I. sz. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. sz. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE Angiox 250 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz való koncentrátumhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 250 mg bivalirudin injekciós üvegenként. Feloldás után 1 ml 50 mg bivalirudint tartalmaz. Hígítás után 1 ml 5 mg bivalirudint tartalmaz. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér, vagy csaknem fehér, liofilizált por 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Percutan coronaria-intervención (PCI) átesett betegek számára antikoaguláns szer. 4.2 Adagolás és az alkalmazás módja Az Angiox intravénásan használandó. A készítményt coronaria-intervenciós eljárásban járatos orvosnak kell beadnia. Felnőttek/Időskorúak Az Angiox javasolt adagja egy intravénásan beadott 0,75 mg/testtömeg kg mennyiségű bólus injekció, amelyet azonnal egy, 1,75 mg/testtömeg kg/óra sebességű intravénás infúzió követ legalább a beavatkozás időtartamára. A PCI eljárást követően az infúzió még 4 órán keresztül folytatható amennyiben ez klinikailag indokolt. Normális vesefunkciók esetén nincs szükség dózismódosításra. Veseelégtelenség esetén az infúzió mennyiségét/sebességét módosítani kell. Idősebb korban a korral járó vesefunkció csökkenés miatt óvatosságra van szükség. A bivalirudin aktivitás mérésére az aktivált véralvadási idő (ACT) használható. Az ACT érték 5 perccel a bivalirudin bólus beadását követően átlagosan 365 ± 100 másodperc. Ha az 5 perces ACT kisebb, mint 225 másodperc, akkor egy újabb 0,3 mg/testtömeg kg bólus adandó. Az alacsony ACT érték lehetőségének csökkentése érdekében a feloldott és hígított készítményt beadás előtt alaposan össze kell keverni, és a bólust gyors nyomással kell intravénásan beadni. Ha az ACT érték nagyobb, mint 225 másodperc, nincs szükség további monitorizálásra amennyiben az 1,75 mg/testtömeg kg infúziós dózist megfelelően adják be. Az artériás kanül 2 órával a bivalirudin infúzió leállítása után további ACT monitorizálás nélkül eltávolítható. 2

Veseelégtelenség Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél javasolt a véralvadási idő, mint például az ACT monitorizálása. A pivotal III. fázisú vizsgálatban (REPLACE-2) részt vevő, mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegekben az ACT értéke 5 perccel a bivalirudin bólus beadását követően átlagosan 366 ± 89 másodperc volt. Ezekben a betegekben a PCI eljárás végén az ACT érték átlagosan 355 ± 81 másodperc volt. Mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR 30-59 ml/perc) az infúziót lassabban, 1,4 mg/testtömeg kg/óra sebességgel kell beadni. A bólus dózisa marad 0,75 mg/testtömeg kg. Az ACT-t a bólus beadását követő 5. percben kell ellenőrizni. Ha az ACT kisebb, mint 225 másodperc, akkor egy újabb 0,3 mg/testtömeg kg bólus adandó, és az ACT-t a második bólus beadása után 5 perccel újból ellenőrizni kell. Az Angiox kontraindikált súlyos veseelégtelenségben szenvedő (GFR < 30 ml/perc) betegekben és dialízisre szoruló betegekben is (lásd 4.3 pontot). Májkárosodás Nem szükséges a dózist módosítani. Farmakokinetikai vizsgálatok rámutatnak arra, hogy a bivalirudin máj-metabolizmusa csekély, ezért a bivalirudin biztonságosságát és hatékonyságát májkárosodott betegek esetében külön nem vizsgálták Gyermekek és serdülőkorúak A bivalirudin biztonságosságát és hatékonyságát 18 éven aluli betegek esetében nem vizsgálták. Használata GPIIb/IIIa inhibitorokkal Az Angiox használható együtt GPIIb/IIIa inhibitorral. 4.3 Ellenjavallatok Az Angiox ellenjavallt aktív vérzés, a haemostasis zavarai miatt fennálló fokozott vérzési kockázat és/vagy irreverzibilis véralvadási rendellenességek esetén a bivalirudinnal, a készítmény bármely segédanyagával vagy a hirudinokkal szembeni ismert túlérzékenység esetén súlyos, kezeletlen magas vérnyomás és subacut bakteriális endocarditis esetén súlyos vesekárosodásban (GFR < 30 ml/perc) és dialízisre szoruló betegekben. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az Angiox nem intramuscularis használatra készült. Ne alkalmazzuk intramuscularisan. Vérzés: A betegeket a kezelés alatt alaposan meg kell figyelni, nem jelentkeznek-e a vérzés jelei és tünetei. Bár a bivalirudinnal kapcsolatba hozott legtöbb vérzés a PCI eljárás során, az artérián ejtett szúrás helyén jön létre, a vérzés a kezelés ideje alatt bárhol jelentkezhet. A hematokrit, a hemoglobin szintek vagy a vérnyomás megmagyarázhatatlan csökkenése utalhatnak vérzésre. Amennyiben vérzést észlelünk, vagy fennáll a vérzés gyanúja, a kezelést abba kell hagyni. A bivalirudinnak nincs ismert ellenszere, de a hatása gyorsan megszűnik (T½ = 35-40 perc). 3

Túlérzékenység: Klinikai vizsgálatokban nagyon ritkán allergiás típusú túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ezeknek a kezelésére megfelelően fel kell készülni. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenyégi reakciók korai jeleiről, amik a következők lehetnek: kiütések, az egész testet beborító csalánkiütés, mellkasi szorító érzés, zihálás, alacsony vérnyomás és anafilaxia. Sokk esetén az annak kezelésére vonatkozó érvényes terápiás előírásokat kell alkalmazni. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak nagyon ritkán előforduló anafilaxiáról, beleértve a halálos kimenetelű anafilaxiás sokkot is (lásd 4.8 pontot). Sürgős ellátást igénylő pozitív bivalirudin antitestek ritkán fordul elő, és ezeket nem hozzák kapcsolatba allergiás vagy anafilaxiás reakciókkal. Óvatosan kell kezelni azokat a betegeket, akik korábban lepirudin kezelést kaptak, és akikben a lepirudin hatására antitestek termelődtek. Angiox-szal együtt alkalmazott gamma brachyterápia során, az eljárás alatt thrombus kialakulását figyelték meg. Béta brachyterápiás kezelések alatt az Angiox-kezeléssel óvatosan kell bánni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A betegek Angiox-kezelését az intravénásan adott, nem frakcionált heparin leállítása után 30 perccel, vagy pedig 8 órával a subcutan adott alacsony molekulasúlyú heparin leállítása után lehet elkezdeni. Gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatokat végeztek thrombocyta gátlókkal, mint pl. acetilszalicilsavval, tiklopidinnel, klopidogréllel, abciximabbal, eptifibatiddel és tirofibánnal. A vizsgálati eredmények nem utalnak az ezen gyógyszerkészítményekkel kialakult farmakodinámiás kölcsönhatásokra. Hatásmechanizmusuk ismeretében, az antikoaguláns gyógyszerek (heparin, warfarin, trombolitikumok és thrombocytagátlók) kombinált használata várhatóan növeli a vérzés kialakulásának kockázatát. Bármely esetben, amikor a bivalirudint thrombocytagátlókkal vagy antikoaguláns gyógyszerrel kombinálják, a haemostasis klinikai és biológiai paramétereit rendszeresen ellenőrizni kell. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a bivalirudin tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek nem kielégítőek a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pontot). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az Angiox-ot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak nagyon indokolt esetben. Nem ismeretes, hogy a bivalirudin kiválasztódik-e az anyatejben. Az Angiox-ot szoptatós anyák esetében óvatosan kell alkalmazni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A következő, mellékhatásokra vonatkozó adatok egy, a bivalirudinnal végzett kutatás eredményei, amely során 6000, PCI eljáráson átesett beteg felét kezelték bivalirudinnal. Mellékhatások gyakrabban fordultak elő nőknél és 65 év feletti betegeknél mint férfiaknál ill. fiatalabb betegeknél, mind a bivalirudinnal kezelt, mind pedig a szembeállított, heparinnal kezelt csoportban. 4

A bivalirudint kapott betegek kb. 30 %-ánál fordult elő legalább egy mellékhatás, és 3 %-ban nemkívánatos gyógyszer-kölcsönhatás lépett fel. Thrombocyták, vérzés és véralvadás A vérzéssel kapcsolatos adatokat a mellékhatásoktól elkülönítve gyűjtötték. A következők bármelyikének kialakulását súlyos vérzésként definiálták: intracranialis vérzés, retroperitonealis vérzés, legalább két egység teljes vér vagy vörösvértest koncentrátum transzfúzióját szükségessé tevő vérveszteség vagy olyan vérzés, amely a hemoglobin szintjének több mint 3 g/dl csökkenését eredményezi, vagy a hemoglobin szintje több mint 4 g/dl rel (a hematokrit 12 %-kal) csökken. A kisebb vérzést úgy definiálták, hogy de nem meríti ki a súlyos vérzés fogalmát. Kisebb vérzés nagyon gyakran ( 1/10), súlyosabb vérzések gyakran ( 1/100 és <1/10) fordultak elő. Mind a kisebb, mind a súlyos vérzések gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a bivalirudinnal kezelteknél, mint a heparinnal és GPIIb/IIIa inhibitorral kezelt csoportban. A súlyos vérzés leggyakrabban a kanül beszúrási helyén keletkezett, (lásd 1. táblázat). Más, kisebb gyakorisággal, de 0,1 %-nál nagyobb arányban megfigyelt vérzések (nem gyakori) előfordulási helyei a következők voltak: egyéb tűszúrás-helyek, retroperitoneális, gastrointestinalis terület, fül, orr, gége. 1. táblázat A vérzési helyek gyakoriságának adatai (bivalirudin vs. heparin + GPIIb/IIIa inhibitor) A vérzés helye bivalirudin (n=2994) % heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=3008) % p-érték Kanül beszúrási hely 0,8 2,5 0,001 Egyéb tűszúrás helyek 0,2 0,2 1,000 Retroperitonealis 0,2 0,5 0,062 Gastrointestinalis 0,1 0,6 0,003 Fül-orr-gége 0,1 0,3 0,085 Genitourinaris <0,1 0,2 0,125 Intracranialis <0,1 0,1 1,000 Cardio/pulmonaris 0,1 0,3 0,035 Egyéb 0,4 0,5 0,556 Az egyéb mellékhatások csoportosítása szervrendszerenként történt. Előfordulásuk gyakorisága alapján a következő kategóriákat használják a nemkívánatos hatások besorolására: nagyon gyakori ( 1/10); gyakori ( 1/100 és <1/10); nem gyakori ( 1/1000 és <1/100); ritka ( 1/10 000 és <1/1000); nagyon ritka <1/10 000), ide értve az egyedi eseteket is. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek Nem gyakori: thrombocytopenia, anaemia Thrombocytopenia 20 bivalirudinnal kezelt betegnél fordult elő, akik részt vettek a REPLACE-2 vizsgálatban (0,7 %). Ezen betegek többsége párhuzamosan acetilszalicilsavat és klopidogrélt kapott és a 20 betegből 9 GPIIb/IIIa inhibitort is kapott. A thrombocytaszám átlagosan 38 óra alatt érte el a mélypontot. Ezen betegek között a mortalitás nulla volt. Immunrendszeri betegségek Nem gyakori: allergiás reakció 5

Idegrendszeri betegségek Nem gyakori: Fejfájás Szívbetegségek Nem gyakori: Kamrai tachycardia, angina pectoris, bradycardia Érrendszeri betegségek Nem gyakori: Thrombosis, hypotonia, vérzés, érrendszeri betegség, vascularis rendellenesség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek Nem gyakori: dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek Nem gyakori: émelygés, hányás Bőr és a bőr alatti szövetek betegségei: Nem gyakori: bőrkiütés Vázizom és kötőszöveti betegségek: Nem gyakori: hátfájás Általános tünetek, a beadást követő helyi reakciók: Nem gyakori: Az injekció helyén vérzés, fájdalom, mellkasi fájdalom Forgalomba hozatal utáni tapasztalat A forgalomba hozatal után (kb. 300 000 kezelt ember) jelentett olyan mellékhatások, amelyek a fenti összefoglalásban nem szerepelnek, a következők: Immunrendszeri betegségek: Nagyon ritka: anafilaxiás reakció, anailaxiás sokk, beleértve a halálos kimenetelű sokkot is, túlérzékenység. Érrendszeri betegségek: Nagyon ritka: thrombus, beleértve a halálos kimenetelű thrombust is. 4.9 Túladagolás Bár humán klinikai vizsgálatok során túladagolásról nem szereztek tapasztalatot, a legfeljebb 7,5 mg/kg mennyiségben beadott, egyszeri bólus bivalirudin adagokról szóló jelentés sem utalt semmilyen vérzésre vagy más mellékhatásra. Az ACT csúcsértéke egy beteg esetében 470 másodperc volt. Túladagolás esetén a bivalirudin kezelést azonnal be kell szüntetni, és a beteget szigorú megfigyelés alatt kell tartani, hogy jelentkeznek-e nála a vérzés jelei. Súlyos vérzés esetén a bivalirudin kezelést azonnal abba kell hagyni. A bivalirudinnak nincs ismert ellenszere, ugyanakkor a bivalirudin hemodializálható. 6

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus hatóanyag, ATC kód: B01A Az Angiox bivalirudint, egy direkt és specifikus thrombin inhibitort tartalmaz, amely a folyékony fázisú és az alvadékhoz kötött thrombinnak mind a katalitikus helyéhez, mind a felszíni anion-kötő helyéhez kapcsolódik. A thrombin a véralvadás folyamatában központi szerepet játszik. A fibrinogént fibrin monomerekre hasítja, valamint a XIII-as faktort aktiválja, melynek következtében XIIIa faktor képződik mely lehetővé teszi, hogy a fibrinből kovalens keresztkötésekből álló szerkezet alakuljon ki, amely stabilizálja az alvadékot. A thrombin aktiválja még az V-ös és VIII-as faktort is, mellyel további thrombin képződését segíti elő, valamint aktiválja a vérlemezkéket az aggregációjuk stimulálásával és granulumaik ürítésével. A bivalirudin ezen thrombin hatások mindegyikét gátolja. A bivalirudin kötődése a thrombinhoz, és ezáltal a hatása is reverzibilis, mivel a thrombin lassan hasítja a bivalirudint az Arg 3 Pro 4 kötésnél, melynek során a thrombin aktív helyének funkciója helyreáll. Így a bivalirudin kezdetben teljes, nem-kompetitív thrombin inhibitorként hat, de az idő múlásával átalakul, kompetitív inhibitor lesz, miáltal lehetővé válik, hogy a kezdetben gátolt thrombin molekulák reakcióba lépjenek más véralvadási faktorokkal, illetve, ha kell, ismét aktiválják a véralvadást. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a bivalirudin gátolja mind az oldható (szabad), mind pedig az alvadékhoz kötődött thrombint. A bivalirudin aktív marad, és nem semlegesítik a vérlemezke granulumaiból felszabaduló termékek sem. In vitro vizsgálatok azt is kimutatták, hogy a bivalirudin koncentrációtól függően meghosszabbítja a normál humán plazma aktivált parciális thromboplastin idejét (apti), a thrombin-időt (TI) és a prothrombin-időt (PI), és hogy a bivalirudin nem okoz thrombocyta aggregációs reakciót azoknak a betegeknek a szérumában, akik anamnézisében heparin indukálta thrombocytopenia/thrombosis szindróma (HIT/HITTS) szerepel. Egészséges önkéntesek és betegek esetében a bivalirudin dózis- és koncentráció-függő antikoaguláns hatást hoz létre, amint ezt a meghosszabbodott ACT, apti, PI, INR és TI eredmények bizonyítják. A bivalirudin intravénás alkalmazását követően perceken belül mérhető az antikoaguláns hatás. Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a bivalirudin elegendő antikoagulációs hatást fejtett ki a PCI eljárás alatt. A bivalirudin farmakodinámiás hatásait az antikoaguláció mérésével lehet értékelni, beleértve az ACT-t is. Az ACT érték pozitív összefüggést mutat a beadott bivalirudin mennyiségével ill. plazmakoncentrációjával. 366 beteg vizsgálata során kimutatták, hogy az ACT eredményét egy GPIIb/IIIa inhibitor egyidejű alkalmazása nem befolyásolja. A 30 napos eredmények, melyek alapjai egy 6000 PCI-n (REPLACE-2) átesett beteget magába foglaló randomizált, kettős vak kísérlet négyes illetve hármas végpontjai, a 2. táblázatban láthatók. A REPLACE-2 vizsgálatban a súlyos vérzést nem a TIMI (Thormbolysis in Myocardial Infarction) vizsgálat kritériumai szerint definiálták. 7

2. táblázat: A REPLACE-2 vizsgálat eredményei: 30 napos végpontok ( intent-to-treat és perprotokoll csoportok) Intent-to-treat Per-protokoll heparin heparin Végpont bivalirudin (n=2994) % + GPIIb/IIIa inhibitor (n=3008) % bivaliruin (n=2902) % + GPIIb/IIIa inhibitor (n=2882) % Négyszeresen összetett 9,2 10,0 9,2 10,0 végpont Háromszorosan összetett 7,6 7,1 7,8 7,1 végpont* Összetevők: Halál 0,2 0,4 0,2 0,4 Myocardialis infarctus 7,0 6,2 7,1 6,4 Súlyos vérzés** (Nem TIMI kritériumok alapján lásd a 4.8 2,4 4,1 2,2 4,0 pontot) Sürgős revascularizáció 1,2 1,4 1,2 1,3 * nem tartozik bele a súlyos vérzés. **p<0,001 Heparin indukálta thrombocytopenia (HIT) és heparin indukálta thrombocytopenia thrombosis szindróma (HIT/HITTS): Egy kis számú betegcsoporton végzett klinikai vizsgálat kevés információval szolgált az Angiox HIT/HITTS-ában szenvedő betegek körében való használatáról. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A bivalirudin farmakokinetikai tulajdonságait megvizsgálták, és a percutan coronaria- intervención (PCI) átesett betegeknél lineárisnak találták. Abszorpció: Az intravénásan adott bivalirudin biohasznosulása teljes és azonnali. Egy folyamatos, 2,5 mg/kg/óra intravénás infúziót követően, a bivalirudin átlagos egyensúlyi koncentrációja 12,4 µg/ml. Disztribúció: A bivalirudin gyorsan megoszlik a plazma és az extracelluláris folyadék között. A megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban 0,1 liter/kg. A bivalirudin nem kötődik plazma proteinekhez (a thrombint kivéve), és a vörösvértestekhez sem. Metabolizmus: Peptidként a bivalirudin várhatóan az őt alkotó aminosavakra bomlik, melyek ezt követően bekerülnek a szervezet aminosav körforgásába. A bivalirudint a proteáz enzimek, - beleértve a thrombint is által metabolizálódik. A thrombin az N-terminális végen az Arg 3 -Pro 4 kötést hasítja. Az így létrejött elsődleges anyagcseretermék hatástalan, mert elveszíti affinitását a thrombin katalitikus aktív kötőhelyéhez. A bivalirudin kb. 20 %-ban változatlanul ürül a vizeleten keresztül. Elimináció: Az intravénás beadást követő koncentráció idő profil jól leírható az ún. kétkompartmentes modell segítségével. Az elimináció elsőrendű reakciót követ normál vesefunkciójú betegek esetében, melynek 25 ± 12 perc a terminális felezési ideje. Az ennek megfelelő clearance kb. 3,4 ± 0,5 ml/perc/kg. Májelégtelenség: A bivalirudin farmakokinetikáját májkárosodott betegeknél nem vizsgálták, de várhatóan nincs változás a fentiekhez képest, mert a bivalirudint nem máj-enzimek bontják le, mint pl. a citokróm P-450 izoenzimek. 8

Veseelégtelenség: A bivalirudin szisztémás clearance e a glomeruláris filtrációs rátával (GFR) csökken. A bivalirudin clearance-e hasonló a normál és az enyhén károsodott vesefunkciójú betegek esetében. A clearance a közepesen vagy súlyosan károsodott vesefunkciójú betegeknél 20 %-kal csökken, míg a dialízisre szoruló betegeknél 80 %-kal (3. táblázat). 3. táblázat A bivalirudin farmakokinetikai paraméterei normál és károsodott vesefunkciójú betegek esetén Vesefunkció (GFR) Clearance Felezési idő (perc) (ml/perc/kg) Normál vesefunkció ( 90 ml/min) 3,4 25 Enyhe vesekárosodás (60-89 ml/min) 3,4 22 Közepes vesekárosodás (30-59 ml/min) 2,7 34 Súlyos vesekárosodás (10-29 ml/min) 2,8 57 Dialízisre szoruló betegek (amikor éppen nincs dializálás) 1,0 3,5 óra A veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében az Angiox-kezelés alatt a véralvadási paramétereket, mint pl. az ACT, ellenőrizni kell. Időskorúak: Időskorúak esetében a farmakokinetikai mutatókat a vese farmakokinetikai vizsgálata részeként értékelték. Az adagolást a vesefunkció alapján kell beállítani, lásd 4.2 pont. Nemi megkülönböztetés: A bivalirudin farmakokinetikájára a nemek nincsenek külön hatással. Súly: A bivalirudin adagolását a testtömeg arányában állítják be mg/kg-ban. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Az állatokban a készítmény ismételt vagy folyamatos adásakor (1 naptól 4 hétig, a klinikai egyensúlyi plazma-koncentráció 10-szeresét beadva) a toxicitás csak túlzott farmakológiai hatások megjelenésében nyilvánult meg. Az egyszeri és ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok összehasonlításakor nyilvánvalóvá vált, hogy a toxicitás elsősorban az alkalmazás időtartamától függ. A készítmény túlzott farmakológiai aktivitásának köszönhető összes nemkívánatos hatás, legyen az elsődleges vagy másodlagos, reverzibilis volt. A szervezet belső egyensúlyát megváltoztató koaguláció által kialakított hosszú ideig tartó fiziológiás stressz következtében létrejött nemkívánatos hatásokat nem tapasztaltak sem rövid ideig tartó alkalmazás, sem pedig klinikai, még nagyobb dózisú alkalmazás esetén sem. A fentiekre alapozva, emberekre nézve semmilyen veszélyt nem lehet előzetesen megállapítani. A bivalirudin rövid idejű alkalmazásra készült, tehát nincsenek adatok a bivalirudin carcinogenitására vonatkozóan hosszú időtartamú alkalmazás esetén. Ugyanakkor elmondható, hogy a bivalirudinnál mutagenitás, clastogenitás standard vizsgálati módszerekkel nem volt kimutatható. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Mannit 2 %-os nátrium-hidroxid oldat (a ph beállításához) 6.2 Inkompatibilitások Az Angiox készítményt vénás kanülön keresztül kell beadni. 9

A következő gyógyszerkészítményeket nem szabad ugyanazon a vénás kanülön keresztül beadni, mint a bivalirudint, mivel együtt zavarossá válnak, mikro-részecskékké alakulnak vagy teljesen kicsapódnak; altepláz, amiodaron HCl, amfotericin B, klorpromazin HCl, diazepám, proklorperazin-edizilát, retepláz, sztreptokináz és vankomicin HCl. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Elkészített oldat: Kémiai és fizikai stabilitását a felbontást követően 2-8 C-on 24 órán keresztül őrzi meg. Hígított oldat: Kémiai és fizikai stabilitását a felbontást követően 25 C-on 24 órán keresztül őrzi meg. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor az elkészített oldat tárolási idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez normálisan nem lehet több mint 24 óra 2-8 C-on, hacsak a feloldás/hígítás nem ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között zajlott. 6.4 Különleges tárolási előírások Liofilizált por: Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Elkészített oldat: Hűtőszekrényben tárolandó (2 C 8 C). Nem fagyasztható. Hígított oldat: Legfeljebb 25 C-on tárolandó. Nem fagyasztható. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Az Angiox liofilizált pork formájában, egyszer használatos (I-es típusú) injekciós üvegben kerül forgalomba, melyet butil gumidugó és rollnizott alumínium kupak zár le. Az Angiox 10 injekciós üveget tartalmazó kiszerelésben kapható. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó útmutatások Útmutató a beadáshoz Az Angiox elkészítéséhez és beadásához aszeptikus eljárásra van szükség. Adjon 5 ml steril injekcióhoz való vizet egy injekciós üveg Angiox-hoz, és körkörösen mozgassa, amíg teljesen fel nem oldódik és az oldat tisztává nem válik. Vegyen ki 5 ml-t az injekciós üvegből, és hígítsa tovább 50 ml-es végtérfogatig 5 %-os glükóz oldattal vagy 9 mg/ml (0,9 %) nátrium-klorid oldattal úgy, hogy a végső bivalirudin koncentráció 5 mg/ml legyen. A fel nem használt oldatot dobja el. Az elkészített/hígított oldatot vizuálisan meg kell vizsgálni, hogy láthatók-e benne szilárd részecskék ill. elszíneződés. A szilárd részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad felhasználni. A feloldott/hígított oldat tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy enyhén sárga színű. 10

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA The Medicines Company UK Ltd Suite B, Park House 11 Milton Park Abingdon Oxfordshire OX14 4RS EGYESÜLT KIRÁLYSÁG 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA EU/1/04/289/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 11

II. SZ. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK 12

A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Nycomed Austria GmbH, Peter Strasse 25, 4020 Linz, Ausztria B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS KIADHATÓSÁGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Korlátozott orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmény (Lásd I. sz. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2) EGYÉB FELTÉTELEK A nevezett forgalomba hozatali engedély jogosultja köteles tájékoztatni az Európai Bizottságot az ezen határozat által engedélyezett gyógyszerkészítményt érintő forgalmazási terveiről. 13

III. sz. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 14

A. CÍMKESZÖVEG 15

A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON, VAGY ANNAK HIÁNYÁBAN A KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK Külső karton doboz (10 injekciós üveget tartalmazó csomag) 1. GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE Angiox 250 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz való koncentrátumhoz. bivalirudin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 250 mg bivalirudin injekciós üvegenként. Feloldás után 1 ml 50 mg bivalirudint tartalmaz. Hígítás után 1 ml 5 mg bivalirudint tartalmaz. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Mannit, 2 %-os nátrium-hidroxid 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz való koncentrátumhoz. 10 injekciós üveg. 5. ALKALMAZÁS MÓDJA Intravénás alkalmazásra. Lásd a mellékelt betegtájékoztatót is. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható {hónap / év} 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK 16

Liofilizált por: Legfeljebb 25 C on tárolandó. Elkészített oldat: Hűtőszekrényben tárolandó (2-8 C). Nem fagyasztható. Hígított oldat: Legfeljebb 25 C on tárolandó. Nem fagyasztható. 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. 11. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME The Medicines Company UK Ltd Suite B Park House 11 Milton Park Abingdon Oxfordshire OX14 4RS EGYESÜLT KIRÁLYSÁG 12. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/04/289/001 13. GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz: {szám} 14. KIADHATÓSÁG Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszer. 15. ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 17

A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK Injekciós üveg 1. GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY NEVE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA Angiox 250 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz való koncentrátumhoz Intravénás alkalmazásra 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK Lásd a mellékelt betegtájékoztatót is. 3. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható {hónap / év} 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz. {szám} 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGBEN MEGADVA 250 mg bivalirudin 18

B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ 19

BETEGTÁJÉKOZTATÓ Mielőtt elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. - Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. - További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. - Ezt a gyógyszert az orvos személyesen Önnek írta fel. A készítményt másoknak átadni nem szabad, mert számukra ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tüneteik az Önéhez hasonlóak. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer az Angiox és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók az Angiox alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni az Angiox készítményt 4. Lehetséges mellékhatások 5 Az Angiox tárolása 6. További információk Angiox 250 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz való koncentrátumhoz bivalirudin - A készítmény hatóanyaga a bivalirudin. Egy injekciós üveg 250 mg bivalirudint tartalmaz. Feloldás után 1 ml 50 mg bivalirudint tartalmaz. További hígítás után 1 ml 5 mg bivalirudint tartalmaz. - Egyéb összetevők: mannit és nátrium-hidroxid A forgalomba hozatali engedély jogosultja The Medicines Company UK Limited Suite B Park House 11 Milton Park Abingdon Oxfordshire OX14 4RS EGYESÜLT KIRÁLYSÁG A gyártó cég: Nycomed Austria GmbH St Peter Strasse 25, A - 4020 Linz AUSZTRIA 1. Milyen típusú gyógyszer az Angiox és milyen betegségek esetén alkalmazható? Az Angiox por formájú koncentrátum injekció vagy infúzió készítésére. 10 injekciós üveget tartalmazó dobozban kapható. Az Angiox fehér, vagy csaknem fehér por, amelyet vízben kell feloldani, majd felhígítani használat előtt. 20

Az Angiox antitrombotikus gyógyszer. Az antitrombotikumok olyan gyógyszerek, amelyek megakadályozzák a vérrög képződését (a trombózis kialakulását). Az Angiox készítményt olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a véredényekben kialakult elzáródás miatt valamilyen sebészeti eljárást kell alkalmazni (pl. angioplasztika vagy perkután koronária intervenció- PCI). 2. Tudnivalók az Angiox alkalmazása előtt Ne alkalmazza az Angiox ot: - Ha túlérzékeny (allergiás) az Angiox bivalirudin nevű hatóanyagára vagy bármely segédanyagára. - Ha jelenleg vagy a közelmúltban a gyomorból, bélből, hólyagból vagy más szervből eredő vérzése van vagy volt, pl. székletében, vizeletében nem természetes eredetű vért lát (kivéve a menstruációs vérzést). - Ha vére nehezen alvad vagy alacsony a vérlemezkeszáma. - Ha súlyos kezeletlen hipertóniája (magas vérnyomása) van vagy volt. - Ha a szívét alkotó szövetek fertőzést kaptak most vagy a közelmúltban. - Ha súlyos vesebetegsége van vagy dialízisre van szüksége. Az Angiox fokozott elővigyázatossággal alkalmazható: - Az Angiox csak vénába adható injekció vagy infúzió formájában. - Az eljárás alatt az orvosa vizsgálni fogja Önt a vérzés bármilyen jelét keresve. Ha vérzés keletkezik, a kezelést leállítják. Az Angiox hatása gyorsan megszűnik. - Az eljárás megkezdése előtt az orvosa felvilágosítást fog adni a túlérzékenységi (allergiás) reakció tüneteiről. Ez a reakció ritkán fordul elő. - Ha Ön béta vagy gamma brachyterápiának nevezett kezelésen esik át, akkor orvosa fokozottan fogja Önt megfigyelni. Szóljon orvosának, - Ha vérzés jeleit fedezi fel. - Ha viszketni kezd, ha légzési nehézsége van, vagy ha a bőrén pírt (csalánkiütést) észlel. - Ha súlyos vesebajban szenved, vagy korábban volt ilyen problémája. - Ha korábban az Angiox-hoz hasonló gyógyszerrel kezelték (pl. lepirudin). Terhesség Közölnie kell orvosával, ha terhes vagy terhességet tervez. Terhességben az Angiox-ot az orvos csak akkor javasolja, ha nagyon fontos, hogy Önnél ezt alkalmazzák. Orvosa el fogja dönteni, hogy ez a kezelés megfelelő-e Önnek. Szoptatás Közölnie kell orvosával, ha szoptat. Amennyiben szoptat, akkor az orvosa fogja eldönteni, hogy szabad-e Önnél az Angiox-ot alkalmazni. Egyéb gyógyszerek alkalmazása: Feltétlenül tájékoztassa kezelőorvosát vagy a kórházi gyógyszerészt a jelenleg vagy nemrégiben szedett egyéb gyógyszereiről, beleértve a vény nélkül kapható készítményeket is. 21

Mindenképpen közölje orvosával, ha az alábbi gyógyszerek valamelyikét szedi: - vérhígítók (antikoagulánsok) vagy - véralvadást gátló készítmények; mivel ezen gyógyszereknek az Angiox-szal történő együtt adásakor megnő a vérzés kockázata. 3. Hogyan kell alkalmazni az Angiox-ot Az Angiox intravénás használatra készült. Az Angiox-ot először injekció, majd infúzió formájában (oldat csöpögtetése) adják a vénába. Orvosa fogja meghatározni, hogy mennyi Angiox-ot fog kapni. A kapott adag mennyisége az Ön súlyától függ. A javasolt adag 0,75 mg/testtömeg kg injekció formájában, amelyet infúzió követ, 1,75 mg/testtömeg kg/óra adagban. Az Ön klinikai állapotától függően az infúzió maximum 4 órán át folytatódhat. Az Angiox dózisát csökkenteni fogják, ha Önnek mérsékelten súlyos veseproblémái vannak. 4. Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszernek, az Angiox nak is lehetnek mellékhatásai. Ha mellékhatások jelentkeznek, előfordulhat, hogy orvosi segítségre lesz szüksége. Az Angiox-kezelés leggyakoribb mellékhatása a vérzés megjelenése, ill. a vérzéssel kapcsolatos szövődmények. Amennyiben vérzést észlel, azonnal szóljon orvosának vagy a nővérnek. Angiox kiváltotta allergiás vagy túlérzékenységi reakció előfordulhat. Ha kiütéseket, testszerte viszketést (csalánkiütést) vagy mellkasi szorítást tapasztal, azonnal szóljon orvosának vagy a nővérnek. Az Angiox egyéb mellékhatásai ritkák, de előfordulhat a véralvadási komponensek csökkenése, fejfájás, mellkasi fájdalom, szívritmus változása, vérrög, alacsony vérnyomás, zihálás, hányinger, hányás, bőrkiütés, hátfájás, fájdalom vagy vérzés az injekció helyén. Ha az itt felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb szokatlan tünetet észlel, értesítse orvosát. 5. Az Angiox tárolása Liofilizált por: Legfeljebb 25 C on tárolandó. Elkészített oldat: Hűtőszekrényben tárolandó (2 C 8 C). Nem fagyasztható. Hígított oldat: Legfeljebb 25 C on tárolandó. Nem fagyasztható. 22

6. TOVÁBBI INFORMÁCIÓK A készítményhez kapcsolódó további kérdéseivel forduljon a forgalomba hozatali engedély jogosultjának helyi képviseletéhez: België/Belgique/Belgien Nycomed Belgium Chaussée de Gand 615 Gentsesteenweg B-1080 Bruxelles / Brussel / Brüssel Tél/Tel: + 32 2 464 06 11 Česká republika Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Dánsko Tel: + 45 46 77 11 11 Danmark Nycomed Danmark ApS Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Tlf: + 45 46 77 11 11 Deutschland Nycomed Pharma GmbH Edisonstrasse 16 D-85716 Unterschleissheim Tel: + 49 8937 00370 Eesti Nycomed SEFA AS Pirita tee 20T EE-10127 Tallinn Tel: +372 6112 569 Ελλάδα Ferrer-Galenica A.E. Αχιλλέως 2 GR-104 37 Αθήνα Τηλ: +30 210 5281700 España Ferrer Farma, S.A. Gran Vía Carlos III, 94 E- 08028 Barcelona Tel.: +34 93 600 37 00 France Nycomed France SAS Rue Gustave Eiffel 22 F-78306 Poissy Cedex Tel: + 33 1 39 22 40 19 Luxembourg/Luxemburg Nycomed Belgium Chaussée de Gand 615 Gentsesteenweg B-1080 Bruxelles / Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 2 464 06 11 Malta Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Denmark Tel: + 45 46 77 11 11 Magyarország Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Dánia Tel: + 45 46 77 11 11 Nederland Nycomed Nederland B.V. Nikkelstraat 5 NL-4823 AE Breda Tel: +31 76 548 16 00 Norge Nycomed Pharma AS Drammensveien 852 N-1372 Asker Tlf: + 47 6676 3030 Österreich Nycomed Austria GmbH Lemböckgasse 49 A-1230 Wien Tel: + 43 1601 340 Polska Nycomed Polska Sp.z.o.o. Dworkowa 3 PL-00-784 Warsaw Tel: + 48 2231 31880 Portugal Ferrer Azevedos, S.A. Edificio Azevedos Estrada Nacional 117-2 P-2614-503 Amadora Tel.: +351 21 47 25 900 23

Ireland Nycomed UK Ltd. The Magdalen Centre Oxford Science Park Oxford OX4 4GA-UK United Kingdom Tel: + 44 1865 784500 Ísland Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Danmörk Tel: + 45 46 77 11 11 Italia Nycomed Italy S.r.l. Via Carducci, 125 Edificio A I-20099 Sesto San Giovanni (MI) Tel : +39 02 249893.01 Κύπρος Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde αυία Tel: + 45 46 77 11 11 Latvija Nycomed East Europe Vairoga 4 LV-1039 Riga Tel: + 371 784 0082 Slovenská republika Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Dánsko Tel: + 45 46 77 11 11 Slovenija Nycomed Langebjerg 1 DK-4000 Roskilde Danska Tel: + 45 46 77 11 11 Suomi/Finland Oy Leiras Finland Ab PL/PB 1406 FIN-00101 Helsinki Puh/Tel: + 358 20 746 5000 Sverige Nycomed AB Tryffelslingan 14 SE-181 24 Lidingö Tel: + 46 8 731 28 00 United Kingdom Nycomed UK Ltd. The Magdalen Centre Oxford Science Park Oxford OX4 4GA Tel: + 44 1865 784500 Lietuva Austrijos bendroves "Nycomed Osteuropa Marketing Service GmbH" atstovybe Seimyniskiu 3 LT-09312 Vilnius Tel: +370 521 09 070 A betegtájékoztató engedélyezésének dátuma: {dátum} 24