A biológiai terápiák biztonságossága Juhász Péter Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Haladás a reumatológia, immunológia és osteológia területén 2013-2015 2016. április 14-15. Budapest, Hotel Hélia
Gyulladásos mozgásszervi megbetegedésekben alkalmazott biológiai terápiás készítmények TNF-alfa-gátlás adalimumab ADA etanercept ETA infliximab IFX golimumab GOL certolizumab CZP IL-6-gátlás tocilizumab TCZ B-sejt-gátlás rituximab RTX T-sejt-gátlás abatacept ABA klinikai hatékonyság progresszió-gátlás társbetegségek kontrollja életminőség javulás munkaképesség költség mellékhatások Megfelelő beteg szelekció, szűrés, felismerés, kezelés
Biológiai terápiák mellékhatás profilja Fertőzések (súlyos fertőzések, tuberculosis, gombák, vírusok, paraziták) Infúziós reakciók, helyi injekciós reakciók Immun-mediált reakciók (Steven-Johnson szindróma, dermatomyositis) Autoimmun mellékhatások (gyógyszer indukált SLE, psoriasis) Neurológiai mellékhatások (demyelinizációs kórképek, optikus neuritis) Hematológiai mellékhatások (anaemia, leukopaenia, thrombocytopaenia) Szervi érintettségek (tüdő-, májérintettség, sarcoidosis, cardiovascularis hatások) Daganatrizikó fokozódása Radu M. N., Manuela G. N.: Safety of Anti-Tumor Necrosis Factor Therapies in Arthritis Patients. J Pharm Pharm Sci. 2014 (17(3), 324-361.
Biológiai terápia és az infekciók
Fertőzések biológiai terápia mellett - általánosságok - Fertőzési rizikó fokozódása: 1. Gyulladásos alapbetegséggel, alapbetegség aktivitásával való összefüggés? RA-ban önmagában is fokozott (alapbetegség, terápia?) Rizikónövelő a kezelés időtartama, párhuzamos szteroid alkalmazás (>10 mg/nap prednisolon), idős kor, illetve társbetegségek (pl. COPD, diabetes) 2. csdmard, vagy bdmard-al összefüggésben van-e? Randomizált kontrollált vizsgálatok (RCTs) vs. Real-life adatok (nemzeti regiszterek) Irodalmi adatok értékelése: RCTs: rövidebb kezelési időszak, kisebb esetszám, szelektált beteganyag Real-life adatok: mellékhatás jelentés gyakorisága/pontossága RA kezelésében legkorábban a TNF-alfa-gátlók kerültek alkalmazásra, ezért velük rendelkezünk hosszú távú tapasztalattal nagyszámú beteg esetén (elsősorban ADA, ETA, IFX)
TNF-alfa-gátlás és súlyos fertőzések I. Súlyos fertőzések: (hospitalizáció / iv antibiotikum / letális) Korai RCT eredmények alapján TNF-alfa-gátlás nem fokozta a súlyos fertőzés rizikóját! (szelektált beteganyag, alacsony betegszám) RCT meta-analízisek ellentmondásosak a rizikóemelkedés szempontjából. Német regiszter (RABBIT) (n=1529) 2x rizikófokozódás Brit regiszter (BSRBR) (n=7664) IRR: 1,03 anti-tnf (ETA, ADA, IFX) (n=7664; 9868 py) vs csdmard (n=1354; 1352 py) Súlyos bőr és lágyrész fertőzések TNF-alfa-gátló csoportban IRR: 4,28 19 súlyos intracelluláris bakteriális fertőzés, kizárólag az anti-tnf csoportban Ebből TBC: 10 eset. ETN: 0,5; ADA: 0,9, IFX: 1,5/1000 betegév! Svéd regiszter: kezelési idő függvényében változó rizikó (RR: 1,43-1. év, RR: 1,15-2. év, RR: 0,82-3. év) Listing J. Strangfeld A., KaryS. et al.: Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005 November: 52(11):3403-12. Dixon W.G., Watson K., Lunt M. et al.: Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: result from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006 August; 54(8):2368-76. Askling J., Fored C.M., Brandt L. et al.: Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis 2007 October;66(10):1339-44.
TNF-alfa-gátló kezeléshez kapcsolódó súlyos fertőzések az idő függvényében British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR) anti-tnf(n=8659) vs. csdmard (n=2170) IRR Model A «terápiában részesül» 1.22 Model B «terápia időtartama + 90 nap» 1.30 Model C «expozíció első 90 napja» 4.6 IRR: incidencia arányszám hányados (korrigált) ETA: etanercept, ADA: adalimumab, INF: infliximab DMARD: csdmard
TNF-alfa-gátlás és súlyos fertőzések II. 2015-ös áttekintő analízis Forrás: 2004-2014 RCTs, meta-analízisek, Cochrane review, nemzeti regiszterek, esetismertetések alapján ETA, ADA és IFX tekintetében. A súlyos fertőzések háttér rizikóját 2x-esnek találták biológiai terápia előtt is az átlagpopulációhoz képest! ETA, ADA és IFX mérsékelten, de szignifikáns mértékben emeli a súlyos fertőzések rizikóját MTX-el kezelt betegekhez képest (RR: 1,2-2,78) Mycobacterium, Staphylococcus, Listeria monocytogenes, Varicella zoster vírus és Leishmania ismételten szerepelt az esetismertetések között Downey C.: Serious infections during etanercept, infliximab and adalimumab therapy for rheumatoid arthritis: A literature review. Int J Rheum Dis 2015 Jul 22. doi: 10.1111/1756-185X.12659
IL-6-gátlás és súlyos fertőzések tocilizumab - Biztonsági adatok összesített elemzése 5 RCT, két extenzió és egy klinikai farmakológiai vizsgálat n=4009, 8,580 betegév Súlyos fertőzések 4,7/100 betegév Opportunista fertőzések 0,23/100 betegév Tartós kezelés mellett a súlyos fertőzéseknél rizikó növekedést nem észleltek. Súlyos fertőzések előfordulása tocilizumabbal kezelt betegeknél 6 havi intervallumokban Schiff M.H., Kremer J.M., Jahreis A. et al.: Integrated safety in tocilizumab clinical trials. Arthritis Research & Therapy 2011, 13:R141
Kostimulációgátlás és súlyos fertőzések abatacept - Kettős vak és nyílt fázisú 5 RCT összesített adatai n=1879; 4214 betegév, s.c. abatacept Súlyos fertőzések: Incidencia arány 1.79 (95%CI 1.42 2.24) Leggyakoribb fertőzések: Pneumonia, húgyúti fertőzés és gastroenteritis Tuberculosis ritka incidencia arány 0.09 (95%CI 0.04 0.25) Fertőzések és súlyos fertőzések 1879 sc. és 4149 iv abatacepttel kezelt betegnél /100 betegév Alten R., Kaine J. Keystone E. et al.: Long-Term Safety of Subcutaneous Abatacept in Rheumatoid Arthritis - Integrated Analysis of Clinical Trial Data Representing More Than Four Years of Treatment. ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY Vol. 66, No. 8, August 2014, pp 1987 1997
B-sejt-gátlás és fertőzések I. 9 RCT, biztonságossági adatok együttes analízise (n=2578, 5013 betegév) Az RCT-k egy részében RTX 6 havonkénti fix adagolás, más részében adott kritériumoknak megfelelően, vagy kezelőorvos megítélése alapján Összes infekció / 100 betegév Súlyos infekciók /100 betegév Wendler J., Burmester G.R., Sörensen H. et al.: Rituximab in patients with rheumatoid arthritis in routine practice (GERINIS): six-year results from a prospective, multicentre, non-interventional study in 2,484 patients. Arthritis Research & Therapy 2014, 16:R80
B-sejt-gátlás és fertőzések II. Rutin klinikai gyakorlat Hat éves prospektív, non-intervenciós vizsgálat, rutin klinikai gyakorlat Németországban n=2484 RA (22.7% RTX monoterápia) Mellékhatás 532 betegnél (21.4%; 39.58/100 betegév) Leggyakrabban infekciók (leggyakoribb a nasopharyingitis) (9.1%; 11.39/100 betegév) Szepszis és gombás fertőzések néhány esetben 1 betegnél TBC és szepszis (ϯ) Hepatitis, vagy atípusos TBC nem volt Konklúzió: rituximab jól tolerálható és a biztonságossági profil nem változott kedvezőtlenül az évek során! Wendler J., Burmester G.R., Sörensen H. et al.: Rituximab in patients with rheumatoid arthritis in routine practice (GERINIS): six-year results from a prospective, multicentre, non-interventional study in 2,484 patients. Arthritis Research & Therapy 2014, 16:R80 Vollenhoven R.F., Emery P., Clifton O. et al.: Longterm Safety of Patients Receiving Rituximab in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials. J. Rheumatol 2010; 37:558-67.
Biológiai terápia és tuberculosis Az FDA-nál a regisztráció után egy éven belül 70 TBC esetet jelentettek IFX esetén és közel azonos betegszám mellett ETN-nél is! Extrapulmonalis és disszeminált TBC aránytalanul magas volt! Brit és Svéd regiszterek alapján is anti-tnf kezelés mellett a TBC rizikója megnő. Átlagosan 12 héten belül IFX-nél, a legtöbb eset 6 hónapon belül (reaktiváció) A korai TBC-s esetek alapján anti-tnf kezelés előtt TBC szűrés, látens TBC esetén profilaxis, illetve utánkövetés nemzeti és nemzetközi irányelvek Következmény TBC incidenciaesés (Svéd regiszter) HR 7,9 2,4! Median jelentkezési idő 1,2 évre emelkedett (de novo fertőzés) RA-s beteg TBC rizikója önmagában magasabb az átlagpopulációnál, TNF-alfa-gátlás ezt tovább fokozza! Metaanalízisek és nemzeti regiszterek alapján is IFX, ADA mellett fokozottabb rizikót találtak ETN kezeléshez képest Más TNF-alfa-gátló és más támadáspontú biológiai terápiák esetén adatok elsősorban RCT-ből: RTX, TCZ, ABA mellett néhány eset, CZP és GOL mellett nem várt nagyobb esetszámok (regionalitás?) Lahiri M., Dixon W.G.: Risk of infection with biologic antirheumatic therapies in patients with rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2015. Apr;29(2):290-305.
Tuberculosis TNF-alfa-gátlás mellett BSRBR analízis TBC előfordulási arányokat nézték 10 712 TNF-alfa-gátló (3913 ETA, 3295 INF, 3504 ADA) és 3232 aktív RA-s beteg csdmard terápián. 2008. áprilisáig 40 TBC-s eset a TNF-alfa-gátló csoportban. A 40 esetből 13 a terápia elhagyása után jelentkezett! 25/40 (62%) extrapulmonalis érintettséggel, melyből 11 disszeminált. A nem-fehér etnikumnál 6x rizikófokozódás volt a fehérekhez képest ETA ADA IFX Eset/100.000 betegév 39 144 136 IRR (incidence risk ratio) ETA-hez viszonyítva TBC kialakulás (medián, hónap) NA 3,1 4,2 13,4 18,5 5,5 TBC incidenciája anti-tnf terápiás csoportok szerint TBC kumulatív incidenciája terápiás csoportok szerint Dixon W.G., Hyrich K.L., Watson K.D. et al.: Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tnf therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis. 2010 Mar; 69(3): 522 528.
Vírusaktiváció biológiai terápia mellett Herpes zoster - RA-s betegeknél általánosságban közel duplája a rizikó Független rizikófaktor: magas betegségaktivitás, szteroid >10 mg prednisolon/nap A német RABBIT regiszter n=5040 (RA) TNF-alfa-gátló (ADA, ETA, IFX) szignifikáns rizikónövekedést nem észleltek a csdmard-hoz képest (HR: 1,63) Monoklonális antitestek (INF, ADA) HR: 1,82 Solubilis receptor (ETA) HR:1,36 TNF-alfa-gátlókhoz hasonló rizikóemelkedésről számoltak be más támadáspontú biológiai terápiák esetén is 29129 RA-s beteg retrospektív analízise során (2006-2011) Védőoltással vírusaktiváció esélye csökken! Hepatitis-B reaktiváció szűrés, Lamivudin védelem JC vírus RTX progresszív multifocalis leukoencephalopathia, ritka! Smitten AL., Choi HK., Hochberg MC. et al.: The risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis in the United States and the United Kingdom. Arthritis Rheum. 2007 Dec 15;57(8):1431-8. Strangfeld A., Listing J., Herzer P. et al.: Risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tnf-alpha agents. JAMA. 2009 Feb 18;301(7):737-44. Yun H., Xie F., Delzell E. et al.: Risks of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis according to biologic disease-modifying therapy. Arthritis Care Res 2015 May;67(5):731-6.
Invazív gombafertőzések és parazitosis TNF-alfa-gátlók mellett 2007-ig TNF-alfa-gátlás (IFX, ADA, ETA) mellett invazív gombafertőzések (n=281) 80%-a infliximab kezelés mellett Leggyakrabban Histoplasma, Candida, Aspergilla fertőzés elsősorban pulmonalis érintettséggel Főleg idősekben, férfiakban és szteroidot szedőkben Histoplasma capsulatum Invazív gombás fertőzés TNF-alfa-gátlás mellett 32,3%-ban letális volt! IFX rizikófaktor volt coccidiomycosisra, cumulatív incidencia 1,1% (2,8% IFX és 0,5% más terápiák) Pneumocystis pneumonia (27,4%-ban letális volt) Leishmaniasis visceralis, vagy bőrérintettséggel Lahiri M., Dixon W.G.: Risk of infection with biologic antirheumatic therapies in patients with rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2015. Apr;29(2):290-305. Tsiodras S., Samonis G., Boumpas DT. Et. Al.: Fungal infections complicating tumor necrosis factor alpha blockade therapy. Mayo Clin Proc. 2008;83:181-94.
TNF-alfa-gátlás és a daganatok Más támadáspontú biológiai terápiákkal kevés adat
Krónikus gyulladás és daganatrizikó Krónikus gyulladásos állapotokban a daganatos betegségek rizikója megnő pl. IBD colon carcinoma Rizikó emelkedés a gyulladás fennállásának idejével pozitív összefüggésben Gyulladásos mediátorok a carcinogenesisben proneoplasticus mutációk indukciója apoptózis rezisztencia fokozása angiogenesis stimuláció Ezek a változások együttesen növelik a fogékony sejtek túlélési előnyeit. Limfóma rizikó növekedése (odds ratio) a kumulatív betegségaktivitás függvényében (decilisek) Shacter E., Weitzman S.A.: Chronic inflammation and cancer. Oncology (Williston Park) 2002,Feb;16(2):217-26, 229; discussion 230- Baecklund E., Iliadou A., Askling J. et al.: Association of chronic inflammation, not its treatment, with increased lymphoma risk in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54:692-701
Rheumatoid arthritis és daganatrizikó Meta-analízis (2093 publikáció!) alapján RA-ban összességében a daganatos rizikó nem növekszik. De ezen belül bizonyos daganattípusok, főleg limfóma aránya nő! SIR: standardised incidence ratio 2015-ös metaanalízis azonos arányok mellett az össz-daganat rizikó 10%-os növekedését írta le az átlagpopulációval szemben (SIR: 1,06-1,13)! Smitten AL, Simon TA, Hochberg MC, et al.: A meta-analysis of the incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2008;10:R45 Simon T.A., Thompson A., Gandhi K.K. et al.: Incidence of malignancy in adult patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Arthritis Res Ther 2015 (17) 212.
TNF-alfa hatása a daganatokra A TNF-alfa számos sejt által termelt citokin széles funkcionális spektrummal. - daganatsejteknél cytolízis - cachexia indukció - potenciális pirogén - aktiválhatja a rákos sejtek túlélési és proliferációs útvonalait - daganatok gyulladásos sejtek általi infiltrációját triggerelheti - fokozza az angiogenesist és a tumorsejtek migrációját és invázióját Az eltérő sejtválaszokat a TNF-alfa különböző szignál-transzdukciós utakon keresztül váltja ki. TNF-alfa szerepe daganat terápiában? daganat indukcióban? TNF-alfa által indukált citotoxicitás útjai J.P. Waters, J.S. Pober, J.R. Bradley: Tumour necrosis factor and cancer. J Pathol 2013; 230: 241 248
TNF-alfa-gátlás hatása a daganatokra - limfómák - A TNF-alfa-gátlók és a limfóma rizikója 2003 körül vált kérdésessé, amikor az FDA az első 6303 TNF-gátlóval (infliximab, etanercept, adalimumab) kezelt beteg analízise során 6 limfómát talált a kezelt betegeknél és egyet sem a placebo kontroll csoportokban az első hat hónap során. Irodalmi adatok azt sugallják, hogy azoknál az RA-s betegeknél akik betegsége elég aktív volt ahhoz, hogy TNF-gátló terápiát kapjanak feltételezhető a gyulladás-függő limfómarizikó, mely nem jelentősen növekszik a TNF-gátló alkalmazásával. Cochrane meta-analízis (57 klinikai vizsgálat, 22657 beteg, 6-13 hónap kezelés) a biológiai terápiával és csdmard-al kezelt betegekben azonos limfoma arányt igazolt. A biológiai terápiás készítmények gyógyszerleírása figyelmeztet, hogy több malignitást (különösen limfoma) észleltek a terápia mellett, mint a placebo csoportban. A TNF-gátlók potenciális szerepe a malignitások kialakulásában nem ismert. Hodgkin limfóma szövettani képe J.J.Cush, K.H. Dao: Malignancy Risks With Biologic Therapies. Rheum Dis Clin N Am 2012 (38) 761-770 Singh J.A., Wells G.A., Christensen R. et al.: Adverse effects of biologics: a network metaanalysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev 2011;(2):CD008794.
TNF-alfa-gátlás és limfómák Célkitűzés: TNF-alfa-gátlás és a különböző TNF-gátlók értékelése limfóma rizikója szempontjából. Módszerek: 2004-2006 között minden indikációban TNF-gátlóval kezelt betegek eset-kontroll analízise (limfóma incidencia szempontjából a normál francia populációt vették figyelembe) 38 limfóma (31 non-hodgkin, 5 Hodgkin és két Hodgkin-szerű) Limfómák kialakulása a különböző TNF-gátlók mellett az idő függvényében Adalimumab, vagy infliximab alkalmazását független rizikófaktornak találták az etanercepttel szemben a limfóma kialakulása szempontjából (OR: 4,7 (1.3-17.7) és 4,1 (1,4-12,5). A korra és nemre illesztett incidencia arány 42,1/100000 beteg-év volt, SIR: 2,4 (95% CI 1,7-3,2) X. Mariette, F. Tubach, H. Bagheri et al.: Lymphoma in patients treated with anti-tnf: results of the 3-year prosepctive French RATIO registry. Ann Rheum Dis 2010;69:400-408.
TNF-alfa-gátlás hatása a daganatokra - solid tumorok - RCT adatok alapján nincs emelkedett általános daganat rizikó a biológiai terápiát alkalmazó betegeknél. Adatbázisok és RA-s regiszterek alapján a TNF-gátló, illetve csak DMARD terápiában részesülő betegek között a megegyező malignitási arányokat (~1,0) találtak Az RA-ban fokozódó malignitás azonos mintázatban jelentkezik a biológiai terápiák alkalmazása mellett is. A biológiai terápia alkalmazása RA-ban (n=13001) nem növelte a solid tumorok, vagy limfoma rizikóját, de növelte az nem-festékes bőrrák - NMSC (OR: 1,5) és a melanoma (OR: 2,3) rizikóját. A melanoma gyakoribb jelentkezése szempontjából az irodalomban ellentétes adatok is vannak. Mindenesetre a standard terméktájékoztatók időszakos bőrvizsgálatot javasolnak bőrrákra hajlamos betegeknél. TNF-alfa-gátlás malignitási rizikója Cush J.J., Dao K.H., Kay J.: Does rheumatoid arthritis or biologic therapy increase cancer risk? Drug Safety Quarterly 2012;4(2):1-2. Wolfe F., Michaud K.: Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum 2007;56:2886-95.
Összefoglalás Az RA önmagában is fokozott fertőzési rizikóval jár, a biológiai terápia további mérsékelt rizikófokozódást jelent a súlyos fertőzések szempontjából (elsősorban intracelluláris kórokozókkal és főleg a monoklonális antitest TNF-alfa-gátlóknál) RA-ban az átlagpopulációhoz képest halvány malignitási rizikófokozódáson belül elsősorban a limfómák rizikója emelkedett (főleg a gyulladásos aktivitás függvényében) Limfómák szempontjából a solubilis receptor-tnf-alfa-gátló mellett a rizikó kisebb, mint monoklonális antitest terápiáknál Az irodalmi adatok és meta-analízisek alapján a TNF-alfa-gátlás nem növeli egyértelműen az általános daganat rizikót, de a nem-festékes bőrrák és a melanoma aránya megemelkedik! Az előadás megjelenését a Pfizer Kft. támogatta.