AZ ATP SZENZITÍV KÁLIM CSATORNA: KARMESTER A GÜKÓZHOMEOSZTÁZIS ENDOKRIN ÉS IDEGI SZABÁLYOZÁSÁBAN

Egészségtudományi Közlemények, 1. füzet, 1. szám (2011), 85 94. AZ ATP SZENZITÍV KÁLIM CSATORNA: KARMESTER A GÜKÓZHOMEOSZTÁZIS ENDOKRIN ÉS IDEGI SZABÁLYOZÁSÁBAN KOSKA PÉTER 1, KISS-TÓTH ÉVA 1, JUHÁSZNÉ SZALAI ADRIENN 1, DR. KISS-TÓTH EMŐKE 1, DR. BARKAI LÁSZLÓ 1, DR. FODOR BERTALAN 1 Összefoglaló: Az inzulin vércukor szinttől függő felszabadulásában és a vegetatív idegrendszer glükóz homeosztázist szabályozó szerepében egyaránt kulcsszerepet játszanak az ATP szenzitív kálium csatornák (K ATP ). A növekvő vércukorkoncentárció a béta sejt növekvő ATP termelésének következtében a csatornák záródását eredményezi, amely membrán depolarizációt, majd a akciós potenciált eredményez. Az akciós potenciál hatására a béta sejtekből inzulin szabadul fel. A csatorna mutációi a béta sejtek inzulin szekréciós zavaraihoz vetnek, amelynek eredményeként csecsemőkori diabétesz vagy hyperinzulinémia és agykárosodást okozó hiperglikémia léphet fel. A vegetatív idegrendszert szabályozó hipotalamikus tápanyag érzékelő neuronok K ATP csatornái azok GABA felszabadulását szabályozza. A glükóz homeosztázis idegi szabályozása a vegetatív idegrendszer szimpatikus és paraszimpatikus efferenseinekgaba-erg gátlásán vagy gátlásoldásán (dezinhibícó) útján valósul meg. A szimpatikus aktiváció a vér glükózszintjének növelésével, míg a paraszimpatikus aktiváció a csökkentésével jár. Kulcsszavak:glükóz homeosztzis, ATP szenzitív kálium csatorna, akciós potenciál, inzulin felszabadulás, vegetatív idegrendszer Az inzulin szekréció elektrogén modellje A vér glükózszintjének viszonylagos állandósága dinamikus egyensúlyi állapot következménye, amelyet hormonális és idegi szabályozó mechanizmusok tartanak fent. A hormonális szabályozás egyik nélkülözhetetlen tényezője az inzulin vércukor szinttől függő felszabadulása. A hasnyálmirigy béta sejt inzulinszekréciójának kiváltója a vér glükózszintjének 5-5,5mM értékig történő növekedése. A béta sejtglükózkoncentráció függő inzulin szekréciója a sejt glukokináz enzimjének, és az ATP szenzitív K + csatornáinak összehangolt működésén alapul. A béta sejtekben lévő glükokináz enzim aktivitása eltérően más sejtek glükokinázától erősen szubsztrátkoncentrációfüggő. Míg az egyéb testi sejtekben az enzim már 0,1mM glükóz koncentráció esetén maximális aktivitással működik, addig a béta sejtekglükokinázának enzimaktivitása 5,5mM glükózkoncentrációnál éri el a maximális aktivitás 50%-át. A glükokináz enzim szükséges a glükóznak glükóz-6 1 Miskolci Egyetem Egészségügyi Kar, Nanobiotechnológiai és Regeneratív Medicina Tanszék, Miskolc

86 Koska Kiss-Tóth Juhászné Szalai Kiss-Tóth Barkai Fodor foszfáttá történő alakításához, amely a glikolízisbe lép. A sejtben előállított ATP mennyisége arányos a glikolízisbe belépő glükóz-6-foszfát mennyiségével. [1]A béta sejt inzulin szekrécióját -hasonlóan az idegsejtek neurotranszmitter felszabadulásához- membrán depolarizáció, és Ca + beáramlás kiváltotta akciós potenciál okozza. A béta sejt membránjának nyugalmi potenciálja -60mV. Az alappotenciál a béta sejt membrán K/Na pumpáinak és ATP szenzitív K csatornáinak eredményeként jön létre. A K/Na pumpa a sejtbe 2K iont kifelé viszont 3Na iont transzportál ezért a nettó töltésegyenleg a membrán belső oldalán negatív lesz. A K ATP csatorna a sejtben lévő K-ion többletből folyamatosan enged át valamennyit az extracelluláris térbe, így a béta sejt membránpotenciálja -70mV körül stabilizálódik. A K ATP csatorna pórusformáló komplexből (Kir 6.2) és egy ún. szulfonil-urea receptor alegység komplexből (SUR) áll. Ez utóbbi fehérje komplex alegység szabályozza a K ATP csatorna K + áteresztőképességét. A szabályozó alegység nukleotid kötőhelyekkel rendelkezik. Ezekhez a kötőhelyekhez ATP és ADP egyaránt kapcsolódik. Az ATP/ADP arány csökkenése a K ATP csatorna nyitását ezzel K + kiáramlást és növekvő membrán potenciált (hiperpolarizációt), míg az ATP arányának növekedése a csatorna zárását és csökkenő membránpotenciált (depolarizációt) eredményez. 1.ábra Az ATP szenzitív K csatornák szerkezete. Sulfonilurea receptor (SUR) alegységek Kir6.2 csatorna alegység A SUR alegységeken ható csatorna blokkolók: szulfonilureák,(glibencalmid), ATP Csatorna aktiválók: diazoxid A csatorna pórus formáló alegységére ható csatorna blokkolók: ATP Csatorna aktiválók:foszfatidilinozitoldifos zfát, hosszú láncú zsírsavak Az 1. ábrán látható hogy a csatorna több transzmembrán doménből álló fehérjék komplexéből áll. A szabályozó alegységek (kék színnel vannak jelölve, három transzmembrán komplexből épülnek fel: TDM0, TDM1, és TDM2. Az NBD1 és NBD2 nukleotid kötő helyek, az ADP és ATP kapcsolódásának a helye. A szulfonilure származékok a három transzmembrán komplexhez kapcsolódva fejtik ki hatásukat

Az ATP szenzitív kálim csatorna 87 2. ábra A 2. ábra felülnézetből ábrázolja a csatorna komplexet. A pórusformáló és a szabályozó egység egyaránt 4-4 fehérje komplexből tevődik össze Amíg a vércukor szint a béta sejt glükokináz Km értéke alatt van, a béta sejt metabolizmusa és ATP termelése minimális. Ahogy a vér glükóz koncentrációja eléri az 5,5mM-t a glükokináz aktivitás a maximálishoz közelít, amely a béta sejt metabolizmusának és ATP termelésének gyorsulásával jár. A béta sejt ATP koncentrációjának növekedése a K ATP csatornák záródását eredményezi, amely membrán depolarizációval jár. Amikor a béta sejt membrán potenciálja eléri a küszöbpotenciált (-40mV) akciós potenciál következik be. Az akciós potenciál feszültségfüggő Ca csatornák (VDCC) megnyílásának a következménye. A Ca beáramlás következtében a béta sejt inzulin tartalmú vezikulái dokkolódnak membrán belső oldalán, majd a membránfúzió után a vezikulák tartalma a vérbe ürül. Az akciós potenciál csúcsa -10mVnál van. A béta sejt membrán repolarizációjábanban feszültség függő kálium csatornák játszanak szerepet (K v ). Amikor a membrán potenciál -10mV értéket ér el a feszültség függő K csatornák megnyílnak, így megkezdődik a K + kiáramlás a sejtekből, vagyis a membránpotenciál növekedni kezd. A béta sejtek depolarizációjának és akciós potenciáljának kiváltására nemcsak glükóz, hanem aminosavak is képesek. Az alanin és a glicin a Na + ionnal együtt kotranszporttal jut be a sejtbe. Az aminosavakkal bejutott Na + ionfelelős a depolarizációért. Az arginin pozitív töltést visel, így a citoplazmába történő beáramlása szintén depolarizációt okoz. [2,3,4] Az ATP szenzitív K csatorna (K ATP ) antagonistái és agonistái A szulfonil-urea csoportot tartalmazó vegyületek legismertebbagja a tobutamid. A tolbutamidot és rokon vegyületeit 2-es típusú diabetes kezelésében alkalmazzák. A cukorbetegségnek ebben a típusában az endogén inzulin szekréció nem elégséges a glikémiás kontroll fenntartásához, ezért az endogén inzulin szekréciót fokozni

88 Koska Kiss-Tóth Juhászné Szalai Kiss-Tóth Barkai Fodor kell. Ezt többek közöttk ATP csatorna blokkolókkal lehet elérni: Glibenclamid, Glipizid, Tolbutamid, vagy a Gliclazid.[5] A diazoxid a K ATP csatorna agonistája, azaz a csatorna SUR alegységéhez kapcsolódva növeli az ioncsatorna K áteresztőképességét, ily módon hiperpolarizációt okoz, amely az inzulinszekréció gátlásával jár. A béta sejt membrán potenciáljának modulálása a feszültség függő kélium csatornák csatornákfoszorilációjával A béta sejt feszültségfüggő K + csatornái a K ATP csatornákkal együttműködve jelentősen módosítják az inzulin szekréciót, javítják a glikémiás kontrollt. Az inkretin hormonok felfedezésének az alapjául az a megfigyelés szolgált, hogy az orálisan adott glükóz hatására több inzulin szabadul fel, mint ugyanolyan mennyiségű intravénásan beadott glükóz. Az étkezés hatására bekövetkező inzulin szekréció többletet a vékonybélből felszabaduló peptid hormonok okozzák. A vékonybél hámsejtjeinek K sejtjei a bélbe kerülő tápanyagok hatására a glükóz dependensinzulinotroppeptidet (GIP), az L sejtek pedig a glukagon szerű peptidet (GLP) bocsátják ki. Mindkét hormonnak van receptora a hasnyálmirigy béta sejtjein. A GIP és a GLP receptora hét transzmembrán doménből álló G fehérjével kapcsolt receptor családba tartozik, amelyek adenilát-ciklázt aktiválnak. A camp a protein kináz A-t (PKA) aktiválja. A PKA a K v csatorna intracellulárisdoménjétfoszforillálja. Az ioncsatorna K áteresztő képessége a foszforilláció hatására csökken, így a béta sejt membránpotenciálja a küszöbpotenciál érték közelében marad. Ennek következtében sorozatos akciós potenciál keletkezik, amely fokozott inzulinszekréciót eredményez. Az inkretinek a K v csatorna blokkolásán keresztül potencírozzák a vér glükóz koncentráció növekedésének inzulin szekréciót fokozó hatását, és gyorsítják az étkezések után bekövetkező inzulin elválasztást.[6] A K ATP csatorna mutációinak örökletes betegségek A K ATP csatorna mutációi alapvetően két típusba sorolhatók. Az egyik típusba azok a mutációk tartoznak, amelynek következményeként a csatorna záródása károsodik,pl az ATP nem idézi elő a csatorna blokkolását. Így az ilyen típusú mutációk az inzulin szekréció károsodásával járnak, melynek klinikai megjelenési formája az újszülött kori diabétesz. E betegségcsoport többségében az egyetlen tünet a magas vércukorszint, amely szulfonilurea származékokkal és inzulinterápiával helyreállítható. Néhány esetben azonban a cukormetabolizmus zavara más kórképekkel is társul: motoros és kognitív funkciók is károsodnak, amely a beszéd és a járáskészség kései kialakulásában, izomgyengeségben nyilvánul meg. Ennek a kórképnek az egyik súlyos formája a DEND szindróma, amelyben az említett tüneteken kívül fejlődési rendellenesség és epilepszia is kialakul. A központi idegrend-

Az ATP szenzitív kálim csatorna 89 szeri tünetek legvalószínűbb oka, hogy a K ATP csatornák a központi idegrendszerben is fontos szerepet töltenek be, jelenlétüket kimutatták a hippocampus és a cortex neuronjaiban is. A mutációk másik csoportja inaktív csatornát eredményez, amely csak kismértékben vagy egyáltalán nem engedi át a K + iont. Ekkor a béta sejt depolarizált állapota miatt túl gyakran alakul ki akciós potenciál, amely inzulin hiperszekrécióhoz vezet. Ez a mutáció újszülött kori hyperinzulinémiában manifesztálódik, amely esetenként a hypoglikémia miatt bekövetkező súlyos agykárosodást okoz. A betegség már szültéskor, de legkésőbb a gyerek egy éves koráig megnyilvánul, amely enyhe esetben diazoxiddal, vagy megfelelő diétával karbantartható. Azonban az esetek nagy részében részleges hasnyálmirigy eltávolítást kell végezni.ekkor viszont diabétesz lép fel így a beteg élethosszig tartó inzulin terápiára szorul. Születéskori hyperinzulinémmia úgyis létrejöhet, hogy a glükokináz enzim mutációja következtében megnövekszik az enzimaktivitása. Ennek eredményként már 5.5mM glükóz szint alatt is az egészségesnél nagyobb lesz a béta sejt ATP produkciója, amely blokkolva a K ATP csatornát fokozott inzulintermelést indukál. [7,8] A K ATP csatorna szerepea glükóz homeosztázis idegrendszeri szabályozásában A vér glükóz szintjének szabályozásában a központi idegrendszer aktívan részt vesz. Mivel a szervezet összes nyugalmi glükóz felhasználásának több, mint feléből az agy részesedik, ezért a hipoglikémiás epizódokra különösen érzékeny. A központi idegrendszeri glükózszint szabályozás egy része a vegetatív idegrendszer által alkotott reflexíveken keresztül valósul meg. A reflexív afferens paraszimpatikus idegei alkotják az un. hepatoportalis rendszert, amely a májkapuérben lévő vér glükóz szintjét érzékeli. A nervusvagusafferensei által közvetített ingerületek a hypotalmusban a paraszimpatikus és a szimpatikus idegrendszer efferens idegeire egyaránt átkapcsolódnak. A szimpatikus idegrendszer efferensei a hasnyálmirigy alfa sejtjeiben serkentik a glukagonszekrációt, a béta sejtekben gátolják az inzulin elválasztást. A mellékvesében fokozzák az adrenalin elválasztást és fokozzák a máj glükóz produkcióját. A paraszimpatikus efferensek a hasnyálmirigy bétasejtjeinek inzulinszekrécióját fokozzák, a máj glükózprodukcióját pedig gátolják. [9] A központi idegrendszeri glükózszint szabályozás nemcsak a vegetatív idegrendszer afferens és efferens ágai alkotta reflexíveken keresztül valósul meg. A hipotalmuszból kiinduló paraszimpatikus és szimpatikus idegek efferens ágaira a hipotalamuszmban lévő glükózszint érzékelő neuronok ingerületei is átkapcsolódnak.a neuronálisglükózszint érzékelés két fő metabolikus folyamat eredményeként valósul meg. Az egyik a közvetlen glükózérzékelés, amelynek során a glükózlebontás útján termelt ATP hasonlóan az inzulintermelő béta sejtekhez a K ATP csatornák blokkolását időzi elő, amely a mebrándepolarizáció következtében akciós potenciált indukál. Az akciós potenciál gátló (GABA) vagy excitatórikusneurotranszmitterek(acetil-kolin)felszabadulását eredményezi. Az

90 Koska Kiss-Tóth Juhászné Szalai Kiss-Tóth Barkai Fodor utóbbi évek kutatásai szerint az agyi glükózszint érzékelésben a közvetlen neuronálisglükózmetabolizmusnál fontosabb szerepet játszik az asztrocita és neuron közötti metabolikus kölcsönhatás. Ennek során az asztrocita által felvett glükóz laktáttámetabolizálódik. A laktátot az idegsejt laktátdehidrogenáza oxidálja piruváttá, majd a piruvátdekarboxilázacetil-coa-vá, amely a terminális oxidációba lépve ATP szintézist eredményez. Az előbbiek miatt a neuron ATP produkciója a szomszédos asztrocitaglükózmetabolizmusának intenzitásától az általa termelt laktát mennyiségétől függ. [10] A neuronális K ATP csatornák aktivitását (K áteresztőképességét) nemcsak a glükóz illetve laktát metabolizmus során keletkező ATP, hanem a vérből felvett hoszszúláncú szabad zsírsavak is befolyásolják. A hosszú láncú zsírsavak közvetlenül, illetve a PKC aktivitásán keresztül aktiválják a neuronális K ATP csatornákat, hiperpolarizációt idézve elő. A K ATP közvetített hipotalmikus válaszok hipoglikémia esetén Amennyiben a vér glükózszintje 5mM alá csökken, a szimpatikus idegrendszer aktiválódik. A hipoglikémiára a hasnyálmirigy alfa sejtjei fokozott glukagonszekrécióval reagálnak, a mellékvesékből adrenalin szabadul fel, növekszik a máj glükózprodukciója. Az utóbbi években számos kísérlettel igazolták, hogy a vércukorszintet növelő ellensúlyozó reakciókban kulcssszerepük van bizonyos hipotalamikusneuroncsoportoknak, amelyek K ATP csatorna dependens módon szabályozzák a glukagonszekréciót. Intracerebroventrikulárisan(ICV) adott glükóz antimetabolitokkal, 2-dezoxi glükózzal, vagy tioglükózzal kísérleti állatokban fokozott glukagonszekréciót lehet előidézni. A glükóz antimetabolitokkal előidézett glukagonszekréciót ICV adott K ATP csatorna blokkolókplglibenclamid felfüggesztik. Más glükózantimetabolitokkal előidézett hipoglikémia modellekben a hypotalamikus magvak aktivitását vizsgálták c-fos festéssel és azt tapasztalták, hogy a glukagonszekréciót bizonyos nyúltvelőikatecholaminerg neuronok aktiválódása megelőzi. Más vizsgálatokban megfigyelték, hogy a hipoglikémiával előidézett glukagon szekréciója a hipotalamiku a GABA-erg neuronok aktivitásának csökkenésével jár. Ebből az következik, hogy 5mM/l feletti glükóz szint esetén a hipotalmikusglükózérzékelő neuronok K ATP csatornáit az ATP zárva tartja, amely akciós potenciált és GABA felszabadulást eredményez. A normál körülmények közötti fokozott hypotalamikus GABERG aktivitás a szimpatikus efferensek tónusos gátlásával jár. A hasnyálmirigy alfa sejtjeit innerváló szimpatikus efferensek csökkent aktivitása csak alapszintű glukagon szekréciót tesz lehetővé. Hipoglikémia esetén a hipotalamikus K ATP csatornák áteresztőképességének növekedésével a GABA-erg neuronok hiperpolarizálódnak, aktivitásuk lecsökken. A szimpatikus efferensek felszabadulnak a gátlás alól, aktivitásuk fokozódik, amely a hasnyálmirigy alfa sejtjeiben fokozott glukagonszekréciót, a májban pedig növekvő glükózprodukciót eredményez.

Az ATP szenzitív kálim csatorna 91 Más hipotalmikusneuroncsoportok a paraszimpatikus efferenseken keresztül gátolják a glükózprodukciót a májban. Kísérletes modellekben az intacerebroventrikulárisan adott hosszú láncú zsírsavak a máj glükóztermelését csökkentették. Az agy a zsírsavakat nem metabolizálja, viszont koncentrációjuk megemelkedése a vérben az agy tápanyagszenzorai számára tápanyagbőség hírvivőként működik. Az agy acyl-coaszintetázinhibítorával, a májat innerválóvagus ág átvágásával, vagy K ATP blokkolóval az ICV injektált hosszúláncú zsírsav glükózszint csökkentő hatása megszűnik. Így a modell szerint a neuronba jutott zsírsav neuronálisacyl-coaszintetáz hatására acyl-coa-vá alakul. Az acyl-coa növeli a K ATP csatorna áteresztőképességét, amely hiperpolarizációval és a neuron aktivitásának csökkenésével jár. Ennek csökkent GABA termelés a következménye. [12,13,14]. Így a vagusefferensekfelszabdulnak a gátlás alól, amelyek fokozott aktivitásuk lévén csökkentik a máj glükóztermelését. Összességében K ATP csatornáknak kulcsszerepe van a szimpatikus és a paraszimpatikus idegrendszer tónusos gátlásában, és a gátlásoldáson keresztül történő aktivációjában (dezinhibíció). Ez a mechanizmus a vér glükóz koncentráció ingadozásaira gyorsabban reagál, mint az endokrin szabályozás. [15,16,17] Összefoglalás, konklúziók A szervezet glükózegyensúlyának szabályozásában endokrin és központi idegrendszeri folyamatok egyaránt részt vesznek. A vérben mért 4-5,5mM/l glükóz koncentráció dinamikus egyensúlyi állapot eredménye. A szervezet energia- és ezzel együtt glükózigénye a fizikai aktivitásváltozással párhuzamosan változik. A glükózegyensúly mindenkori fenntartásához hormonális (endokrin) és központi idegrendszeri szabályozórendszerre van szükség. E szabályozásának egyik fő hormonja az inzulin. A béta sejt inzulin szekrécióját a vércukor szint szabályozza. A béta sejt glükózkoncentráció érzékelésének kulcseleme, a glükokináz enzim, melynek Km értéke 5,5mM, valamint az ATP szenzitív K csatornája (K ATP ). A vér glükózszintjének emelkedésével a glükokináz enzim aktivitása nő, amely gyorsuló glükózmetabolizmust és magasabb ATP produkciós rátát eredményez. A K ATP csatorna SUR alegységének nukleotid kötőhelyeihez kapcsolódó ATP a csatorna záródását okozza, amely az intracelluláris kálium szint növekedése miatt membrán depolarizációt eredményez. A membrándepolarizáció elérve a küszöbpotenciált akciós potenciált indukál, ennek hatására következik be az inzulin szekréciója. A K ATP csatorna pórusformáló (Kir6.2) és szabályozó alegységből (SUR1) álló membránfehérje komplex. A szulfonilurea származékok asur alegységekhez kapcsolódva K ATP csatorna záródását okozzák, az intracelluláris ATP szintjétől függetlenül idéznek elő inzulin szekréciót. A szulfonilurea származékokat így a 2-es típusú diabetes kezelésében alkalmazzák. Az utóbbi évek kutatásai felfedték, hogy a csatorna szabályozásában nemcsak asur fehérjék, hanem maga a pórusformáló Kir6.2 fehérje komplex is részt vesz, nukleotid kötőhelyekkel rendelkeznek. Ezek a

92 Koska Kiss-Tóth Juhászné Szalai Kiss-Tóth Barkai Fodor régiók többek között az ATP és ADP Mg dependens kötőhelyeit tartalmazzák, amelyek fokozzák a K ATP csatorna áteresztőképességét. A K ATP csatorna kulcsszerepét a szervezet glükóz egyensúlyának megtartásában, azok a kórképek mutatják, amelyeket a csatorna mutációi okoznak. A mutációk egyik típusa a K ATP csatorna elveszíti ATP szenzitivitását, 5,5mM-nál magasabb glükózkoncentráció esetében sem záródnak. Így a béta sejtek hiperpolarizáltak, amely gátolja az inzulinszekréciót. Ennek klinikai megjelenési formája a születéskori diabétesz, amely enyhébb esetekben szulfonilurea származékokkal karbantartható. A súlyosabb formák izomgyengeséggel, valamint a kognitív és motoros funkciók károsodásával is járnak, sőt DEND szindrómában e tünetekhez epileptikus rohamok is társulnak, jelezve hogy a K ATP csatornáknak centrálisan is szerepük lehet. Ezt támasztják alá azok a tanulmányok, amelyek igazolták jelenlétüket a hippokampusz gátló interneuronjaiban és a piramidális neuronokban egyaránt. A mutációk másik típusában a K ATP csatorna, káliumot nem enged át. Ennek következtében a béta sejtek depolarizált állapota tartós, amely szabályozhatalan inzulintermeléssel jár. A klinikai megjelenési forma a születéskori hiperinzulinémia, amely súlyos életveszélyes hipoglikémiához vezet, amely visszafordíthatatlan agykárosodást okozhat. Jelenleg egyetlen kezelési mód a szubtotálispankreatotómia, amelynek viszont iatrogéndiabetesz a következménye, ezért a beteg élethosszig tartó inzulinterápiára szorul. A glükózegyensúly fenntartásának központi idegrendszeri mechanizmusaiban is vesznek részt K ATP csatornák. Ezek egy része a vegetatív idegrendszer efferens ágainak aktiválását szabályozza. A szimpatikus efferensek a vér glükóz szintjének növelésében játszanak szerepet, a máj glükózprodukciójának növelésével, valamint a glukagonszekréció fokozásával. A paraszimpatikus efferensek a máj glükózprodukcióját csökkentik. A paraszimpatikus és a szimpatikus efferensekethipotalamikusgaba-erg neuronok gátolják. A K ATP csatorna záródása depolarizációt okoz, amely GABA felszabadulást és a posztszinaptikus vegetatív efferens gátlását eredményezi. A csatorna nyitása hiperpolarizációval jár, amely a GABA felszabadulást csökkenti. Ez a posztszinaptikus vegetatív efferens aktivációjához vezet. A metabolizmust szabályozó hipotalamikus neuronok azonosítása, anatómiai lokalizációjuk meghatározása intenzív kutatások tárgya. A K ATP csatornák nélkülözhetetlen elemei a béta sejtek inzulin szekréciójának, valamint a metabolizmus centrális szabályozásának. Szerkezetük és szabályozásuk részletes megismerése, a csatorna újabb farmakológiai támadáspontjainak meghatározása olyan metabolikus zavarok hatékonyabb terápiájának kifejlesztését segítheti, mint a 2-es típusú diabétesz, vagy az elhízás.

Az ATP szenzitív kálim csatorna 93 Köszönetnyilvánítás Jelen munka a TÁMOP-4.2.1.B-10/2/KONV-2010-0001 jelű projekt részeként - az Új Magyarország Fejlesztési Terv keretében- az Európai Unió résztámogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósult meg. Irodalomjegyzék [1] Burdakov D:K+ channels stimulated by glucose: a newenergy-sensingpathway Eur J Physiol (2007) 454:19 27 [2] Hiriart M. and Aguilar-Bryan L.: Channel regulation of glucoses ensing in the pancreaticβ-cell. Am J Physiol Endocrinol Metab 295: E1298 E1306, 2008. [3] J. C. Henquin: Regulation of insulin secretion: a matter of phase control and amplitude modulation. Diabetologia (2009) 52:739 751 [4] McTaggart J.S, Clark R.H, and Ashcroft F.M The role of the KATP channel in glucosehomeostasis in health and disease: more than meets the islet: J Physiol588.17 (2010) pp 3201 3209 [5] Peter Proks, Frank Reimann, Nick Green, Fiona Gribble and Frances Ashcroft Sulfonylurea Stimulation of Insulin Secretion. Diabes, vol. 51, Supl 3,S368 S376 December 2002 [6] YutakaSeino, MitsuoFukushima, DaisukeYabe: GIP and GLP-1, the two incretin hormones: Similarities and differences Journal of Diabetes InvestigationVolume 1 Issue 1/2 February/April 2010 [7] Ashcroft F.M: ATP-sensitive potassium channelopathies: focus on insulin secretion J. Clin. Invest. 115:2047 2058 (2005). [8]James S. McTaggart, Rebecca H. Clark, and Frances M. Ashcrof: The role of the KATP channel in glucose homeostasis in health and disease: more than meets the islet J Physiol588.17 (2010) pp 3201 3209 [9] NellMarty, Michel Dallaporta and Bernard Thorens Brain Glucose Sensing, Counterregulation, and Energy Homeostasis Physiology 22:241-251, 2007. [10] Lam C.K.L, Chari M and Lam T.K.T: CNS Regulation of Glucose Homeostasis PHYSIOLOGY Volume 24 June 2009 [11] Demuro G. MD, and ObiciS, MD: Central Nervous System and Control ofendogenous Glucose Production Current Diabetes Reports2006, 6:188 193 [12] Hiriart M. and Aguilar-Bryan L.: Channel regulation of glucose sensing in the pancreaticβ-cell Am J Physiol Endocrinol Metab 295: E1298 E1306, 2008. [13] Jordan D.S, A. ChristineKonner, Jens C:Bruning Sensing the fuels: glucose and lipidsignaling in the CNS controlling energy homeostasis Cell. Mol. Life Sci. (2010) 67:3255 3273 [14] Lam T.K.T:Brain Glucose Metabolism Controls Hepatic Glucose and Lipid Production Cellscience. 2007 ; 3(4): 63 69. [15] Levin E.B, Dunn-Meynell A.A, Routh V.H Brain glucose sensing and body energyhomeostasis:role in obesity and diabetes Am. J. Physiol. 276 (RegulatoryIntegrative- Comp. Physiol. 45): R1223 R1231, 1999.

94 Koska Kiss-Tóth Juhászné Szalai Kiss-Tóth Barkai Fodor [16] Marty N., Dallaporta M. and Thorens B.Brain Glucose Sensing, Counterregulation, and Energy Homeostasis Physiology22:241-251, 2007 [17] Routh V.HGlucose Sensing Neurons in the Ventromedial Hypothalamus Sensors 2010, 10, 9002-9025; doi:10.3390/s101009002