 mg Benzedrin inhaláló : amfetamin + mentol (1932; szénanátha ellen) Benzedrin : amfetamin H 2 S 4 só (p( >300 o C) ice : metamfetamin HCl só (p 172 o C) Pervitin (piko) : metamfetamin HCl só yaba : metamfetamin + koffein speedball : (met)amfetamin + heroin; iv Az első (met)amfetamin-járványok: USA ( ), Japán ( ), Svédország ( ) 20/42

21 Az amfetaminok eredete és főbb szállítási útjai ( ) 2006) 21/42 UDC (2008) Amphetamines and Ecstasy 2008 Global ATS Assessment

22 Amfetaminokat gyártó üzem az indonéziai Jakartában (2005) Elméleti kapacitás: : napi 200 kg metamfetamin 1 kg metamfetamin gyártás melléktermékeként kg veszélyes hulladék keletkezik! 22/42 UDC (2008) Amphetamines and Ecstasy 2008 Global ATS Assessment

23 Az z amfetamin-típusú stimulánsok jellegzetes hatásai...hasonlóak a kokainéhoz (De: könnyebb hozzáférhetőség Hatások: frisseség, fokozott éberség & alkotóképesség álmatlanság átmeneti teljesítménynöveked vekedés éhségérzet csökkenése gyógyszer katonai felhasználás (a spanyol polgárháború óta) sportban doppingszer valamint : szájszárazság fogcsikorgatás amfetamin-pszichózis! (tartós használat esetén) nagyobb abúzuskockázat!) meth mouth 23/42 Gátolják a dopamin (DA) visszavételét Fokozzák DA & noradrenalin felszabadulását Gátolják a katekolamin neurotranszmitterek és más fenetilaminok lebomlását (MA( MA-gátlás), stb. Roncsolják a dopamin- és szerotonintartamú neuronokat (toxikus metabolitok?)

24 A metamfetamin (MET) részben visszafordíthatóan károsítja a dopamint szállító fehérjét (DAT) PET (Pozitron ozitron Emissziósmissziós Tomográfiás) vizsgálat DAT-ligandum: 11 C-vel jelzett metil-fenidát MET-et nem fogyasztó agyi PET-szelete MET-fogyasztó agyi PETszelete 1 hónapos absztinencia után [ 11 C]metil-fenidát eloszlása (jelzi a DAT mennyiségét) MET-fogyasztó agyi PETszelete 14 hónapos absztinencia után 24/42 Volkow D et al: J eurosci 21,, 9414 (2001)

25 Az amfetamin és rokon stimulánsok használata Svédországban az emzeti Kábítószertörvény meghozatala előtt és után Használók száma 350, , , ,000 Alkalmi Kisérletező Rendszeres 200, , , ,000 Visszaélésszerű Súlyos abúzus 100, ,000 50,000 25/42 50, ,000 50,000 25, ,000 10,000 15, Boekhout van Solinge T (1997) The Swedish Drug Control System.. CEDR, University of Amsterdam

26 Diszkódrogok az Ecstasy (MDMA) tabletták széles(?) választéka 26/42

27 Az Ecstasy (MDMA) eredete és főbb szállítási útjai ( ) 2006) 27/42 UDC (2008) Amphetamines and Ecstasy 2008 Global ATS Assessment

28 Designer jeans designer drog 1873 hasonló funkció eltérő forma & címke 28/42 designer drog (1985) Az aktuális törvények által (még) nem tiltott, könnyen előállítható drog. Általában a szerkezetileg módosított tott amfetamin-szerű vegyületeket nevezték designer drognak, de ismertek designer ópiátok (fentanilok),, sőt újabban designer kannabinoidok ok (pl. Spice) is. Egy designer drog pszichoaktivitása igen hasonló a feketepiaci forgalomban levő - kábítószernek minősülő - rokonához,, de előállítása, tása, forgalmazása és reklámozása (pl. internet) nem ütközik semmilyen törvénybe. A tetszetős csomagolás címkéjén c mkéjén olykor o feltüntetik: Emberi fogyasztásra nem alkalmas!...

29 Újabb amfetamin-típusú típusú szintetikus drogok H 2 amfetamin (1887, 1927) H 2 MDA (1910) H 3 C H 2 DM (1963) H MDMA (Ádám) (1912) H 2 C H MBDB (1986) H MDE (Éva) (1980) S H 2 4-MTA (1963) Hatásos adag: mg Halálos adag: 150 mg H 2 PMA (1910) 29/42 Ujváry I. (2000) Psychiatria Hungarica 15:

30 Fenetilaminok hallucinogén (H),, stimuláns (S) és entaktogén (E) tulajdonságai 3 H 4 MDMA (1912) 3,4-Metilén etiléndioxi--metil-amfetamin H H 2 entaktogén belsőleg megérintő kapcsolatkönnyítő, tő, nyitottságot, empátiát kiváltó szer MDA - love/ hug drug MDMA - instant házassági szindróma; 1970-es években 1985-ig (betiltásáig) pszichoterápiában használták (USA); ismét indultak klinikai vizsgálatok DM H 3 C (-)-MDA H 2 (+)-MDA (±)-MDA MDMA H H 2 C MBDB S E 31/42 Az MDMA a szerotonin szállítófehérjéihez kötődve gátolja annak szinaptikus visszavételét

31 Az MDMA kívánt és nemkívánt hatásai EGYSZERI ALACSY ADAG EYHÉBB TÜETEK hangulatváltozás: eufória megnövekedett energia, izgatottság nyitottság, barátságosság beszédesség, fokozott önbizalom pupillatágulás érzékelés fokozódása étvágycsökkenés (enyhe anorexia) fokozott folyadékveszteség # szájszárazság, fogcsikorgatás izomfájdalom fejfájás; szédülés; álmatlanság *Szerotonin-szindróma! 5-HT (lásd következő ábrát) AGY ADAG AKUT MÉRGEZÉSI TÜETEK* hallucinációk, időérzék elvesztése szorongás, félelemérzet, pánik nyugtalanság, izzadás, reszketés szemtekerezgés (nisztagmus) szívdobogás, vérnyomásemelkedés magas láz (hipertermia) alvásképtelenség megerőltetést követő kimerültség izommerevség, görcsök,, kómak étvágytalanság (napokig) pszichés másnaposság (napokig) # Ellensúlyozása: nem túlzásba vitt folyadék- és sópótlás (óránként fél liter víz v + sós ropi ) Egyéb b káros k krónikus hatások: emocionális problémák, szorongás, depresszió,, önkontrollhiány; 5-HT gondolkodási & koncentrálási problémák, memóriazavarok; vese- & májelégtelenség Tolerancia - nem jellemző: its most desirable effects diminish with frequency of use. Shulgin AT (1986) J Psychoactive Drugs 18: : /42

32 Diszkódrogok - az MDMA A táncparkettől a boncasztalig? (±)-MDMA H Tablettákban: MDMA HCl só mg Lorna Spinks (19) május 43 o C idioszinkrázia alacsony drogmetabolizáló képesség miatt? 33/42 csúcs H A G U L A T alap idő (h) Az MDMA hatásgörbéje (bevételi idő: 0 h) danse macabre ideális diszkó/partidrog: jó hangulat, feldobottság, serkentő hatás enyhe hallucinogén hatás: fogékonyság külső ingerekre (pl. zene, fény) Szerotonin-szindr szindróma: nyugtalanság, g, izomráng ngás, zavartság, fokozott reflex-ingerl ingerlékenység, szájz jzár, izzadás,, erekció,, extrémül l felfelé fordult szemgolyók, reszketés, esetleg eszmélet let-vesztéshez vezető görcsrohamok

33 Ecstasy-fogyasztással kapcsolatos halálesetek Anglia & Wales, januárj december Kb. 340 ezer rendszeres fogyasztó ( elmúlt havi prevalencia; ; évi adat) Esetszám ill. mg/tabletta Esetszám Ár, GBP/tabletta MDMA, mg/tabletta GBP/tabletta Általában 10-ből 4 kizárólag csak Ecstasy-t t fogyasztott Polidrog-használat: heroin, alkohol, kokain, amfetaminok, benzodiazepinek, marihuána,, GHV 34/42 Schifano F et al : J Psychopharmacol 20: : (2006)

34 Végzős középiskolások Ecstasy-fogyasztása és kapcsolatos veszélytudata (USA, ) Ártalmas-e e az Ecstasy kipróbá óbálása 1-2 alkalommal ommal? prevalencia % Az igen igen válaszok aránya % 100 havi prevalencia éves prevalencia 90 ártalmasság /42 Johnston LD et al (2008): Monitoring the Future ,, IH-IDA IDA

35 A lefoglalt Ecstasy-tabletták tabletták hatóanyagai gyakoriság % amfetamin MDMA egyéb mcpp össz tabletta ben a megjelent az mcpp! 36/42 Forrás: Jelentés a magyarországi kábítószer-helyzetről 2006 & emzeti Drogfókuszpont

36 Piperazinszármazékok Új, MDMA/ amfetamin-szerű legális drogok? X H H piperazin Legal X, Legal E, pep pills 2002-től az USA-ban, majd Ausztráliában és az EU országokban is az ellenőrzött anyagok közé kerültek! Kémiailag nem az amfetamin-típusú anyagok közé tartoznak! Cl H F 3 C H H mcpp szerotonerg TFMPP, Molly szerotonerg BZP, A2 főként dopaminerg mcpp: stimuláns & szerotonerg hatás szerotonin-szindróma! szindróma! étvágycsökkentő is BZP vagy BZP / TFMPP kombináció egymást szinergizáló hatás, szenzitizáció! lassan kialakuló hatás toxikus következményekkel szívdobogás, reszketés, görcsök 37/42

37 A γ-hidroxivajsav ( folyékony Ecstasy ) EM STIMULÁS! 4-aminovajsav γ-aminobutyric acid (GABA) H 2 H in vivo γ-hidroxivajsav (GHV) γ-hydroxybutyric acid (GHB) a-só: nátrium-ox oxibát (Xyrem ) Liquid E, Gina, Dzsina, Gamma H H γ α színtelen, sósízű folyadék in vivo iv érzéstelenítő tő narkolepszia ellen alkoholmegvonás kezelése(?) táplálkozás-kiegész kiegészítő depresszáns Főbb hatások: eufória, szorongásoldás hallucinációk, amnézia (emlékezet-kiesés), kiesés), alvás 38/42 ipari oldószerek: butirolakton (GBL) H 1,4-butándiol Hatásmód: : összetett, nem ismert pontosan Dózis-hatás összefüggés: : 0,5 g - relaxáció, gátlások csökkennek 1 g - eufória 2-3 g - mély alvás agyobb dózisok esetén: gutaütés, légzési zavarok, kóma Halálos adag: 5-25 g H agy a túladagolás kockázata.

38 Szünet után a HALLUCIGÉEK kel folytatjuk! 39/42

39 Régi és új kokaitalok John S. Pemberton ( ) 1888) Angelo Mariani ( , 1914, Korzika) az első kokabor (11% EtH) 1886 Az 1-grammos1 - állítólag kokainmentes - Mate de coca filteres tea ~5 5 mg (0,5%) kokaint tartalmaz 40/42