SEMMELWEIS EGYETEM GYÓGYSZERTUDOMÁNYOK DOKTORI ISKOLA Doktori (Ph.D.) tézisek Klinikai vizsgálatok Paget-kórban, különös tekintettel a biszfoszfonát kezelés következtében létrejött csontrendszeri változásokra. DR. DONÁTH JUDIT Témavezeto: Dr. Lakatos Péter D.Sc. Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Budapest, 2004
1. Bevezetés Sir James Paget 1877-ben írta le a Paget-kórt és a betegség gyulladásos eredetét feltételezte. A kórkép epidemiológiai megoszlása igen eltéro, és jelenleg is folynak felmérések arról, vajon ennek mi az oka. A pathomechanizmus tekintetében a vírus etiológia feltételezése régi keletü. A családi halmozódás megfigyelése hozta azt az elképzelést, hogy a vírusinfekció genetikai prediszpozícióval együtt okozná a betegséget. A betegség molekuláris alapjai a mai napig tisztázatlanok. A betegség kezdeti szakaszára az osteoclastok fokozott muködése következtében kialakult osteolysis jellemzo. Ezt követi az osteoblastok számának növekedése miatt létrejött osteosclerosis. Kóros többmagvú óriássejtek jelennek meg zárványokkal. A fiziológiás lamellaris csontszerkezet helyett fonatos csontstruktúra (woven bone) jön létre. A klinikai kép rendkívül változatos. A betegek nagy része tünetmentes és csak véletlen folytán derül fény a betegségre rutin szürovizsgálat alkalmával. A leggyakoribb csontelváltozás a medencén, a csigolyákon, a femuron és a koponyán látható. A cs igolyák Paget-kóros elváltozása az esetek közel 50%-ban elofordul és szövodményként kompressziós törések, spinalis stenosis következtében létrejött neurológiai tünetek és sarcomás elfajulás is megjelenhet. A csontszcintigráfia és a konvencionális röntgen vizsgálat a legelterjedtebb módszer a betegség kiterjedésének megítélésére és a kezelés követésére. A computer tomográfia és a mágneses rezonancia elvégzése csak a 2
differenciáldiagnosztikai nehézségek megoldásában és a szövodmények feltárásában nyújt segitséget. Amennyiben a diagnózis a fenti módszerekkel sem tisztázható, szövettani vizsgálat szükséges. A kezelésben elsoként a calcitonint alkalmazták és a mai napig biszfoszfonát intolerancia esetén használják. Napjainkban az elsoként választandó gyógyszer csoportot a biszfoszfoszfonátok jelentik, amelyek antireszorptív hatásúak és alkalmazásukkor a betegség tartós remisszióba kerülhet. 3
2. Célkituzések 2.1. Hazai epidemiológiai vizsgálatok végzése és azok összehasonlítása a nemzetkö zi adatokkal. 2.2. A Paget-kór pathogenezisében potenciálisan szerepet játszó újabb genetikai tényezok vizsgálata. 2.3. A különbözo gén polimorfizmusok kapcsolata a csont ásványianyag-tartalommal és a klinikai paraméterekkel. 2.4. Paget-kóros család genetikai vizsgálata. 2.5. A Paget-kórban szenvedo betegek klinikai tünetei, szövodmények és kisérobetegségek. 2.6. A laboratóriumi paraméterek szerepe. Endothelin-1 szint mérés Paget-kórban. Az endothelin-1 szint és a csontok ásványianyag-tartalma közötti összefüggés vizsgálata. 2.7. Paget-kóros betegek radiológiai jellegzetességeinek elemzése. 2.8. A computer tomográfia és a mágneses rezonancia vizsgálatok szerepe a Paget-kór differenciáldiagnosztikájában és a szövodmények feltárásában. A csontban létrejött strukturális változások elemzése high resolution computer tomográfiával. 2.9. A szövettani vizsgálat jelentosége. 2.10. Biszfoszfonát kezelés hatására bekövetkezo változások. 2.10.1. A klinikai paraméterek változása. 2.10.2 A laboratóriumi paraméterek változása. 2.10.3 A csontizotóp vizsgálat eredményeinek változása. 4
2.10.4. A denzitometriás értékek változása. 2.10.5. Koponya elváltozással járó szövodmények kezelése biszfoszfonáttal. 2.11. Calcitonin kezeléssel nyert tapasztalataink. 5
3. Beteganyag és módszerek 3.1. Beteganyag A különféle tanulmányokban és klinikai vizsgálatokban szereplo betegek nem voltak azonosak. Az Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet I.Reumatológiai és Metabolikus Csontbetegségek osztályán Magyarország minden területérol érkezo Paget-kórban szenvedo beteg került vizsgálatra. 1992-2002 között 100 beteg adatai kerültek feldolgozásra. A Paget-kór diagnózisát a klinikai kép, radiológiai felvételek, laboratóriumi vizsgálat és csontizotóp vizsgálat alapján állítottuk fel. A 100 beteg 10 éves követése során a klinikai, laboratóriumi paramétereket, a képalkotó módszerekkel nyert eredményeket, a terápiás kezelésre bekövetkezo változásokat, a szövodményeket és a kísérobetegségeket dokumentáltuk. a.) Az eset-kontrollos genetikai vizsgálatban 69 laboratóriumi és radiológiai vizsgálattal igazolt Paget-kórban szenvedo beteg és nemben és korban illesztett 120 kontroll személy szerepelt. Átlag életkoruk 63,4 év volt. Mértük a BMD értéket a lumbalis gerincen és femur nyakon valamint vizsgáltuk a PTH, tap és az OC szintet. b.) A törés elofordulási helyét és gyakoriságát mutató nemkontrollált vizsgálatban 21 no és 19 férfi szerepelt. Átlag életkoruk a noké 73,58 év, a férfiaké 68,57 év volt. c.) Az arthrosis, mint társbetegség nem-kontrollált vizsgálata során 50 Paget-kórban szenvedo beteg közül 26 no és 24 férfi volt, átlag életkoruk a nok esetében 71,2 év, a férfiak esetében 66,2 év. A 6
betegség klinikai megjelenése alapján 26 esetben monostotikus és 24 esetben polyostotikus formát találtunk. d.) Eset-kontrollos vizsgálatban a diffúz idiopathiás skeletális hyperostosis és Paget-kór együttes elofordulását néztük 41 Pagetkórban szenvedo betegnél. A vizsgálatban 21 férfi, 20 no volt, átlag életkoruk 72,5 év. A kontroll csoportban nemben és korban illesztett egészséges személy szerepelt. A radiológiai felvételen a diffuz idiopathiás skeletalis hyperostosist (DISH) a Resnick kritériumrendszer alapján értékeltük. e.) Eset-kontrollos vizsgálatban a plazma endothelin-l (ET -1) szint mérésekor 26 Paget-kóros beteg (11 no, 15 férfi) esetében az átlag életkor 67,6 év volt. A kontroll csoportban 26 nemben és korban illesztett egészséges személy szerepelt. Mértük a plazma ET-1 szintet, a tap és az OC szintet. Vizsgáltuk a csont ásványianyagtartalmát a lumbalis gerincen és a bal femur nyakon. f.) A képalkotó vizsgálatban a 100 Paget-kóros beteg közül 25 esetben történt CT és/vagy MR vizsgálat. A 14 férfi és a 11 no átlag életkora 68,4 év volt. g.) A biszfoszfonát kezelés eredményességének vizsgálatában 71 beteg szerepelt, átlag életkoruk 69 év (47-90), közülük 40 no és 31 férfi volt. h.) Az eset-kontrollos csontdenzitometriás vizsgálatban a kezeletlen Paget-kóros betegek esetében 49 no és 104 nem Pagetkóros, nemben és korban illesztett kontroll egyén szerepelt. A nok átlag életkora 71,0 év volt, 9 monostotikus és 40 polyostotikus forma. A Paget-kórban szenvedo betegek biszfoszfonát kezelést 7
követoen elvégzett csontdenzitás vizsgálatában 30 Paget-kórban szenvedo beteg szerepelt. A 12 no és 18 férfi átlag életkora a nok esetében 73,0 év, a férfiak esetében 72,0 év volt. Hét monostotikus és 23 polyostotikus formát vizsgáltunk. 10 esetben a Paget-kóros csigolya és a szomszédos nem Paget-kóros csigolya BMD értékét, 20 betegnél a Paget-kóros femur és az ép femur BMD értékét mértük. i.) Az eset-kontrollos hallásvizsgálatban 25 koponyaérintettséggel járó Paget-kóros beteg szerepelt. A 10 férfi, 15 no, átlag életkora 70 év (55-82), 9 monostotikus forma, 16 polyostotikus forma volt. A laboratóriumi paraméterek közül a tap mérése, rtg vizsgálat, QBS, SPECT, HRCT és audiometria történt. 15 beteg tiludronát kezelésben részesült (400 mg/nap) három hónapon keresztül és 10 beteg pamidronát infúziót kapott (30 mg/nap) 6 napig. Az audiometriai vizsgálatot 25 egészséges nemben és korban illesztett egyénen is elvégeztük. j.) A lazac calcitonin hatását felméro nem-kontrollált vizsgálatban 23 Paget-kórban szenvedo beteg (11 férfi és 12 no, a férfiak átlag életkora 67,00 év, a noké 68,50 év, klinikai forma 10 polyostotikus, 13 monostotikus ) szerepelt. A betegek naponta 50 NE Miacalcic injekciós kezelésben részesültek fél éven keresztül. A vizsgálat kezdetekor meghatároztuk a Se húgysav szintet, a tap szintet és fájdalomskálán mértük a beteg fájdalmát. A kezelést követoen fél évvel néztük a tap szintet és néztük a fájdalomskála változást. A rtg vizsgálatot minden esetben elvégeztük. 8
3.2. Módszerek Klinikai paraméterek. A terápia hatásosságának objektiv megítélésére Theodors és mtsai által kidolgozott fájdalomskálát használtunk. Laboratóriumi paraméterek. A teljes szérum alkalikus foszfatáz szint (tap) meghatározása spektrofotometriás módszerrel történt (DIALAB). Az egészséges referencia tartományt 98-279 U/l között állapítottuk meg. A szérum osteocalcin (OC) szintet radioimmunoassay technikával mértük. Az egészséges referencia tartományt 11,0-46 ng/ml között állapítottuk meg. A parathormon koncentrációt electrochemoluminescens immunoassay módszerrel mértük Elecsys 2010 készüléken (Roche). Az egészséges referencia tartományt 15-65 pg/ml között állapítottuk meg. A szérum húgysav szintet enzimatikus módszer (Trinder reakció, Fabio 80001 kit, Fabio, Budapest, Hungary) segítségével mértük. Az egészséges referencia tartományt férfiak esetében 420 umol/l, nok esetében 360 umol/l volt. A vizelet piridinolin kereszkötés ürítés vizsgálata CrossLaps ELISA módszerrel történt. Az egészséges referencia tartományt 200-520 ug/mmol között állapítottuk meg. Emellett SeCa, SeP, VizCa, VizP vizsgálat is történt fotometriás módszerrel, CPC metodikával (HUMAN). A plazma endothelin-1 (ET-1) szintet alvadásában EDTA-val gátolt vérmintákban RIA módszer segítségével határoztuk meg. Standardként a Sigma -Aldrich Co.ET-1 szolgált. Intraassay CV: 4,2%, interassay CV: 8,1%. Az eredményt pg/ ml -ben adtuk meg. Az egészséges referencia tartományt 2,5-6,5 pg / ml között 9
állapítottuk meg. A D vitamin receptor (VDR) gén BsmI, az ösztrogén receptor gén (ER gén) PvuII és XbaI és a calciumszenzor (CaSR) gén A986S polimorfizmust tartalmazó génszakasz meghatározása PCR technikával Hybaid Express (Teddington, Middlesex, Anglia) készüléken történt. Radiológiai vizsgálat. Az érintett Paget-kóros csont kétirányú felvételei készültek a vizsgálatok megkezdésekor és a kezelést követoen egy évvel. A hazai és nemzetközi epidemiológiai vizsgálat elvégzésekor a következo radiológiai módszert használtuk: A vizsgálatban nativ has és/vagy intravénás urographia felvételek átnézése és kiértékelése szerepelt. Egyenlo arányban 55 ill.ennél idosebb férfi és nobetegek 1998-1999-ben történt felvételeit elemeztük. A felvételnek tartalmaznia kellett a teljes medencét, mindkét femurt és a lumbalis csigolyákat. Minden centrumban tervezetten 600-1000 felvétel átnézése történt. A vizsgálatot két független orvos végezte. Az elso vizsgáló a radiológiai felvételeket három csoportba osztotta: pozitiv felvételek (biztosan Paget-kór), bizonytalan a diagnózis és negativ felvételek. A második vizsgáló átnézett minden pozitiv és bizonytalan diagnózisú felvételt, valamint a negativ felvételek közül minden tizedik röntgen képet. A kapott nyers (crude) értékeket a prevalencia kiszámításakor a város, vizsgálat idején mért populációjának korcsoport szerint rétegezett adatai alapján standardizáltuk. Denzitometriás vizsgálat. A csont ásványianyag-tartalom 10
meghatározására évente került sor. A lumbális gerinc (L2-4) valamint a bal és a jobb femur nyak denzitását (BMD, g/cm²) kettos röntgenfoton abszorpciometriával határoztuk meg az ORFI Osteoporosis Centrumban. (Lunar Corp., Madison,WI, USA ). Az eredményeket T- scoreban (mért BMD különbsége a nemben illesztett fiatal felnott egészséges populációhoz képest standard deviációban kifejezve) és Z-scoreban (mért BMD különbsége a korban és nemben illesztett egészséges populációhoz képest standard deviációban kifejezve) adtuk meg. Csontszcintigráfia. Az egésztest csontszcintigráfia 340 MBq 99mTc metilén-difoszfonáttal ELSCINT SPX-6 HR gamma detectorral történt. Computer tomográfia és mágneses rezonancia vizsgálat. A computer tomográfia (CT) vizsgálat ELSCINT CT TWIN flash készüléken, a mágneses rezonancia (MR) vizsgálat GE Signa 1,5T ás készüléken történt. Statisztikai számítások. A statisztikai számításokat SPSS 7,5 programcsomag segítségével végeztük. A statisztikai elemzés során minden vizsgált paraméter esetében meghatároztuk az átlag értéket és az átlag szórást (standard error of mean, SEM). A paraméterek változását normális eloszlás esetén egy mintás t próbával, nem normális eloszlás esetén Wilcoxon próbával, a csoportok közötti összehasonlítást Mann-Whitney teszttel és?² próbával értékeltük. Korreláció számításra Spearman-féle korrelációt alkalmaztunk. A Paget-kóros és a kontroll csoport között az egyes genotípusok gyakoriságát?² próbával elemeztük. 11
Az egyes klinikai és laboratóriumi markerek és a genotípusok közti összefüggéseket varianciaanalizissel (ANOVA) hasonítottuk össze. Két-két genotípus összehasonlítását kétmintás t-próbával végeztük. A szignifikancia minosítése P=0,05. 4. Az eredmények összefoglalása és gyakorlati hasznosítása 4.1. Az epidemiológiai vizsgálat során hazánkban elsoként munkacsoportunk vizsgálta a Paget-kór elofordulási gyakoriságát. A vizsgált városokban 1999-ben 0,7% volt a Paget-kór prevalenciája. A vizsgált európai városokban l999-ben 0,36% elofordulási gyakoriságot találtunk és a betegség prevalenciája mind az északi, mind a déli városokban szignifikánsan csökkent az 1979-ben mért adatokkal összehasonlítva. 4.2. A Paget-kór pathomechanizmusa mai napig nem tisztázott. A csontanyagcserében szerepet játszó gén polimorfizmusok vizsgálata Paget-kórban eddig nem történt. Eredményeink alapján a VDR gén BsmI polimorfizmus genotípusainak megoszlása nem különbözött a Paget-kóros és a kontroll személyeknél. Az ER gén PvuII polimorfizmus pp genotípus elofordulási gyakorisága a Paget-kóros csoportban szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kontroll csoportban. Az ER gén XbaI xx genotípus Paget-kórban nem fordult elo. Gyakoribbnak találtuk a CaSR gén A986S SS genotípust a pagetes betegeknél. Nem találtunk korrelációt a tap,oc, PTH és a vizsgált gén polimorfizmusok valamint a BMD 12
és a gén polimorfizmusok között. Annak ellenére, hogy a vizsgált paraméterek és a gén polimorfizmusok között nem találtunk összefüggést, nem jelenti azt, hogy a gén polimorfizmusok nem játszanak szerepet a Paget-kór pathomechanizmusában. Ezért további genetikai vizsgálatok szükségesek nagyobb beteganyagon és olyan területen, ahol a betegség gyakrabban fordul elo. 4.3. Az irodalmi adatoktól eltéroen beteganyagunkban több not érintett a betegség, mint férfit. A monostotikus esetek magas elofordulása is eltért az irodalomban közölt eredményektol. Tumoros elfajulást nem találtunk. Az 1 esetben észlelt pseudotumort irodalmi ritkasága miatt közöltük le. 4.4. Vizsgálataink is megerosítették, hogy a laboratóriumi paraméterek közül a tap szint mérése alkalmas a betegség aktivitásának megítélésére, és a kezelés monitorozására. 4.5. Az endothelin-l szint mérésrol eddig egy irodalmi közlés volt Paget-kórban. A paraméter jól tükrözi a betegség aktivitását és olcsó vizsgáló módszer. 4.6. A hagyományos rtg vizsgálat ma is elsodleges szerepet játszik a betegség diagnózisának felállításában. 4.7. Eredményeink is igazolták, hogy a csontizotóp vizsgálat egy szenzitív de nem specifikus vizsgáló módszer. A rtg vizsgálatnál korábban mutatja az érintett csont aktivitását. A kezelés eredményességének objektiv mérésére a quantitativ csontszcintigráfia érték igen alkalmas. 4.8. A CT és MR vizsgálat csak a differenciáldiagnosztikai problémák megoldásában és a szövodmények megítélésében 13
szükséges. Saját vizsgálataink is igazolták a CT és az MR szerepét a Paget-kór szövodményeinek, mint a pseudosarcoma, a canalis spinalis szükület, a fractura és az osteonecrosis diagnózisának felállításában. A szövettani vizsgálat elvégzése csak a bizonytalan diagnózis esetén javasolt. 4.9. A legkorábban használt gyógyszeres kezelés, a calcitonin ma csak biszfoszfonát érzékeny betegeknél javasolt, annak ellenére, hogy jó analgetikus hatással rendelkezik. Napjainkban az elsoként választandó készítmény a biszfoszfonát. A korszerü biszfoszfonátok alkalmazása esetén a betegek 60-70% -ában normalizálódnak a csontanyagcsere biokémiai markerei. A kezelést a biokémiai markerek teljes normalizálódásáig folytatni kell. A markereket hat havonta érdemes ellenorizni. Ha az aktivitásuk több, mint 25%-kal meghaladja a normál tartomány felso határát, meg kell ismételni a kezelést. A 71 vizsgált betegünk biszfoszfonát kezelése során szignifikánsan csökkent a tap érték, a QBS érték és a fájdalomskálával mért érték az egy éves követés során. 4.10. A 30 Paget-kóros beteg denzitometriás vizsgálatakor az irodalmi adatokka l megegyezoen a Paget-kóros csontok ásványianyag-tartalmát magasabbnak találtuk, mint a kontroll csoportban mért értékeket. A biszfoszfonát kezelés hatására a Paget-kóros csont BMD értéke növekedett. Az irodalmi adatoktól eltéroen a Paget-kóros csigolya BMD értéke nem különbözött a nem Paget-kóros csigolya BMD értékétol ugyanazon betegnél vizsgálva, mig a femur BMD érték a Paget-kóros oldalon magasabb volt, mint az ellenoldali, nem érintett femurban. 14
4.11. A koponya érintettség során fellépo halláskárosodást, mint szövodményt 25 betegnél vizsgáltuk. A high resolution computer tomográfia vizsgálat jól demonstrálta a fül anatómiai egységeinek Paget-kóros elváltozását. A biszfoszfonát kezelés hatására az audiometriával mért hallástartomány nem javult, azonban a koponya érintettség miatt fellépo tünetek, mint a fejfájás és a szédülés mérséklodtek. 4.12. Munkánkból kitunik, hogy a Paget-kór egy nehezen felismerheto, de jól diagnosztizálható kórkép. Korai felismerése és idoben megkezdett kezelése elosegíti a szövodmények kialakulásának megelozését. További genetikai vizsgálatok szükségesek a betegség pathomechanizmusának tisztázása céljából. Ezen tanulmányban hazánkban elsoként foglaltuk össze a betegséggel kapcsolatos korszeru ismereteket, kiegészítve újabb epidemiológiai, laboratóriumi és genetikai vizsgálatokkal. 15
5. Publikációk 5. 1. Az értekezés témában megjelent közlemények absztraktok nélkül 1. Donáth J, Varga I: A monostotikus Paget-kór ritka megjelenési formája.osteológiai Közl. 1993; IV: 166-68. 2. Donáth J, Szilágyi M, Piroska E, Fornet B, Mituszova M: Törések jelentosége Paget-kórban. Osteológiai Közl. 1994; II.1: 28-31. 3. Mituszova M, Donáth J, Szilágyi M: A Paget-kór szövodményeként fellépo csonttörések. Magy Reumatol. 1994; 35: 21-7. 4. Donáth J, Piroska E, Mituszova M: Miacalcic kezelés Pagetkórban. Osteológiai Közl. 1994; IV: 74-6. 5. Donáth J, Szilágyi M, Fornet B, Bély M, Sipos J, Poór Gy: Pseudosarcoma és sarcoma együttes elofordulása Paget-kórban. Magy Reumatol. 1997; 38: 99-103. 6. Donáth J, Fornet B, Szilágyi M, Bély M, Poór Gy: Pseudosarcoma in Paget's disease. A case report. Eur Radiol. 2000; 10:1664-68. IF:1,119 7. Donáth J, Fornet B, Szilágyi M, Bély M, Poór G: Aktív melorheostosis atípusos megjelenési formája és biszfoszfonát kezelése. Osteológiai Közl. 2001;2: 104-11. 8. Donáth J, Fornet B, Bély M., Poór Gy, Genant H: Atypical form of active melorheostosis and its treatment with bisphosphonate. Skeletal Radiol. 2002; 31:709-13. IF: 0,861 IF: 0,824 9. Donáth J: A csontok Paget-kórja. Ca és Csont 2003; 6,1: 6-12 10. Donáth J, Krasznai M, Fornet B, Gergely P Jr, Poór Gy: Effect of bisphosphonate treatment in patients with Paget`s disease of the skull. Rheumatology 2004; 43: 89-94. IF: 3,251 11. Donáth J, Speer G, Poór Gy, Gergely P Jr, Tabák Á, Lakatos P: Vitamin D receptor, estrogen receptor alpha and calcium sensing receptor genotypes, bone mineral density and biochemical markers in Paget`s disease of bone. Rheumatology 2003. in press IF: 3,251 12. Hocking LJ, Lucas GJA, Daroszewska A, Cundy T Nicholson GC, Donáth J, Walsh JP, Finlazson C, Avey JR, Ciani B, 16
Sheppard PW, Searle MS, Layfield R, Ralston SH: UBA domain mutations of SQSTM1 in Paget`s disease of bone: genotype phenotype correlation, functional analysis and structural consequences. JBMR 2003. in press IF: 6,329 5.2. Hazai könyvrészlet 1. Donáth J: Paget-kór. In: Gömör B (szerk), Reumatológia.Medicina Budapest, 2001;319-320. 2. Donáth J: A Paget-kór. Szerk.Gömör B.(Megjelenés alatt) 3. Donáth J: A Paget-kór. Szerk.Bálint G. (Megjelenés alatt) 5.3. Az értekezés témájában megjelent idézheto absztraktok 1. Donáth J, Szilágyi M, Piroska E, Fornet B: Combined Didronel and Colchicin Treatment in Paget's Disease. Bone and Mineral. 1994; Suppl 1,Vol 25: S82 2. Donáth J, Fornet B, Poór Gy: Bisphosphonate treatment of Paget disease of bone with pamidronate. Bone 1998, 22 (Suppl): 57. Abstracts of the Fourth Workshop on Bisphosphonates from the laboratory to the patient. Davos, 1998.március 18-20. 3. Donáth J, Fornet B, Poór Gy: Effect of treatment with pamidronate and tiludronate in Paget s disease documented with quantitative bone scintigraphy. Osteoporosis Int.1998, 8 (Suppl 3): 108. Abstracts of the European Congress on Osteoporosis. Berlin, 1998. szeptember 11-15. 4. Donáth J, Paksy A, Poór Gy: Changes in bone mineral density in Paget`s disease of bone.ann Rheum Dis 1999, 261.XIV European League Against Rheumatism Congress Glasgow, 1999. Scotland,.Június 6-11. 5. Donáth J, Fornet B, Poór Gy: Quantitative bone scintigraphy in the management of Paget`s disease of bone.bone 1999. 24: 51S-53S. Abstract of the National Association for the Relief of Paget`s disease 25th Anniversary Symposium Oxford, 1998.július 15-17. 6. Donáth J, Fornet B, Krasznai M, Poór Gy: Hearing loss in Paget`s disease: response to pamidronate. Bone 2000, 3;27S- 42S. Abstract of the Fifth Workshop on Bisphosponates. 17
Davos, 2000. április 5-7. 7. Donáth J, Poór Gy : The effect of bisphosphonates on the bone mineral density values of bones affected by Paget s disease. Osteoporosis Int. 2002, 13 (Suppl 1) 121. Abstracts of the IOF World Congress on Osteoporosis. Lisbon, 2002. május 10-14. 8. Donáth J, Poór Gy, Paksy A, Lakatos P: Relationship between plasma endothelin-l and biochemical markers of bone turnover in the assessment of Paget s disease. Ann Rheum Dis 2002, 61; (Suppl 1) 465. Abstracts of the Annual European EULAR Congress of Rheumatology. Stockholm, 2002. június 12-16. 9. Donáth J, Gergely P Jr, Poór Gy: Clinical Aspects and complications of Paget s disease: A review of 100 patients in Hungary. Calcif Tissue Int 2003, 72: 774. Abstract of International Symposium on Paget s Disease. Oxford 2003. július 17-18. 10. Donáth J, Fornet B, Poór Gy: Hearing loss in Paget`s disease:response to pamidronate. European Society of Musculosceletal Radiology (ESSR)7th Annual Meeting Leiden 2000. október 27-28. 11. Donáth J, Poór Gy: Osteoarthritis as the cause of pain in patients with Paget`s disease of bone.osteoporosis Int.2003, 14: S84. Abstract of Fourth European Congress on Clinical and Economic Aspests of Osteoporosis and Osteoarthrosis. Nice 2003. november 14-17. 6.4. Az értekezés témájához nem csatlakozó cikkek 1. Kiss Cs, O Neill T, Mituszova M, Szilágyi M, Donáth J, Poór Gy: Prevalence of diffuse idiopathic skeletal hyperostosis in Budapest, Hungary. (Letter) Rheumatology 2002; 41: 1335-36. 2. Kiss Cs, Poór Gy, Donáth J, Gergely P, Paksy A, Zajkás G, Antal M: Prevalence of obesity in an elderly Hungarian population. EJEP 2003; 18: 653-57. 18
KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Köszönetet mondok témavezetomnek Dr. Lakatos Péter egyetemi docensnek, aki a disszertáció elkészítésében segítséget nyújtott. Hálával tartozom munkahelyi fonökömnek, Dr. Poór Gyula egyetemi tanárnak, aki irányította és segítette munkámat és mint a project vezetoje lehetoséget biztositott arra, hogy a Paget-kór nemzetközi epidemiológiai felmérését végzo munkacsoportban részt vegyek, ahol külön köszönöm Cyrus Cooper professzor segitségét. A genetikai munkában Stuart Ralston professzornak tartozom köszönettel, aki a Paget-kór genetikai hátterét kutatja Aberdeenben. A kutatómunka elindításában korábbi fonökömtol, Dr. Mituszova Mila foorvostól kaptam komoly segítséget, ezúton szeretném kifejezni köszönetemet. A radiológiai elemzésekért Dr. Szilágyi Marianne foorvosnak tartozom köszönettel. Oszintén köszönöm Dr. Fornet Béla tanár úrnak a képalkotó eljárások elvégzésében és kiértékelésében valamint az epidemiológiai munkában nyújtott segítségét. Köszönöm Dr. Tóth Lajosnak a csontizotóp vizsgálat kiértékelésében, dr.bély Miklós tanár úrnak a szövettani munkában nyújtott segítségét. Hálás vagyok Dr. Magyar Kálmán professzor úrnak, hogy doktori programjában kutatásaimhoz keretet biztosított. A statisztikai számításokért Dr. Paksy Andrásnak mondok köszönetet. Az irodalom kutatásban Kósáné Holecz Annamária segitségét köszönöm. A formai kivitelezésért Várszegi Csillának, a táblázatok és fotók készitéséért Petri Péternek mondok köszönetet. Szeretnék köszönetet mondani minden kollegámnak, akik türelmükkel és segítségükkel támogatták, hogy a munkám megszülessen. Köszönetet mondok minden asszisztensnek és novérnek a segítségükért. Végül, de nem utolsó sorban szeretnék köszönetet mondani a családomnak. Köszönöm Édesapámnak, hogy gyermekkoromtól kezdve sokat tanított és ez a munka az o támogatása, biztatása nélkül nem jöhetett volna létre. 19