A pioglitazon + metformin kombináció - Competact 15 mg/850 mg tbl.- helye és szerepe a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében Gyimesi András dr. Kelet-magyarországi Diabetes Hétvége Szeged, 2009 október 10.
A 2-es típusú cukorbetegség kórlefolyásában alapvető eltérés az inzulin-rezisztencia és a β-sejt diszfunkció
A 2-es típusú cukorbetegség kezelésének fontos szempontjai (ADA/EASD 2009) A 2-es típusú diabetes magas cardiovascularis kockázatú állapot, ezért a cardiovascularis rizikót csökkentő komplex kezelésre van szükség (vérnyomáscsökkentés, lipidcsökkentés, thrombocyta aggregatio gátlás) Elsődleges cél: megfelelő glykaemiás kontroll elérése és fenntartása hosszú távon (β-sejt védelem) A hypoglykaemia elkerülése Az egyes kezelési módok CV rizikótényezőkre és/vagy a cardiovascularis kockázatra kifejtett speciális hatását is fontos figyelembe venni Nathan DM et al. Diabetes Care 2009; 32: 193-203
Milyen oralis szert adjunk metformin mellé? Pioglitazon versus Szulfanylurea
A glykaemiás kontroll progresszív romlása SU kezelés során DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58: 773-795.
A HbA 1c és az éhomi vércukorszint változása a 2 éves metformin + pioglitazon vs metformin + gliclazid vizsgálatban (ITT populáció) A HbA1c átlagos változása a kiindulási értékhez képest (%) -0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1,2-1,4-1,6 metformin + gliclazid hetek 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 0 metformin + pioglitazon Az éhomi vércukorszint átlagos változása a kiindulási értékhez képest (mmol/l) hetek 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 0-0,5-1,0-1,5-2,0-2,5-3,0 metformin + gliclazid metformin + pioglitazon A HbA 1C csökkenése a 104. héten: -0,89% (met + pio) -0,77% (met + glic) [p=0,2] Az éhomi vércukorszint csökkenése a 104. héten: -1,8 mmol/l (met + pio) -1,1 mmol/l (met + glic) [p<0,001] Átlagos pioglitazon dózis 39 mg/die Charbonnel B et al. Diabetologia 48:1093-1104, 2005
Tartós glykaemiás kontroll metformin + pioglitazon kezelés során (versus met + SU) Hanefeld M et al. Cur Med Res Opin 2006; 22: 1211-1215.
2 éves metformin + pioglitazon kezelés hatása a triglicerid és HDL-C szintre (vs metformin + gliclazid) Triglicerid HDL-C p<0.001 A kiindulási és az utolsó érték közötti változás (%) 30 20 10 0-10 -20-30 -25,5 p<0.001 met + pioglitazon -7,2 met + SU 22,8 met + pioglitazon 7,3 met + SU Charbonnel B et al., Diabetologia 2005;48:1093-1104.
Változás a carotis intima-media vastagság (CIMT) értékében (CHICAGO vizsgálat) 0,020 p=0,017 A hátsó fali CIMT átlagos változása a kiindulási értékhez képest (mm) 0,015 0,010 0,005 0,000-0,005 +0,012-0,001 glimepirid pioglitazon A kezelési csoportok különbsége az utolsó vizit alkalmával -0,013 (95% CI: -0,024;-0,002) Kiindulási CIMT LS Mean (SE) -0,010 GLM (N=186) 0,779 (0,0085) mm PIO (N=175) 0,771 (0,0085) mm Mazzone T et al. JAMA 2006; 296: 2572-2581
A carotis falvastagságra (CIMT) gyakorolt kedvező pioglitazon hatás legjobban HDL-koleszterinszint emelésével korrelál (CHICAGO vizsgálat ) CIMT HDL-C Mazzone T et al. JAMA 2006; 296: 2572-2581; Davidson M et al. Circulation 2008; 117: 2123-2130
A coronaria atheroma változása (PERISCOPE vizsgálat; intravascularis UH alapján) 1,0 p=0,002 A coronaria atheroma volumen változása a kiindulási értékhez képest (%) 0,75 0,5 0,25 0,00-0,25-0,5 +0,73 p<0,001 glimepirid (n=181) -0,16 p=0,44 pioglitazon (n=179) Nissen SE et al. JAMA 2008; 299: 1561-1573
A pioglitazon kedvező hatása a coronaria plakk összetevőire (15 mg/d; 6 hónap; VH-IVUS metodika: Ogasawara és mtsai; Circ. J 2009; 73: 343-351)
Milyen oralis szert adjunk metformin mellé? Pioglitazon versus DPP-4 gátló
Metformin + pioglitazon versus metformin + DPP4 gátló: Hatásmechanizmus MET + PIO: hepatikus glukóz termelés csökkenés + inzulin rezisztencia csökkenés (a béta sejtfunkció javulása) MET + DPP4 gátló: hepatikus glukóz termelés csökkenés + az (étkezéskor felszabaduló) endogén GLP1 hatás fokozása a béta/alfa/ sejteken
Pioglitazon versus DPP-4 gátló Glykaemiás hatékonyság ADA/EASD Konszenzus 2009. január
A glykaemiás kontroll alakulása DPP4 gátló illetve SU monoterápia során Foley JE, Sreenan S. Horm Metab Res 2009 on-line
Metformin + pioglitazon versus metformin + DPP4 gátló: Glykaemiás hatékonyság Bolli G, Botta F, Rochotte E, Cohen SE: Diabetes, Obesity and Metabolism, 10: 82-90, 2008
Metformin + pioglitazon versus metformin + DPP4 gátló: Glykaemiás hatékonyság Nem obez: MET + PIO A1C -0,7 MET + VILD A1C -1,0% Obez: MET + PIO A1C -1,2% MET + VILD A1C -0,8% Célérték < 7% MET + PIO 36% (szign, p = 0,03) MET + VILD 27% Célérték < 6,5% MET + PIO 17,9 % MET + VILD 19,7% Bolli G, Botta F, Rochotte E, Cohen SE: Diabetes, Obesity and Metabolism, 10: 82-90, 2008
Metformin + pioglitazon versus metformin + DPP4 gátló: A testsúly alakulása Bolli G, Botta F, Rochotte E, Cohen SE: Diabetes, Obesity and Metabolism, 10: 82-90, 2008
Pioglitazon + metformin versus DPP4 gátló + metformin DPP- 4 gátló kezeléssel kapcsolatban felvetődő kérdések Hosszú távú hatékonysági adatok? Hosszú távú kardiovaszkuláris biztonságosság? (Kardiovaszkuláris végpontok? CIMT adatok (carotis intima media vastagság)? Atherosclerosis progresszió?) Egyéb ( pl. immunológiai; CD26) biztonságosság?
Milyen oralis szert adjunk metformin mellé? Pioglitazon versus roziglitazon
Tartós glykaemiás kontroll TZD kezelés során DeFronzo RA. Diabetes 2009; 58: 773-795.
A pioglitazon és a roziglitazon lipidhatásainak összehasonlítása HDL- C LDL- C Triglicerid 30 pioglitazon (n=363) roziglitazon (n=356) 25 23,3 %-os változás a kiindulási értékhez képest 20 15 10 5 0-5 14,9 * * 7,8 15,7 * p<0,001 pioglitazon és roziglitazon között 14,9-10 -15 * - 12,0 Goldberg RB et al. Diabetes Care 2005; 28: 1547-1554.
PROactive vizsgálat PROspectivePioglitAzone Clinical Trial In MacroVascular Events (A makrovaszkuláris események prospektív klinikai vizsgálata pioglitazon mellett) Makrovaszkuláris végpontú klinikai vizsgálat 2-es típusú diabéteszben, amelyben az előzetes antidiabetikus terápia mellé adott pioglitazon-kezelést hasonlították össze placeboval EASD 2005, Athén Dormandy JA et al. Lancet 2005; 366: 1279-89.
A PROactive-vizsgálat végkövetkeztetései A kardiovaszkuláris végpontú PROactive vizsgálattal elsőként sikerült igazolni, hogy a 2-es típusú cukorbetegek pioglitazon kezelése mellett hosszú távon sem kell érdemben számítani ischaemias eredetű kardiovaszkuláris problémákra. A nagy CV rizikójú, 2-es típusú betegek körében: A pioglitazon csökkentette az összes halálozás, a nem halálos szívinfarktus és a stroke előfordulását (alapvető másodlagos összevont végpont; 16%-os relatív rizikócsökkenés, p=0,027) Mindemellett a pioglitazon csökkentette az inzulinra átállítás szükségességét is EASD 2005, Athén Dormandy JA et al. Lancet 2005; 366: 1279-89.
A pioglitazon kedvező lipidhatása a sztatinkezeléstől független (Proactive vizsgálat) Spanheimer R et al. Am J Cardiol 2009: 104: 234-239.
Az újabb miokardiális infarktus (fatális+nem fatális) előfordulása (kivéve a silent MI-t) a Proactive vizsgálatban Kaplan-Meier esemény görbe Előzetesen szívinfarktust elszenvedett betegek alcsoportjában pioglitazon (65/1230) placebo (88/1215) RR: 28% HR 95% CI p value pioglitazon vs placebo 0.72 0.52, 0.99 0.045 Erdmann E et al. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1772-80. A randomizációt követően eltelt idő (hónap)
Az ismételt stroke (fatális+nem fatális) előfordulása előzetesen stroke-ot elszenvedett betegek esetében a Proactive vizsgálatban Kaplan-Meier esemény görbe Előzetesen stroke-ot elszenvedett betegek alcsoportjában pioglitazon (27 / 486) placebo (51 / 498) RR: 47% HR 95% CI p value pioglitazon vs placebo 0.53 0.34, 0.85 0.008 A randomizációt követően eltelt idő (hónap) Wilcox et al., Eur Heart J (2006) 27:A706001
Pioglitazon kardiovaszkuláris metaanalízis 19 randomizált, kettős-vak, kontrollált pioglitazon klinikai vizsgálat metaanalízise (16 390, 2-es típusú diabéteszes beteg, 4 hónap-3,5 év időtartamú pioglitazon kezelés) A halálozás, a miokardiális infarktus vagy a stroke előfordulása Becsült gyakoriság, % 10 8 6 4 2 kontroll (placebo vagy aktív komparator) 18%* pioglitazon *relatív rizikó különbség, p=0,005 Esélyhányados =0,82 (95% konvidencia intervallum, 0,72-0,94) hét 0 20 40 60 80 100 120 140 (A súlyos szívelégtelenség előfordulása növekedett, de nem észlelték a szívelégtelenségből eredő mortalitás növekedését) Lincoff MA et al. JAMA 2007, 298:1180-1188.
Pioglitazon versus roziglitazon kezelés: CV vonatkozású különbségek és igazolt pioglitazon hatások Lipidprofil Carotis intima-media vastagság (CHICAGO) Coronaria atherosclerosis progresszió PERISCOPE (vs VICTORY vs APPROACH) CV végpont: PROACTIVE (vs RECORD) CV Meta-analízis: Relatív Rizikó 0,82 (vs 1,31) Alkalmazási előírások különbsége (indikáció, kontraindikáció, figyelmeztetések, mellékhatások)
A Competact (pioglitazon + metformin) alkalmazási előírásának részlete (EU/magyar) Az Avandamet (roziglitazon + metformin) alkalmazási előírásának részlete (EU/magyar)
ADA/EASD Konszenzus algoritmus 2009. jan. a konszenzus-csoport tagjai egyhangúan a roziglitazon alkalmazása ellen foglaltak állást.
A Magyar Diabetes Társaság és a Belgyógyászati Szakmai Kollégium 2009-es irányelve (1) A jelenleg forgalmazott készítmények közül a pioglitazon (Actos) zsíranyagcsere-hatásai kedvezőbbek, mint a roziglitazoné (Avandia), és egyes adatok szerint előnyösebb a cardiovascularis kimenetelt befolyásoló tulajdonsága is. Erre való tekintettel TZD-típusú szerként elsősorban pioglitazon (Actos) választandó. 1. Diabetologia Hung 2009; 17 (Suppl 1): 5-64. Megj.: az irányelv megjelenésekor a Competact még nem volt forgalomban Magyarországon, ezért a dokumentumban még nem szerepel
KONKLÚZIÓK A pioglitazon csökkenti az inzulinrezisztenciát, javítja a szövetek inzulinérzékenységét, nem fokozza a hypoglykaemia veszélyét A pioglitazon hatékony és tartós glikémiás hatékonyságot nyújt (HbA1c csökkenés: 1,0-1,4%) ; valamint számos kedvező pleiotrop hatással is rendelkezik. A pioglitazon az egyedüli glitazon, amely javítja a diszlipidémiát, továbbá csökkenti az aterogén markereket és az atherosclerosis progresszióját (CHICAGO, PERISCOPE); valamint kedvező hatású az ischaemiás kardiovaszkuláris komplikációk kimenetelére (PROACTIVE; pioglitazon meta-analízis). Metforminnal kombinációban (Competact tbl. 15mg/850 mg naponta 2x) a két szer hatásmechanizmusa, kedvező lipidprofilja, CV eseményekre gyakorolt hatása egymást jól kiegészítik.
Mely betegnek ajánlott tehát a Competact? Azon centrálisan obez 2-es típusú cukorbetegeknek, akiknek a metformin kezelés önmagában nem elegendő. Ezen betegek döntően inzulinrezisztensek és számos kardiovaszkuláris kockázati tényezővel rendelkeznek. A Competact kezelés a hatékony és hosszú távú glikémiás kontroll biztosítása mellett csökkenti a beteg ischaemiás kardiovaszkuláris rizikóját, nem okoz hipoglikémiát, valamint csökkentheti az inzulinra átállítás szükségességét is.