Egyetemi doktori (Ph.D.) értekezés A TERHESSÉG ELSŐ TRIMESZTERÉBEN ULTRAHANGGAL DIAGNOSZTIZÁLT SUBCHORIALIS ÉS RETROPLACENTARIS HAEMATOMÁK KLINIKAI JELENTŐSÉGE DR. NAGY SÁNDOR Budapest, 2005. Semmelweis Egyetem Klinikai Orvostudományok Tudományági Doktori Iskola Magzati és újszülöttkori orvostudomány akkreditált (Ph.D.) program (PROGRAM- ÉS TÉMAVEZETŐ: DR. PAPP ZOLTÁN EGYETEMI TANÁR) Szigorlati Bizottság: Dr. Szende Béla MTA doktora Dr. Csapó Zsolt az orvostudomány kandidátusa Dr. Tiba János az orvostudomány kandidátusa Opponensek: Dr. Szabó István Ph.D. Dr. Hernádi László Ph.D.
TARTALOMJEGYZÉK 1. Rövidítések jegyzéke 4 2. Bevezetés... 5 3. Irodalmi háttér, kutatási előzmények.....7 3.1 A petezsák körüli haematomák etiológiája és incidenciája 7 3.2 A subchorialis és retroplacentaris haematomák elkülönítő diagnosztikája...11 3.3 A koraterhességi Doppler vizsgálatok jelentősége a lepényi funkciók megítélésében..20 4. Célkitűzések...28 5. Vizsgált terhesek, vizsgáló módszerek, alkalmazott statisztikai módszerek 30 6. Eredmények 38 6.1 A spontán vetélések gyakorisága intrauterin haematoma igazolása esetén 38 6.2 A subchorialis és retroplacentaris haematomák perinatalis következményeinek vizsgálata.43 6.3 A lepényi keringés vizsgálata subchorialis haematomával szövődött terhességekben.54 7. Megbeszélés 58 7.1 A spontán vetélések elemzése..58 7.2 A perinatalis szövődmények vizsgálata...60 7.3 A spirális atériák és az intervillosus tér áramlásvizsgálata. 66 2
8. Az értekezés eredményeinek összefoglalása. Következtetések és új megállapítások....69 9. Összefoglalás...73 10. Summary....74 11. Köszönetnyilvánítás...75 12. Irodalomjegyzék. 77 3
1. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE CRL CTG CI IUGR ISOUG NA NIC NS NST OR PI PSV PTD RI RR (crown-rump length) : fejtető-far távolság, ülőmagasság cardiotocographia confidencia intervallum ( intrauterine growth retardation ): intrauterin magzati retardatio International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology (non applicable) : nem elérhető neonatalis intenzív centrum (non significant): nem szignifikáns ( nonstress test): nonstress teszt (odds ratio): valószínűségi kockázat pulzatilitási index végszisztolés csúcssebesség (preterm delivery): koraszülés rezisztencia index ( relative risk): relatív kockázat 4
2. BEVEZETÉS Az első trimeszterbeli terhességi ultrahang-szűrővizsgálatot Magyarországon szakmai protokoll szabályozza, ezért a terhespopuláció átszűrtsége közel 90%-osnak tekinthető (49). A koraterhességi rendellenességek ultrahang-diagnosztikája, így a lepényi rendellenességek felismerése a készülékek felbontóképességének javulásával elérhetővé vált. Az intrauterin haematoma gyakori elváltozás az első trimeszterbeli ultrahangvizsgálatok során, incidenciája 4-22% között változik a vizsgált terhespopuláció jellegétől függően (41,50). A spontán vetélés a terhesség egyik leggyakoribb szövődménye, minden száz felimert és kiviselésre szánt graviditás közül 12-15 szakad meg vagy hal el a gesztáció első felében (73). Ez hazánkban évente több mint tizenötezer kívánt terhesség elvesztését jelenti. Ezért nem elhanyagolható a kérdés egészségügyi, pszichológiai és gazdasági jelentősége, különös tekintettel a kedvezőtlen népesedési helyzetünkre. A spontán vetélés egyik legaggasztóbb tünete a hüvelyi vérzés, amely mindig aggodalommal tölti el a várandós anyát, különösen, ha ez ultrahanggal is kimutatható lepényi bevérzéssel társul. A subchorialis és retroplacentaris haematomák klinikai jelentőségéről alkotott vélemények jelenleg is ellentmondásosak. Meglétük esetén nem csak a spontán vetélések száma, hanem a perinatalis szövődmények aránya is 5
magasabb. A lepényi működés tartós károsodása magzati retardatióhoz, praeeclampsia kialakulásához és koraszüléshez vezethet. Az utóbbi évek kutatásai egyre többet foglalkoznak a beágyazódás idején zajló eseményekkel (15,45). Minél jobban megismerjük az implantatio és a lepény kialakulásának folyamatát, annál nyilvánvalóbbá válik, hogy a koraterhességi bevérzés több helyen károsíthatja ezeket a mechanizmusokat, és hosszú távon befolyásolja a magzat fejlődését. Az ultrahang-diagnosztika ezeknek a rendellenességeknek morfológiai és funkcionális jellemzőit egyaránt vizsgálni képes. Osztályunkon hat éve foglalkozom a koraterhességi, méhen belüli vérzések klinikai jelentőségével. Disszertációmban az ezzel kapcsolatos tapasztalataimat kívánom összefoglalni. 6
3. IRODALMI HÁTTÉR, KUTATÁSI ELŐZMÉNYEK A koraterhességi rendellenességek ultrahang-diagnosztikája, így az intrauterin haematomák felismerése a készülékek felbontóképességének javulásával általánossá vált. Mantoni és Pedersen (37) 1981-es első közlése óta a felismert esetek száma rohamosan nőtt, különösen azoknál a terheseknél, akiknél hüvelyi vérzés és a fenyegető vetélés egyéb tünetei jelentkeztek. 3.1 A petezsák körüli haematomák etiológiája és incidenciája A subchorialis és retroplacentaris haematomák etiológiája ismeretlen, hátterében multifaktoriális kóreredetet feltételeznek. A magzat és a lepény korai zavartalan fejlődése a beágyazódás során és azt követően kialakuló keringésviszonyoktól valamint az anyai vérellátástól függ. Ma már ismeretes, hogy a praeeclampsia, a magzati növekedési retardatio és a vetélés a zavart haemochorialis placentatióra vezethetők vissza (56). Egyes szerzők autoantitestek jelenlétét jelölik meg lehetséges etilógiai tényezőként, amelyeket ismételt vetélésekkel kapcsolatban sikerült kimutatni (3,6). A átlagos terhespopuláció 1-2%-ában megtalálhatók, míg sikertelen terhességekben közel 40%-ban sikerült igazolni jelenlétüket. Ezek az ellenanyagok növelik a thrombocyták aggregációját, így thrombosishoz és/vagy vasculitishez, érsérülés révén pedig haematoma kialakulásához vezethetnek. Egyesek endokrinológiai eltérésekben, míg mások az alvadási faktorok kóros működésében keresik az okokat (9). Mandruzzato és mtsai. 7
(36) anatómiai okokat feltételeznek, megfigyeléseik szerint a méh fejlődési rendellenességei, myomák intrauterin haematomára hajlamosító tényezők. A retroplacentaris haematoma kialakulásának hátterében Mooney és mtsai. (39) egy ritkán észlelhető elváltozást, a chorionboholy ereinek sérülését és az ebből fakadó vérzést észlelték. Tanulmányukban 60 retroplacentaris haematomával szövődött esetből 31 terhességben (52%) a chorionbolyhok bevérzését és oedemáját tudták igazolni. Mindez a magzati keringés zavarára hívhatja fel a figyelmet, és a második és harmadik trimeszterben észlelt lepényleválásokhoz vezető oki tényezőként is szerepelhet. Klinikopatológiai vizsgálatok támasztják alá azt a megfigyelést, hogy a bevérzéssel szövődött terhességek hátterében néhány esetben krónikus deciduiditis és intervillositis is állhat (20). Az utóbbi a bolyhok közötti tér mononuclearis, gyulladásos infiltrációját jelenti, amely fibrin-depositumok lerakódásával és következményes lepényi károsodással társul (1. és 2. ábra ), amelyet saját anyagomból mutatok be. 1. ábra Deciduitis. Lymphocytás beszűrődés a decidua állományában 8
2. ábra Perivillosus fibrinlerakódás A haematomák előfordulását és azok következményeit több szerző is elemezte (1. táblázat). A korábbi tanulmányok többsége olyan várandós anyákat vizsgált, akiknél hüvelyi vérzés vagy a fenyegető vetélés egyéb tünetei jelentkeztek. Tower és mtsai. (71) habituális vetélők között végzett kutatást és ebben a válogatottan magas kockázatú csoportban a bevérzések gyakorisága az átlagosnál jóval magasabb, 21% volt. A haematomák normál terhespopulációban való előfordulásáról csupán egy közlemény tesz említést, amely a gyakoriságot 1,3%-nak találta (5). Miután a hazai irodalomban sem találtam az intrauterin haematomák incidenciájára vonatkozó utalást, a célkitűzéseim között szerepel ennek átlagos terhespopulációban történő vizsgálata. Az irodalom áttanulmányozás során azt tapasztaltam, hogy a tanulmányok többsége korábban született, amikor a készülékek teljesítménye még nem volt kielégítő. A szerzők nem végeztek összehasonlító, kontrollált, nagy beteganyagot elemző összehasonlítást. Ezért törekedtem arra, hogy a vizsgálat megtervezésénél ezeket az elveket figyelembe vegyem. 9
1. táblázat Az intrauterin haematomával kapcsolatos irodalmi hivatkozások Szerző Terhesek Haematoma Spontán vetélések PTD (publikáció éve) száma gyakorisága aránya Mantoni 12 NA 2 (17%) 1 (8%) (1981) 37 Goldstein 10 20% 2 (20%) 0 (0%) (1983) 21 Jouppila 33 NA 6 (19%) 3 (11%) (1985) 29 Sauerbei 30 NA 3 (10%) 7 (23%) (1986) 58 Abu-Yousef 21 NA 12 (57%) 3 (33%) (1987) 2 Nyberg 65 NA 6 (9%) 15 (25%) (1987) 46 Bloch 31 NA 3 (9,7%) 2 (6,4%) (1989) 10 Borlum* 86 22.1% 13 (16%) 6 (15%) (1989) 11 Mandruzzato 62 11% 8 (13%) 7 (13%) (1989) 36 Pedersen 23 4% 1 (4%) 2 (9%) (1990) 51 Baxi 5 NA 0 (0%) 1 (20%) (1991) 6 Jakab 35 3,5% 8 (22,8%) NA (1994) 23 Ball * 317 1.3% 16 (7%) 27 (11%) (1996) 5 Bennett 516 NA 48 (9,3%) NA (1996) 8 Kurjak 59 NA 10 (17%) NA (1996) 32 Seki 22 0.46% 3 (14%) 17 (77%) (1998) 63 Tower * 41 12% 6 (15%) 8 (32%) (2001) 71 Johns * 51 NA NA 5 (9,8) (2003) 28 Sharma 129 NA 7 (5,4%) 24 (18,6) (2003) 61 Maso 182 NA 26 (14,3%) 12 (6,6%) (2005) 38 * Kontrollált tanulmányok PTD: preterm delivery (koraszülés) NA: nem vizsgált 10
3.2 A koraterhességben ultrahanggal kimutatott subchorialis és retroplacentaris haematomák elkülönítő diagnosztikája Jelen esetben szükségesnek tartom ismertetni azokat az elváltozásokat, amelyek az első trimeszterben nehézséget jelenthetnek a haematomák elkülönítő diagnosztikájában, megismerésük segítséget nyújt az ultrahangeltérések megértéséhez. Csoportosításukban azt az elvet követtem, hogy a magzati és az anyai felszín képleteit külön vizsgáltam. Az egyes rendellenességeket az irodalmi adatok és saját eseteim alapján ismertetem. A lepény biztosítja a kapcsolatot az anya és a magzat között, ezért annak morfológiai és funkcionális vizsgálata a magzati állapot-diagnosztika szerves része. Az ultrahang alkalmazása előtt kizárólag a lepényi hormonok biokémiai vizsgálatai és a lepény post partum kórbonctani és kórszövettani feldolgozása tájékoztattak annak működéséről és elváltozásairól. Annak ellenére, hogy több mint 30 éve áll rendelkezésünkre az ultrahangdiagnosztika a magzat és mellékrészeinek ábrázolására, még ma is ellentmondásos a lepény egyes elváltozásainak klinikai megítélése. Különösen igaz ez a megállapítás a petezsák körül kialakult bevérzés esetében, amelynek az ultrahangképe számos, morfológiailag nagyon hasonló képlettel összetéveszthető. 3.2.1 A magzati felszín rendellenességei Ultrahangvizsgálattal az amnion jól ábrázolódik a 10-12. hét között, és szabadon lebegve veszi körül a fejlődő embriót. Az amnion és a chorion általában a 10-14. hét között egyesül. 11
A fúzio elmaradása chorioamnialis separatióhoz vezethet. Amennyiben ez a 16. hét után is fennáll, az amnionhártya megrepedése után amnionszalag szekvencia kialakulását eredményezheti (31). Az elváltozás könnyen összetéveszthető a subchorialis haematomával, amikor bevérzés hatására a chorionlemez az amnionnal együtt elválik az anyai deciduától (3.ábra). 3. ábra Chorioamnialis separatio A lepényi cysták a magzati felszínen és néha a lepény állományában elhelyezkedő folyadékkal telt képletek (49). Az amnialis cysták (4. ábra) vékony hártyával körülvett, szabálytalan alakú, serosus folyadékkal telt hypoechogen elváltozások, míg a cytotrophoblast cysták (5. ábra) a lepény állományában vagy subchorialisan található kerek vagy ovális alakú üregek, melyek zselatinszerű váladékot tartalmaznak (7). 12
4. ábra Amnialis cysta makroszkópos és ultrahangképe 5. ábra Cytotrophoblast cysta makroszkópos és ultrahangképe E tömlőkben áramlás nem mutatható ki, klinikai jelentőségük nincs, incidenciájuk 20% körüli. Anyai diabetes mellitusban és Rhincompatibilitasban ez az arány magasabb lehet. A köldökzsinór eredéséhez közel elhelyezkedő tömlők összetéveszthetők a köldökzsinór cystákkal, amelyek többnyire a ductus allantois maradványai. Elkülönítésük azért fontos, mert az esetek több mint 20%-ában magzati kromoszóma vagy strukturális rendellenességgel társulhatnak, különösen akkor, ha a köldökzsinór eredéséhez közel helyezkednek el. 13
A subamnialis haematoma (6. ábra) közvetlenül az amnion alatt futó erek sérülésének következménye, és a magzati felszínen helyezkedik el. A második trimeszterben kialakult haematomák esetén gyakoribb a magzati retardatiók előfordulása. Ultrahangképe rendkívül változatos: friss vérzés esetén a képződött alvadék miatt hyperechogen, míg korábbi vérzés esetén a coagulum felszívódása miatt folyadék echogenitású is lehet. Az éreredetű lepényi daganatoktól és a chorion ereinek ritkán előforduló aneurismáitól való elkülönítésében segítséget nyújt a színkódolt Doppler-ultrahang, amelynek segítségével a fokozott áramlású képletek egyértelműen igazolhatók. A haematomákban keringés nem mutatható ki, turbulens áramlás csak a folyadék passzív mozgása miatt figyelhető meg (53,64). A B 6. ábra Subamnialis haematoma A: friss bevérzés hyperechogen árnyékkal B: régebbi vérömleny oldódó koagulummal hypoechogen szerkezetű Deans (19) öt esetről számol be, amelyből kettőnél intrauterin hypotrophia, egy terhesnél pedig polyhydramnion alakult ki. Az anyai szérum-afp négy anyánál 4-10 MoM értéket mutatott. 14
A subchorialis haematoma (7. és 8. ábra) a chorionlemez alatt kialakult vérömleny, amelynek ultrahangképe a subamnialis haematomától alig különbözik. Főleg az első és a második trimeszterben keletkezik. Kialakulásának okaival és klinikai következményeivel a későbbiekben foglalkozom. 7. ábra Subchorialis haematoma 8. ábra Subchorialis haematoma a lepény széli részétől indulva 15
3.2.2 A lepény anyai felszínének rendellenességei A lepény szöveti parenchymája alatt egy echoszegényebb szöveti struktúrát mutató réteg helyezkedik el, amelyet subplacentaris complexnek nevezünk (16). Az erekben rendkívül gazdag decidua basalist képviseli, alkotásában azonban a myometrium egy része is részt vesz. A subplacentaris hypoechogen rétegnek klinikai jelentősége nincs, azonban könnyen összetéveszthető a retroplacentaris haematoma sávval (9. ábra). 9. ábra Subplacentaris complex. A hypoechogen terület a lepény alatt nem haematoma, hanem a myometrum és a deciduális erek által alkotott egység. A lepény anyai felszínének leggyakoribb elváltozása a retroplacentaris haematoma, amelynek szintén változatos megjelenési formái léteznek: az akut vérzés hyperechogen vagy a lepénnyel azonos echogenitású, míg a felszívódó haematoma a széteső alakos elemek miatt hypoechogen szerkezetű (10. ábra). 16
A B 10. ábra Retroplacentaris haematoma. Jól ábrázolódik a régi (A) és a friss (B) bevérzés eltérő echogenitása. Amennyiben a spirális arteriák kialakulása idején keletkezik, zavarja az erek transformatióját és ezáltal a fejlődő lepény kialakulását. Ezekben az esetekben az átlagos terhespopulációhoz képest gyakoribb az intrauterin retardatio, a praeeclampsia, a méhen belüli elhalás valamint a lepénytapadási és -leválási rendelleneségek előfordulása (33). Ezen esetekben a szülés után elvégzett kórszövettani vizsgálat a chorionszövet kiterjedt bevérzését igazolja, és fibrinoid degeneratio is megfigyelhető (11.a-b ábra). 11.a ábra Bevérzés a chorionszövet állományában 17
11.b ábra Fibrinoid degeneratio a chorionszövet állományában Salafia munkacsoportja (57) a koraszülöttek lepényét hasonlította össze a terminusban világrajött újszülöttek lepényével és jelentős különbséget talált a korábbi vérzésre utaló decidualis haemosiderin tartalom tekintetében. 462 koraszülöttből 196-nál (43%), míg 108 érett újszülött esetében csupán egy (0,8%) placentában talált decidualis haemosiderint (p< 0,00001). Ezekben az esetekben szignifikánsan magasabb volt a praeeclampsia és a lepényleválás gyakorisága is. A massiv subchorialis thrombohaematoma (Breus-mola) nagy kiterjedésű vérömleny, amely elválasztja a chorion egy részét a boholyrendszertől (44). A legtöbb boholyágat keresztezi a bevérzés, így magzati keringési zavart okoz. Nevét első leírójáról, Breusról (12) kapta, aki 1892-ben észlelte első trimeszterbeli abortumokon. 18
Eleinte úgy gondolták, hogy a bevérzés a magzati elhalás következménye, de az ultrahang-diagnosztika lehetővé tette a méhen belüli kimutatását élő magzat esetében is. Shanklin és Scott (65) számoltak be eredményeikről, amelyben 19000 lepény kórszövettani feldolgozása során a thrombohaematoma incidenciáját 1:2000-nek találták. Az azóta elvégzett vizsgálatok ezt jóval ritkábban észlelték: négy szerző 1983 és 1998 között összesen 8 hasonló esetet ismertetett (4,47,55,69). A következményes magzati veszélyállapot, distress és intrauterin hypotrophia miatt a magzatok túlélési aránya 30-50% között változik. Az ultrahangvizsgálat fontos információkat szolgáltat a lepény és a fejlődő magzat méhen belüli állapotáról. Az extravillosus bevérzések ultrahangképe sok esetben hasonlíthat más lepényi rendellenességhez. Az elváltozások egy része jól felismerhető annak ellenére, hogy klinikai jelentőséggel nem rendelkeznek. Ezzel szemben a kevésbé feltűnő, sőt néha nehezen ábrázolódó eltérések kellő időben történő felismerése a magzat szempontjából rendkívül fontos lehet. Pontos ismeretük nélkülözhetetlen a vizsgálatot végző szakemberek számára. 19
3.3 A koraterhességi Doppler vizsgálatok jelentősége a lepényi funkciók megítélésében Az elmúlt néhány évben rendkívüli mértékben megnőtt az érdeklődés a beágyzódás körüli időszak és a koraterhességben zajló placentatio történései iránt, mert ezek az események meghatározzák a terhesség további sorsát. Campbell (17) első leírása óta, 1983-tól lehetőség nyílt az uterust tápláló artéria ábrázolására, azóta a Doppler-ultrahang segítségével akadály nélkül vizsgálható az uteroplacentaris keringés. Az elmúlt 5 évben a minél korábbi diagnózis érdekében az arteria uterina mellett a kis átmérőjű uterinalis erek áramlásvizsgálata is az érdeklődés középpontjába került. Három munkacsoport is alkalmazta ezt a vizsgálati módszert a spirális artériák és az intervillosus keringés tanulmányozására (26,32,72). 3.3.1 Az uteroplacentaris keringés anatómiai háttere Zavartalan terhességben az érrendszer keresztmetszeti növekedése következtében az erek áramlási sebessége folyamatosan nő, míg az ellenállás (RI: rezisztencia index és PI: pulzatilitási index) fokozatosan csökken (18,35). A spirális artériák változások egész során mennek át, amelyek a kis átmérőjű, nagy ellenállású erekből tágult, alacsony ellenállású erekké válnak, miközben musculoelasticus rétegük feloldódik (24,66). Ezáltal az uterus keringésének rugalmas ellenállása is lecsökken, ami az arteria uterina sebességhullámának formai változását, a korai diastolés kimélyülés eltűnését eredményezi (12. ábra). 20
A B C 12. ábra Az arteria uterina áramlásgörbéi különböző terhességi korokban A: I. trimeszter B: II. trimeszter C: III. trimeszter Tekintettel arra, hogy a junkcionális zóna élettani változásai csak trophoblast jelenlétében jönnek létre, a spirális artériák hiányzó vagy zavart transzformációja a kóros trophoblast-invasióra és a decidualizáció zavarára vezethető vissza (13). Amennyiben az implantáció során az invasio részleges, úgy a spirális artériák átalakulása sem tökéletes és az uteroplacentaris erek proliferációja is csökken (70). Kim és mtsai (30) kórszövettani vizsgálatokkal igazolták, hogy a spirális artériák élettani tranformatiójának elmaradása koraszülések esetében szignifikánsan gyakoribb. A chorioszövetben, majd később a lepényen belüli véráramlás kialakulása nem sokkal a beágyazódás után megindul, azonban csak a 8. terhességi hét után teljesedik ki, és az első trimeszter végére alakul ki teljesen. Ez a jelenség a trophoblastssejtek migratiójához kötött, amelyek elzárják a spirális artériák szájadékát és megakadályozzák, hogy az anyai vér nagy nyomással az intervillosus térbe jusson (14). 21
Ennek két szerepe is van: nyomásviszonyok csökkentése oxigénkoncentráció csökkentése A 10. hét körül a trophoblastdugók eltűnnek és szabad kapcsolat létesül a lepényi és az anyai keringés között. A vizsgálat során az áramlás hullámformája az adott érre specifikus (13. ábra): 1. az arteria uterinát koraterhességben magas systolés, alacsony diastolés sebesség és mély korai diastolés kimélyülés jellemzi. 2. a spirális arteriák áramlási sebessége alacsonyabb, az ehhez viszonyított diasztolés sebesség viszont magasabb és kimélyülés nem látható. Az áramlási görbe jellege határozottan pulzatilis formát rajzol. 3. az intervillosus térben többnyire a 8. héttől detektálható áramlás, amelynek jellege inkább vénás, áramlási sebessége alacsony. Attól függően, hogy a placenta melyik területében vizsgáljuk, időnként enyhe pulsatio is megfigyelhető. 22
A B C 13. ábra A: Az arteria uterina áramlásgörbéje B: Az arteria spiralis hullámformája C: Az intervillosus keringés 23
A legújabb kutatások igazolják, hogy a myometriumban subplacentarisan elhelyezkedő shuntök biztosítják a terhes uterus megfelelő vérkeringését (59). Egyre több tudományos bizonyíték támasztja alá azt a megfigyelést is, hogy oxigénhiányos környezet szükséges a magzat megfelelő fejlődéséhez. (25) Kísérletek kimutatták, hogy a terminális bolyhokban nem megfelelő oxigénkoncentráció esetén termelődő szuperoxid gyökök, vazoaktív anyagok olyan mediátorok, amelyek kóros esetben a kiserek vasoconstrictiójáért és károsodásáért felelősek (62). A spontán vetélés, a missed abortion, a praeeclampsia korai és késői megjelenése a rendellenességek olyan széles skáláját képviseli, amelynek a hátterében a lepényi oxidatív stress és ennek következtében károsodott trophoblast-invasio áll (14. ábra) (15,27). IMPLANTATIO VETÉLÉS trophoblast-invasio korai fokozott áramlás SPIRALIS ARTERIA PRAEECLAMPSIA hiányos transformatio lepényi oxidatív stress szabályos converio SIKERES TERHESSÉG 14. ábra A trophoblast-invasio, az oxidatív stress és a terhesség kimenetele 24
3.3.2 Az arteria uterina vizsgálata Az anatómiai és élettani ismeretekből következik, hogy jelentős különbség van az uterust tápláló arteria és az intervillosus tér vérkeringése között. Több szerző vizsgálta az arteria uterina áramlási tulajdonságait és annak jelentőségét az egyes terhespatológiai kórképek előrejelzésében (48, 60). Nicolaides és munkacsoportja (48) egy metaanalízisben több mint 20.000 terhes áramlásvizsgálatait elemezte. Tizenhárom tanulmány született a második trimeszterben és csak kettő az első trimeszterben. Megállapították, hogy a 18. terhességi hét után az a. uterina fokozott ellenállása esetén megnő a praeeclampsia, a magzati retardatio és a méhen belüli elhalás előfordulási gyakorisága. A kóros áramlásgörbe a súlyosabb kórképet jobban előrejelzi: míg az összes praeeclampsiára vonatkoztatott szenzitivitása 40%, addig a súlyos, a 34. hét előtt indukált és szüléssel befejeződött terhességekre vonatkoztatott szenzitivitása 80% -nak bizonyult. A praeeclampsia etiológiája ismeretlen, azonban a vascularis tényezők, ugyanúgy, mint a koraszüléssel végződő legtöbb kórkép esetében fontos szerepet játszanak a betegség kialakulásában (22). Nem csak az erek mechanikus károsodása, hanem az ennek következtében termelődő vasoaktiv anyagok, citokinek és prosztaglandin származékok állhatnak a kórszövettani elváltozások hátterében (15). 25
Összehasonlítva az első trimeszterbeli Doppler-vizsgálatok eredményeivel megállapították, hogy a fent említett kórképek az első trimeszterben is előre jelezhetők, azonban szenzitivitásuk alacsonyabb, mint a második trimeszterben. 3.3.3 A spirális artériák és az intervillosus tér áramlásvizsgálata Az utóbbi időben, a színkódolt és a power Doppler-technikák fejlődésével lehetővé vált az alacsony érátáramlású területek méhen belüli ábrázolása (15. ábra). Különösen nagy érdeklődésre tart számot az intervillosus tér és a spirális artériák vizsgálata. A B C 15. ábra Az endometrium és a koraterhességi chorionszövet power Doppler-képe. A: secretiós, predecidualizált endometrium B: trophoblast-gyűrű és deciadualizált endometrium C: spiralis arteriák és intervillosus tér keringése Az irodalmat áttekintve (26,34,54) számos szülészeti kórképet találtam, amelyeknek tanulmányozása során a Doppler-technikát alkalmazták az uteroplacentaris keringés vizsgálatára. 26
Ezek a kórállapotok a következők: fenyegető vetélés subchorialis haematomák abbamaradt vetélés (missed abortion) cysticus pete (blighted ovum) praeeclampsia magzati retardatio intrauterin elhalás Disszertációmban a extravillosus bevérzések által előidézett keringési változások áramlásvizsgálatával és azok értékelésével foglalkozom. 27
4. CÉLKITŰZÉSEK A méhen belül, a petezsák körül elhelyezkedő bevérzések klinikai jelentősége jelenleg is ellentmondásos. Az irodalomban összesen négy kontrollált tanulmányt találtam (5,11,28,71), amely összefüggést mutatott ki az intrauterin haematomák megléte és a koraszülés, valamint a spontán vetélések előfordulási gyakorisága között, ebből kettő kizárólag magas kockázatú terheseket vizsgált (11,71). Tudomásom szerint a hazai irodalomban kontrollált, átlagos terhespopulációra kiterjedő kutatást ebben a témában nem végeztek. Tudományos munkám célja a spontán vetélések és a perinatalis szövődmények vizsgálata subchorialis vagy retroplacentaris haematomával szövődött terhességekben. Feltételezéseim szerint a méhen belül kialakult vérömleny ultrahangvizsgálattal történő kimutatása már az első trimeszterben a kedvezőtlen szülészeti kimenetel fontos kórjelzője lehet. Célul tűztem ki annak vizsgálatát: 1. Milyen arányban fordul elő a koraterhességben subchorialis és/vagy retroplacetaris haematoma az átlagos terhespopulációban? 2. Felhasználhatók-e az intrauterin haematomák morfológiai jellemzői a spontán vetélések előfordulási gyakoriságának megítélésében? Választ kerestem arra, hogy az ultrahanggal igazolt bevérzések kimutatásának milyen gyakorlati jelentősége van a terhesgondozásban. 28
3. Szolgál-e információval a subchorialis és retroplacentaris haematomák ultrahangvizsgálattal töténő kimutatása a szüléssel végződő, de kedvezőtlen kimenetelű terhességek kórjóslatában? Célom ezen belül: a. Megvizsgálni a szülésvezetés módjának változását b. Meghatározni az anyai perinatalis szövődmények, a praeeclampsia, a terhesség indukálta hypertonia és a lepényleválási rendellenességek előfordulási arányát c. Értékelni a neonatalis szövődmények, a koraszülés, az intrauterin retardatio és a magzati distress gyakoriságát d. Elemezni a haematoma morfológiai jellemzői és a perinatalis rendellenessségek előfordulási gyakorisága közötti összefüggést e. Javaslatot tenni arra, hogy a terhesgondozás során hogyan csökkenthető a szövődmények előfordulása 4. Okoznak-e a subchorialis és/vagy retroplacentaris haematomák Doppler-vizsgálattal kimutatható véráramlás változást a spirális artériákban és az intervillosus térben? Lehet-e következtetni a haematoma miatt megváltozott keringésviszonyokból adódó lepényi károsodásra és a terhesség kimenetelére? 29
5. VIZSGÁLT TERHESEK, VIZSGÁLÓ ELJÁRÁSOK, ALKALMAZOTT STATISZTIKAI MÓDSZEREK A Petz Aladár Megyei Oktató Kórház Szülészeti és Nőgyógyászati Osztályán prospektív, a teljes terhespopulációra kiterjedő tanulmány során minden terhesgondozáson jelentkező várandós anyánál ultrahangvizsgálatot végeztünk a 12. terhességi hétig. Összesen 7862 gravida vett részt a szűrővizsgálatokon a terhesség első trimeszterében 1999. január 1. és 2001. december 31. között. A terhes nőket két csoportra osztottuk aszerint, hogy a spontán vetélés gyakoriságát vizsgáltuk subchorialis haematomával rendelkező gravidáknál, vagy a perinatalis szövődményeket hasonlítottuk össze olyan várandósoknál, akik megszültek. 1. A tanulmány első felében azokat elemeztem, akiknek a beválasztási kritériumok alapján az 5. és a 12. terhességi hét között élő, egyes fogamzás igazolódott intrauterin haematoma mellett, majd ezt követően spontán elvetéltek. Eredményeiket azokkal hasonlítottam össze, akiknek a terhessége a haematoma ellenére szüléssel zárult. 2. A tanulmány második felében azoknak a nőknek az adatait dolgoztam fel, akiknél az első trimeszterben haematoma igazolódott és terhességük a 24. hét után szüléssel végződött. Ebben az esetben a kontrollcsoportot a haematomával nem rendelkező szülőnők alkották. Azok a gravidák, akiknél többesterhességet, illetve magzati fejlődési rendellenességet találtam, nem vettek részt a vizsgálatban. Szintén kizártam azokat, akiknél a 24. hét előtt magzati vagy anyai indikáció alapján vetélésindukció történt. 30
A terhesség korát az utolsó menstruáció első napjából számítottam, illetve a fejtető-far távolság (CRL) méretéből korrigáltam, ha a vérzés időpontjának bizonytalansága esetén 5 napnál több volt az eltérés a számított és a mért érték között. Az alábbi jellemzőket vizsgáltam: CRL, szikhólyag, petezsák átmérői, szívfrekvencia, nyaki rétegvastagság (ha a terhesség kora 10-12 hét között volt), és a chorion frondosum helyzete. A haematomát egy félhold alakú folyadékgyülemként jellemeztem, amely a petezsák körül helyezkedett el és követte a méh üregének alakját. A lepényhez viszonyított helyzete alapján subchorialis és/vagy retroplacentaris haematomát különböztettem meg. A subchorialis haematoma a chorion és a myometrium között, míg a retroplacentaris minden esetben a lepény mögött helyezkedett el. Néhány esetben a bevérzés úgy helyezkedett el, hogy a chorion mögött ráterjedt a placenta széli részére, annak részleges leválását előidézve (16. ábra). Bár a lepény kialakulása a második trimeszter elejére fejeződik be, a korszerű vizsgálóberendezések lehetővé teszik a chorion frondosum és a korai lepény helyzetének pontos meghatározását az első trimeszterben is. A 8. terhességi hét előtt azonban a lepény ábrázolására nem minden esetben nyílt lehetőségem, ezért ezekben az esetekben a bevérzés lepényhez viszonyított elhelyezkedését nem elemeztem. 31
A B C 16. ábra Subchorialis, lepényszéli és retroplacentaris haematoma A: a bevérzés a chorionlemez mögött helyezkedik el B: a haematoma a lepény széli részét megemelte C: a bevérzés a lepény mögött látható 32
A méhen belüli elhelyezkedése alapján anterior, fundushoz közeli, posterior és a belső méhszáj fölött elhelyezkedő vérömlenyt különböztettem meg. Az ultrahangvizsgálat során meghatároztam a bevérzés nagyságát is, amely alapján három csoportba soroltam: kicsi, amikor a mérete a petezsák negyedét nem haladta meg (<20%), közepes, amikor közel fele akkora (20-50%), és nagy, amikor a petezsák felénél nagyobb volt a mérete (>50%). A vérömleny és a petezsák térfogatának meghatározására számos matematikai számítás létezik. A magam részéről Campbell módszerét alkalmaztam, amely szerint a transversalis, az anterioposterior és a longitudinalis átmérők szorzatát egy állandó értékkel, a 0,52-vel szoroztam meg, tekintettel a haematoma alakjára (68). V = D1 x D2 x D3 x 0,52 Minden vizsgálatot Ultramark 9 és ATL HDI 3000 (Ultramark 9, HDI 3000 Advanced Laboratories Technology, Philips Medical System Bothwell, WA) típusú ultrahagkészülék 3,5 MHz-es curved array transabdominalis és 5,0 MHz-es convex transvaginalis transducerével végeztük el. Haematoma megléte esetén vizsgálatainkat 7-14 naponta ismételtük a klinikai tünetektől függően. Osztályunk protokollja szerint mind a chorionboholy mintavételt, mind az amniocentesist a 12. hét után végezzük, így a genetikai invazív beavatkozások miatt nem alakulhatott ki bevérzés. 33
A várandós anyák demográfiai és anamnesztikus adatait egy kérdőív segítségével gyűjtöttem össze. A fenyegető vetélés klinikai tüneteit (barnás folyás, pecsételés, vérzés és alhasi görcsök) szintén a kérdőívben rögzítettem. Az anya és az újszülött perinatológiai eredményeit számítógépes adatbázisban tároltam és feldolgozásuk is abból történt. A szülészeti mutatók között a szülés módja, a születési súly, az Apgar-értékek, a terhességindukálta hypertonia, a praeeclampsia és a lepényleválási rendellenességek szerepeltek. Emellett rögzítettem a meconiumos magzatvíz, a magzati distress, a koraszülés, az intrauterin magzati retardatio gyakoriságát és a Neonatalis Intenzív Centrumba (NIC) való felvétel szükségességét. Magzati distress esetén a CTG regisztrátumon szereplő késői jellegű deceleratiók, illetve más szívhanganomáliák jelentkezését értékeltem. Az intrauterin retardatio megítélése során a magyar standardok alapján elfogadott 10 percentilis alatti születési súllyal világrajött újszülötteket soroltuk ebbe a csoportba. Meghatároztam az idő előtti lepényleválás, a cotyledo retentio, a placenta adhaerens és a manuális lepényleválasztás előfordulási gyakoriságát. Doppler-vizsgálatok Az irodalmi eredmények birtokában, elméleti és gyakorlati előkészítést követően az elmúlt évben nyílt lehetőségem arra, hogy az intervillosus tér és a spirális artériák áramlását koraterhességben vizsgáljam. A subchorialis és retroplacentaris haematomák lepényi keringésre kifejtett hatását összesen 60 várandós asszonynál power és pulzus Dopplervizsgálatokkal tanulmányoztam. 34
Méréseimet 30 terhességmegszakításra jelentkező egészséges és 30 subchorialis vagy retroplacentaris haematomával rendelkező terhesnél a spirális artériákban és az intervillosus térben végeztem el a 8. és 12. hetek között. A Doppler-vizsgálat során ATL HDI 3000 ultrahangkészülék 6,5 MHz-es transvaginalis vizsgálófejét alkalmaztam, hogy a megfelelő nagyítás mellett a színkódolt, illetve a power Doppler-technikával a kis átmérőjű erek is viszonylag gyorsan vizsgálhatók legyenek. Az ultrahang termikus és mechanikus károsító hatása az organogenesis idején érintheti a fejlődő embriót, azonban fokozottan ügyeltem arra, hogy az ISUOG (International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology) ajánlásának megfelelően a vizsgálat ideje a lehető legrövidebb legyen és a kibocsátott maximális energia ne haladja meg a 100mW/cm 2 határéetéket (1). A vizsgálat során color vagy power Doppler-technikával a myometrium lepényhez közeli junktionalis rétegében, közvetlenül a chorion alatt, illetve a chorionszöveten belül azonosítottam a vizsgálni kívánt ereket, majd a legkisebb kapuszélességet beállítva igyekeztem jó minőségű áramlásgörbét nyerni. A szisztolés végsebességet (PSV), valamint a pulzatilitási (PI) és rezisztencia indexeket (RI) hasonlítottam össze a két csoportban. A megfelelő hullámformák eléréséhez időnként többszöri beállításra volt szükség, ami érthető módon megnövelte a vizsgálati időt, de a leghosszabb vizsgálat sem tartott 20 percnél tovább. A terhesség első trimeszterben történő megszakadása vagy megszakítása esetén (42 esetben) a lepények kórszövettani vizsgálatát elvégeztük, amelynek során a trophoblast-invasio mértékét tanulmányoztuk. 35
Mérési nehézségek A mérések pontos kivitelezését számos tényező nehezíti. Bár egyes szerzők egyértelműen észleltek pulsatilis áramlást az intervillosus térben a 8. hét előtt (31,67), de mások a lepényen belüli áramlást mérhető formában csak a 8. hét után tudtak ábrázolni (25). A terhesség kora tehát meghatározza a vizsgálat sikerét. Az érellenállás a spirális artériákban a második trimeszterben alacsonyabb a lepény centrumában mint a periférián (66). Ezek a nyomásviszonyok az intervillosus térben is hasonló megoszlást mutatnak, ezért fontos a mérés helyének lepényen belüli pontos meghatározása. Méréseimet ennek megfelelően a 8-12 hét között végeztem a spirális artériákon, a lepény középső és széli részén egyaránt. A tanulmányban az intervillosus tér áramlásvizsgálatának eredményeit nem használtam fel, mert az esetek jelentős részében (42 eset) vénás jellegű áramlásgörbéket nyertem, amelyeknél az ellenállási indexek kiszámítása nem lehetséges. A mérési kapu nagyságának, az áramlási sebességnek, a kibocsátott energiának és a Doppler-mérés egyéb jellemzőinek pontos beállítása megfelelő gyakorlatot feltételez, ezért csak tapasztalt vizsgáló kezében nyújt hasznos információt. Az eredmények értékelése csak abban az esetben lehetséges, ha ismerjük az uteroplacentaris keringés normál áramlási jellemzőit. Jelenleg az irodalomban előforduló nevezéktan rendkívüli változatosságot mutat. A spirális artériák áramlási vizsgálatára az alábbi jelzőket használják a szerzők (66): retrochorialis, subchorialis, peritrophoblasticus, subtrophoblasticus, trophoblasticus, subplacentaris és 36
retroplacentaris. Az intervillosus keringésre az intratrophoblasticus, chorialis és intrachorialis kifejezőket alkalmazzák. A tanulmányomban a spirális artériák áramlásának jellemzésére a subplacentaris kifejezést alkalmaztam. 5.1 STATISZTIKAI FELDOLGOZÁS A statisztikai elemzést a chi 2 próbával, illetve alacsony esetszám esetén Fisher exact-teszt segítségével végeztem el. Az Apgar-értékek vizsgálata Mantel- Haenszel chi 2 próba, míg a folyamatos változók összehasonlítása a Studentféle kétmintás t próba, illetve Mann-Whitney-féle U-teszt segítségével történt. A p-értéket 0,05 alatt tekintettük statisztikailag szignifikánsnak. A számításokhoz SAS statisztikai programot (SAS Institute Inc.; Cary, NC) alkalmaztam. 37
6. EREDMÉNYEK A vizsgálat három éve alatt 7862 várandós anya vett részt első trimeszterbeli ultrahangvizsgálaton intézetünkben (17.ábra). Összesen 11486 ultrahangvizsgálatot végeztünk a terhességek első 12 hetében. A terhesek közül 262-nél észleltem intrauterin bevérzést. A fenti csoportból 27-et kizártam többes fogamzás (9 eset), elhalt terhesség (13 eset), és fejlődési rendellenesség miatti terhességmegszakítás (5 eset) miatt. Az utánkövetés nem volt lehetséges 5 esetben, így összesen 230 terhes adatait dolgoztam fel. 7600 anyánál haematoma nem volt igazolható, közülük 425-öt kizártam a fent említett kritériumok miatt, így a további összehasonlítást 7175 gravidánál végeztük el. A haematoma incidenciája egyes terhesség esetén 3,1% volt (230/7405). 6.1 A spontán vetélések gyakorisága a terhesség első trimeszterében észlelt subchorialis és retroplacentaris haematoma esetén Prospektív tanulmányom beválasztási kritériumainak 230 várandós anya felelt meg, akiknél az első trimeszterbeli ultrahangvizsgálat intrauterin haematomát igazolt (41). Elemzésem során 43 (18,7%) terhes nőt találtam, akiknél az első vizsgálatnál a haematoma ellenére élő terhesség igazolódott, azonban a későbbiekben, még az első trimeszterben spontán vetélés következett be. Adataikat azon 187 várandós nő jellemzőivel hasonlítottam össze, akiknél a terhesség a 24. hét után, ultrahanggal igazolt bevérzés ellenére, szüléssel végződött (17.ábra). 38
Összes vizsgált terhes 7862 Haematoma Haematoma nélkül 262 7600 Kizárási kritériumok 27 kizárva 425 kizárva Haematoma Haematoma nélkül 230 7175 Spontán vetélés Szülés 43 (18,7%) 187 (82,3%) 17. ábra A terhesek megoszlása a vizsgálat során A várandós anyák anamnesztikus adatainak összehasonlítását az 2. táblázat tartalmazza. Nem volt szignifikáns különbség a két csoport között az anyai életkor és az anamnézis tekintetében. A dohányzás magasabb arányban fordult elő a vetélők között, a terhességi kor pedig azért volt szignifikánsan alacsonyabb az első ultrahangvizsgálatkor, mert a fenyegető vetélés tünetei miatt valószínűleg korábban kerültek a várandósok orvoshoz. 39
2. táblázat A várandós anyák anamnesztikus adatainak összehasonlítása a vetélő és a hematoma ellenére a terhességet tovább viselők között A B p-érték (n = 43) (n = 187) Anyai életkor 26,8 ± 4,7 27,6 ± 5,0 0,27 Terhesség kora 8,4 ± 2,2 9,8 ± 2,3 0,001 az első vizsgálatkor Dohányzás 15 (34,9 %) 25 (13,4 %) 0,001 Anamnézis Krónikus hypertonia 0 (0 %) 2 (1 %) 0,66 Gestatiós diabetes 2 (5,5 %) 4 (2,1 %) 0,32 Terhességmegszakítás 13 (30 %) 54 (21 %) 0,86 Spontán vetélés 12 (28 %) 65 (27,3 %) 0,39 Multiparitas 6 (14 %) 94 (50 %) < 0,0001 Perinatalis mortalitas 0 (0 %) 5 (1,6 %) 0,35 A csoport: spontán vetélők, B csoport: a haematoma ellenére a terhességet tovább viselők Az előzményben szereplő krónikus hypertonia (p= 0,66), a gestatiós diabetes (p= 0,32), a terhességmegszakítások (p= 0,86), az előzetes spontán vetélések száma (p= 0,39), és a perinatalis mortalitas (p= 0,35) nem különbözött a két csoportban. A multiparitas (p< 0,0001) és a dohányzás (p= 0,001) gyakorisága azonban szignifikánsan magasabb volt a spontán vetélők csoportjában. A terhesség kora az első vizsgálatkor jelentősen különbözött a két csoportban (p= 0,001). A haematoma retroplacentaris (p= 0,72) vagy subchorialis (p= 0,79) elhelyezkedése nem növelte jelentősen a vetélés kockázatát (3. táblázat). 40
3. táblázat. A haematoma helyzetének és méhen belüli elhelyezkedésének összehasonlítása a vetélő és a kontrollcsoportban Pozíció A B p-érték (N: 43) (N:187) retroplacentalis 13 (31%) 68 (36%) 0,44 subchorialis 20 (46%) 91 (49%) 0,79 nem értékelhető 10 (23%) 28 (15%) 0,27 Elhelyezkedés belső méhszáj feletti 5 (12%) 63 (34%) 0,004 anterior 18 (42%) 75 (40%) 0,83 posterior 12 (28%) 19 (10%) 0,002 fundalis 8 (18%) 30 (16%) 0,68 A csoport: spontán vetélők, B csoport: a haematoma ellenére a terhességet tovább viselők A vérömleny lepényhez viszonyított helyzetét az esetek egy részében a koraterhesség miatt nem sikerült megállapítanom. A vetélők csoportjában 10 esetben (23%), míg a kontrollcsoportban 28 esetben (15%) nem tudtam a vérömleny placentához viszonyított helyzetét megjelölni. Az adatok elemzése során kiderült, hogy azoknál, akiknél a bevérzés a méh hátsó falán (p= 0,002) alakult ki, a vetélés nagyobb arányban fordult elő. Amennyiben a belső méhszáj felett (p= 0,004) alakult ki a haematoma, a vetélés szignifikánsan kisebb arányban fordult elő (3. táblázat). A klinikai tünetek elemzését a 4. táblázat mutatja. 41
4. táblázat A klinikai tünetek és a haematoma nagyságának összehasonlítása a vetélő és a kontrollcsoport között Tünetek A B p-érték (N=43) (N=187) (RR) Hüvelyi - 33 120 0,11 váladékozás + 10 67 ( RR: 0,54 CI:0,25-1,16 ) Pecsételés - 34 169 0,02 + 9 18 ( RR:2,62 CI:1,08-6,43 ) Vérzés - 25 140 0,03 + 18 47 (RR:2,14 CI:1,02-4,51 ) Görcsök - 18 127 0,001 + 25 60 ( RR:2,94 CI:1,42-6,13 ) Haematoma mérete Nagy 20 26 < 0,001 ( RR:5,38 CI:2,59-11,1 ) Közepes 16 84 0,40 ( RR:0,72 CI:0,36-1,43 ) Kicsi 7 77 0,002 ( RR:0,27 CI:0,11-0,65 ) A B p-érték Volumen ratio (IUH/GS) 0,49 0,19 < 0,001 A csoport: spontán vetélők, B csoport: a haematoma ellenére a terhességet tovább viselők RR: relatív kockázat 42
A vizsgálat során azt tapasztaltam, hogy hüvelyi vérzés (p= 0,03), pecsételés (p= 0,02), alhasi görcsök (p= 0,001) esetén a vetélés kockázata jóval magasabb. Ez az összefüggés fokozott barnás folyás (p= 0,1) esetén nem volt jelentős. A tünetmentes terhesek között a spontán abortusz aránya szignifikánsan alacsonyabb volt (p= 0,02). A haematoma és a petezsák térfogat-arányát (4. táblázat) vizsgálva azt tapasztaltam, hogy a vetélők között ez az érték szintén szignifikáns emelkedést mutatott (p< 0,001), azaz minél nagyobb volt a petezsák térfogata a petezsák térfogatához viszonyítva, annál nagyobb volt az esély a spontán vetélésre. 6.2 A subchorialis és retroplacentaris haematomák perinatalis következményeinek vizsgálata A 230 terhesből 43 (18,7%) elvetélt a 24. hét előtt, így 187 asszony adatait tudtam ebben a tanulmányban feldolgozni. A spontán vetélés aránya a kontrollcsoportban 9,5% volt (687/7175). A végleges kontrollcsoportot 6488 asszony alkotta, akik osztályunkon szültek (40). A vérömleny méhen belüli elhelyezkedését és a petezsákhoz viszonyított méretét az 5. táblázatban tüntettem fel. 43
5. táblázat A vérömlenyek méhen belüli elhelyezkedése és nagysága a 187 haematomával szövődött terhesben. Pozíció Terhesek száma (N=187) retroplacentalis 68 (36%) subchorialis 91 (49%) nem meghatározható 28 (15%) Elhelyezkedés belső méhszáj feletti 63 (34%) anterior 75 (40%) posterior 19 (10%) fundalis 30 (16%) kicsi 77 (44%) közepes 84 (45%) nagy 26 (14%) A bevérzés 75 esetben (40%) a méh mellső falán helyezkedett el. A méhen belüli további lokalizáció 63 esetben (34%) cervicalis, 30 esetben (16%) a méh fundusához közel és 91 esetben (10%) hátsó fali volt. 44
Subchorialis haematomát 91 terhességben (57%), míg retroplacentaris vérömlenyt 68 esetben (43%) észleltem. A terhesség kora miatt (kisebb mint 7 hét) 28 esetben a bevérzés lepényhez viszonyított helyzete nem volt megállapítható. A haematoma petezsákhoz viszonyított (18. ábra) mérete 77 terhesnél volt kicsi (44%), 84 esetben (45%) közepes és 26 esetben (14%) nagy. A B C 18. ábra A haematoma nagysága három különböző méretben. A: kicsi, amikor a mérete kisebb, mint a petezsák 20%-a. B: közepes, 20-50% közötti C: nagy, a petezsák 50%-át meghaladó méretű. 45
Az anyai anamnesztikus adatokat az 6. táblázatban foglaltam össze. Nem volt szignifikáns különbség a két csoport között az anyai életkor és a kórelőzmény tekintetében. Az első ultrahangvizsgálatkor számított átlagos terhességi kor 9,8 hét volt a haematoma csoportban és 10,9 hét a kontrollcsoportban (P<0,001). 6. táblázat Az anyai anamnesztikus adatok összehasonlítása a haematoma és a kontrollcsoport között Haematoma Kontroll p-érték (n = 187) (n = 6488) Anyai életkor 27,6 ± 5,0 28,4 ± 6,5 0,17 Terhességi kor 9,8 ± 2,3 10,9 ± 1,4 <0,001 az első szűrővizsgálatkor Dohányzás 26 (13,9%) 912 (14,1%) 0,95 Anamnézis Chronicus hypertonia 2 (1,0%) 93 (1,4%) 0,68 Gestatiós diabetes 4 (2,1%) 162 (2,5%) 0,73 Terhességmegszakítás 54 (21%) 2156 (19,2%) 0,21 Spontán vetélés 65 (27,3%) 2234 (24%) 0,93 Multiparitas 94 (50%) 3547 (54,7%) 0,23 Perinatalis elhalás 5 (1,6%) 110 (1,5%) 0,31 Praenatalis diagnózis 11 (5,8%) 541 (8,3%) 0,23 a 2. trimeszterben (AC vagy CVS) AC = amniocentesis CVS = chorionboholy mintavétel 46
A fenyegető vetélés tünetei, a barnás folyás, pecsételés és a vérzés alhasi görcsökkel vagy anélkül 133 ( 71%) várandós anyánál jeletkeztek, míg 54 (29%) esetben semmilyen panasz nem volt (7. táblázat). Az utóbbi csoportban az ún. silent haematoma kizárólag az ultrahangvizsgálat során került észlelésre. Fontos kiemelni, hogy az esetek közel 30%-ában a haematoma semmiféle klinikai tünetet nem okoz, csak ultrahangvizsgálattal mutatható ki. 7. táblázat A fenyegető vetélés tüneteinek megoszlása a 187 haematomával rendelkező terhes között Klinikai tünet Terhesek száma (%) Barnás váladékozás 42 (22.4%) Vérzés 32 (17.1%) Alhasi görcsök 4 (2.1%) Kettő vagy több tünet megléte 55 (29.4%) Nincs tünet ( silent hematoma ) 54 (29%) Összesen 187 (100%) 47
A 8. táblázat foglalja össze a szülésvezetés módját, a terhesség és a szülés alatt fellépő anyai szövődményeket. A vacuumextractio gyakorisága a haematoma csoportban szignifikánsan magasabb volt, mint a kontrollcsoportban (7,5% vs. 3,9%; p= 0,01). A császármetszés gyakorisága 27,3% és 19,6% volt a két csoportban (p= 0,009), azaz a haematomával rendelkezőknél másfélszer gyakrabban kellett a szülést műtéttel befejezni. Az operatív szülések leggyakoribb indikációját a magzati distress és a lepényleválás képezte, amely minden valószínűség szerint a bevérzés hatására kialakult lepényi elégtelenég következménye lehetett. A terhesség indukálta hypertonia (15,5% vs. 7,5%; p< 0,001) és a praeeclampsia (8% vs. 2%; p <0,001) haematoma jelenléte esetén jóval gyakrabban fordult elő, mint a kontrollcsoportban. Az abruptio placentae is szignifikánsan gyakoribb lelet volt a vizsgálat során (4,8% vs. 0,9% p< 0,001). A szülést követő vérzés miatti méhűri betapintás vagy a cotyledo retentio vérzés nélkül is gyakoribb volt a haematoma csoportban (13% vs. 4,9%; p< 0,001), ugyanúgy mint a lepényleválasztás gyakorisága( 8% vs. 2,3%; p< 0,001). 48
8. táblázat Összefüggés az első trimeszterben észlelt intrauterin haematoma és az anyai szövődmények között A szülés módja Haematoma Kontroll RR (95% CI) p-érték (N=187) (N=6488) Vacuumextractio 14 (7,5%) 252 (3,9%) 1,9 (1,1-3,2) 0,001 Császármetszés 51 (27,3%) 1269 (19,6%) 1,4 (1,1-1,8) 0,009 Spontán hüvelyi 122 (65,2%) 4967 (76,5%) 0,6 (0.4-0.7) 0,003 Perinatalis történés Haematoma Kontroll RR (95% CI) p-érték (N=187) (N=6488) PIH 29 (15,5%) 488 (7,5%) 2,1 (1,5-2,9) < 0,001 Praeeclampsia 15 (8,0%) 130 (2,0%) 4,0 (2,4-6,7) < 0,001 Gestatiós diabetes 17 (9,1%) 603 (9,3%) 0,98 (0,6-1,5) 0,92 Abruptio placentae 9 (4,8%) 56 (0,9%) 5,6 (2,8-11,1) < 0,001 Cotyledo retentio vagy 26 (13,9%) 280 (4,3%) 3,2 (2,2-4,7) < 0,001 töredezett lepény Manuális betapintás 26 (13,9%) 317 (4,9%) 2,8 (2,0-4,1) < 0,001 vagy curettage Manuális 15 (8,0%) 149 (2,3%) 3,4 (2,1-5,8) < 0,001 lepényleválasztás RR: relatív rizikó, CI: confidencia intervallum, PIH: terhesség indukálta hypertonia 49
9. táblázat A neonatalis és a perinatalis szövődmények összehasonlítása a haematoma és a kontrollcsoport között Haematoma Kontroll p-érték Neonatalis jellemzők Terhességi kor szüléskor 38,5 ± 2,8 38,3 ± 3,3 0,36 (hetekben) Születési súly 3272 ± 769 3740 ± 528 < 0,001 (grammokban) 5 perces Apgar <7 7 (3,7%) 43 (0,6%) <0,001 Perinatalis kimenetel Haematoma Kontroll RR (95% CI) p-érték (N=187) (N=6488) Koraszülés 30 (16%) 459 (7,1%) 2,3 (1,6-3,2) 0,26 IUGR 13 (6,9%) 191 (2,9%) 2,4 (1,4-4,1) 0,001 Meconiumos 46 (24,6%) 719 (11,1%) 2,2 (1,7-2,9) < 0,001 magzatvíz Fetalis distress 36 (19,2%) 487 (7,5%) 2,6 (1,9-3,5) < 0,001 NIC felvétel 39 (20,9%) 241 (3,7%) 5,6 (4,1-7,6) < 0,001 Congenitalis anomaliák*^ 3 (1,6%) 65 (1,0%) 1,6 (0,5-5,0) 0,42 Intrauterin elhalás^ 2 (1,1%) 48 (0,7%) 1,4 (0,3-5,9) 0,60 Perinatalis mortalitas^ 4 (2,1%) 78 (1,2%) 1,8 (0,7-4,8) 0,25 IUGR: intrauterin retardatio * minor vagy praenatalisan nem diagnosztizált anomaliák ^ Fisher exact test alkalmazása a p-érték kiszámítására az alacsony esetszám miatt 50
Az újszülöttek jellemzőit és a perinatalis szövődményeket a 9. táblázatban ismertetem. Az átlagos terhességi kor a szüléskor hasonló volt a két csoportban. Az átlagos születési súly (3272 g vs. 3740 g) és az Apgarértékek szignifikánsan alacsonyabbak voltak a haematomacsoportban (p< 0,001). A koraszülés frekvenciája (9. táblázat) több mint kétszeres emelkedést mutatott (16% vs. 7,1%; p< 0,001). A koraszülöttek átlagos terhességi kora 32,9+3,2 hét volt (24 1/7-36 4/7 ). A koraszülöttek 43%-a a 34. terheségi kor előtt született és 10%-uk a 28. hét előtt jött a világra. A koraszülés 11 esetben (37%) spontán megindult, idő előtti burokrepedés 7 esetben alakult ki (23%). Koraszülés-indukciót 12 esetben kellett végeznünk összetett anyai és magzati javallat alapján: széli lepényleválás (4 eset), praeeclampsia (3 eset), magzati distress (5 eset). A 30 koraszülésből 12 terhesnél császármetszést végeztünk (40%), amely jóval magasabb arányban történt a bevérzők között, mint a kontrollcsoportban. Intrauterin retardatiót is gyakrabban tapasztaltam a haematomacsoportban (7% vs. 3%; p= 0,002). A magzati distress szintén jóval gyakoribb volt (19,2% vs. 7,5%; p< 0,001), hasonlóan a meconiumos magzatvízhez (24,6% vs. 11,1%; p< 0,001) és a NIC-ba való felvételhez (20,9% vs. 3,7%; p< 0,001). 51