2008; 12 (S3):157 168. Alapító elnök: FARSANG CSABA, NAGY JUDIT Szerkesztõbizottság társelnökei: DE CHÂTEL RUDOLF, TÚRI SÁNDOR Nemzetközi szerkesztõbizottság: Detlev Ganten (Berlin), Gavril Hercz (Toronto), Stevo Julius (Ann Arbor), László Kovács (Bratislava), Giuseppe Mancia (Milánó), John Reid (Glasgow), Louis M. Ruilope (Madrid), Stephen Vas (Toronto), Peter A. van Zwieten (Amsterdam) Szerkesztõbizottság: Alföldi Sándor, Arnold Csaba, Barna István, Bartha Jenõ, Császár Albert, Dzsinich Csaba, Farsang Csaba, Gláz Edit, Illyés Miklós, Iványi Béla, Járay Jenõ, Kárpáti István, Kakuk György, Kékes Ede, Kiss István, Losonczy György, Nagy Judit, Nemes János, Matos Lajos, Pados Gyula, Polák Gyula, Paulin Ferenc, Préda István, Radó János, Rosivall László, Sonkodi Sándor, Szegedi János, Székács Béla, Tulassay Tivadar, Walter Judit Fõszerkesztõ: RADÓ JÁNOS Felelõs szerkesztõ: ALFÖLDI SÁNDOR Társszerkesztõk: PÉCSVÁRADY ZSOLT, REUSZ GYÖRGY HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA A Magyar Hypertonia Társaság és a Magyar Nephrologiai Társaság lapja ISSN 1418 477X A Hypertonia és Nephrologia szerkesztõség címe: Fõvárosi Szent Imre Kórház, Kardiometabolikus Centrum 1115, Budapest, Tétényi út 12-16. Tel.: (06 1) 464-8600/1107 Fax: (06 1) 210-6549 Mobil: (+36) 30 992-8538 E-mail: sandor.alfoldi@gmail.com Szerkesztõ: Vincze Judit, rajz: Ángyán Gergõ Borítóterv: Gál Tibor Nyomdai elõkészítés: VincArtGroup, Creo Kft. Megjelenik kéthavonta. A társaságok tagjai számára ingyenes. A társaságon kívüli megrendelõk számára az éves elõfizetési díj összege: 9500.- Ft + postaköltség. Példányonkénti ára: 2250.- Ft + postaköltség. A folyóiratban megjelenõ közleményekrõl külön lenyomat 80.- Ft + postaköltség áron rendelhetõ. (Áraink 5%-os általános forgalmi adót tartalmaznak.) A lapot kiadja: MEDINTEL Egészségügyi Szakkönyvkiadó Kft. 1138 Budapest, Váci út 132/a Tel.: 239 5319 Fax: 340 9709 Felelõs kiadó: Gál Tibor Szerzõi jog és másolás: minden jog fenntartva. A folyóiratban valamennyi írásos és képi anyag közlési joga a szerkesztõséget illeti. A megjelent anyag, illetve annak egy részének bármilyen formában történõ másolásához, ismételt megjelentetéséhez a szerkesztõség hozzájárulása szükséges.
Tartalom / Content HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2008; 12 (S3):157 168. ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES Szívhang: a hazai cardiovascularis szakértõ de Châtel Rudolf......................................... 159 Az új Európai és a Magyar Hypertonia Társaság ajánlása Angiotenzinreceptor-blokkolók bõvülõ szerepköre Barna istván........................................... 161 A losartan jelentõsége a cardiovascularis rizikócsökkentésben Páll Dénes............................................ 164 A különszám megjelenését a Richter Gedeon NyRt. támogatta.
ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES Szívhang: a hazai cardiovascularis szakértõ de Châtel Rudolf Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2008; 12 (S3):159 160. Az elmúlt években némi javulás mutatkozott a cardiovascularis megbetegedés és halálozás hazai statisztikáiban, de lemaradásunk még mindig jelentõs a környezõ országokhoz viszonyítva. Mindent meg kell tehát tennünk, hogy csökkentsük a hazai lakosság fõleg a 40-50 éves korú férfiak korai halálát vagy rokkantságát. A szív- és érrendszeri betegségek kialakulásában nagyon sok tényezõ játszik szerepet, de legfontosabb közülük a hypertonia és a lipidanyagcserezavarok. A helytelen táplálkozás és mozgásszegény életmód elsõsorban az elhízáson keresztül emeli a vérnyomást és a szérum koleszterinszintjét, de egyre nagyobb jelentõséget tulajdonítunk az ún. pszichoszociális tényezõknek (iskolázottság, családi és szociális helyzet, munkakörülmények, környezeti ártalmak stb.). A statisztikák javítására tett erõfeszítéseknek tehát több tényezõre kell irányulniuk, és ebben természetesen nemcsak az egészségügynek vannak feladatai. Szomorú, hogy a társadalom jó része számára az egészségnek nincs értéke, de ennek tanítását már tulajdonképpen az óvodában kellene kezdeni. Nem véletlen, hogy a cardiovascularis megbetegedések szempontjából a Duna két oldalán lakók között olyan nagy különbség van, mint Nyugat- és Kelet-Európa között. Az Európai Hypertonia Társaság és az Európai Kardiológus Társaság 2007-ben kiadott közös irányelve hangsúlyozza, hogy a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentésének legfontosabb eszköze a vérnyomás hatékony csökkentése. Milliós nagyságrendû adat feldolgozása alapján kimutatható, hogy a vérnyomás 20/10 Hgmm-rel történõ csökkentése a szívinfarctus és a stroke kockázatát felére mérsékli. A betegek többségében ilyen arányú vérnyomáscsökkentés kombinált antihypertensiv terápiát tesz szükségessé. A ma használatos vérnyomáscsökkentõk fõ csoportjaiba tartozó szerek (diuretikumok, béta-blokkolók, kalciumantagonisták, ACE-bénítók, ARB-k) bármelyike alkalmas a vérnyomás hatékony csökkentésére és a kezelés fenntartására. Az irányelvek szerint nincs jelentõsége annak, hogy melyik gyógyszerrel kezdjük el a terápiát, de természetesen figyelembe kell venni a beteg cardiovascularis kockázati tényezõit, a már kialakult célszerv-károsodásokat és a társult betegségeket, elsõsorban a diabetest. Különösen az utóbbi esetben szükséges a terápia megtervezésénél preferenciákat alkalmazni, mert számos adat arra utal, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert gátló szerek elõnyösebbek ezekben a betegekben, különösen a nephropathia kialakulásának lassításában. Az ACE-bénítókkal több évtizede vannak jó tapasztalataink, de a betegek 10 15%-a a kellemetlen száraz köhögés miatt nem tudja szedni, nagy jelentõsége volt tehát a mellékhatás szempontjából legkedvezõbb gyógyszercsoport, az ARB-k terápiába történt bevezetésének. A kalciumantagonisták a legerõsebb vérnyomáscsökkentõ szerek, nem véletlen, hogy a különbözõ vizsgálatok metaanalízise szerint a stroke mortalitását a többi gyógyszernél hatékonyabban tudják csökkenteni. A legrégebben használt vérnyomáscsökkentõk, a thiazid diuretikumok pedig az összes többi antihypertensiv szer vérnyomáscsökkentõ hatását növelni képesek, mert ellensúlyozzák a vazodilatáció következtében kialakuló reflexes nátrium- és vízretenciót; alkalmazásukat az is megkerülhetetlenné teszi, hogy a betegek jelentõs hányada elhízott, és a túlsúly hypervolaemiával jár. A cardiovascularis betegségek megelõzése és a már kialakult szövõdmények kezelése rendkívül komplex feladat, mely természetesen a vérnyomáscsökkentésen túl magába foglalja a dyslipidaemia kezelését is. A hazai lakosság átlagos szérumkoleszterinszintje más országokkal összehasonlítva eleve magasabb, a nagyszámú szívés érrendszeri szövõdmény még inkább szükségessé tenné a hypercholesterinaemia leghatékonyabb kezelésének, a statinok alkalmazásának kiszélesítését. A Richter Gyógyszergyár által meghirdetett program, a Szívhang a cardiovascularis betegségek elleni küzdelem eszközeinek széles palettáját foglalja magába. Mindazok a korszerû gyógyszerek, melyekrõl nagyszámú adat bizonyítja a cardiovascularis kockázat hatékony csökkentését, szerepelnek a Szívhang gyógyszerei között, így az ACE-bénító enalapril, önmagában és hydrochlorothiaziddal kombinálva (Ednyt, Ednyt-HCT), a lisinopril, önmagában és a kalciumantagonista amlodipinnel kombinálva (Lisopress, Lisonorm), az amlodipin önmagában is (Normodipine), továbbá a statinok közül a szérumkoleszterinszintet egyik legerélyesebben csökkentõ hatóanyag, az atorvastatin
160 DE CHÂTEL RUDOLF HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA (Atorvox). Ezek a gyógyszerek egészültek ki a közelmúltban: a legrégebben ismert ARB-vel, a losartannal. A Richter új készítménye Portiron néven, a többi ARB-hez képest lényegesen kedvezõbb áron vált elérhetõvé a hypertonia kezelésére. A losartanról számos nagy nemzetközi, randomizált és prospektív vizsgálat igazolta a cardiovascularis kockázat különösen a stroke, pitvarfibrilláció és a nephropathia progressziója csökkenését, kísérletes tanulmányokban pedig az érfali paraméterekre és az alvadás folyamatára mutattak ki kedvezõ hatásokat. A közismerten kedvezõ mellékhatásprofil a betegek jobb együttmûködését biztosítja, ez fõleg metabolikus szindrómában szenvedõ vagy diabeteses, elhízott betegekben, továbbá izolált systolés hypertoniában jelenthet kiemelkedõ elõnyt. Meggyõzõdésem szerint a Szívhang program kiterjesztése nagy lépést jelent a hazai cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentése irányában.
ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES Az új Európai és a Magyar Hypertonia Társaság ajánlása Angiotenzinreceptor-blokkolók bõvülõ szerepköre Barna István Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2008; 12 (S3):161 163. Az Európai Hypertonia Társaság 2007. évi, Milánóban tartott kongresszusán került bemutatásra az eddigi nagy nemzetközi lezárult vizsgálatok alapján módosított Szakmai Irányelv (1, 2). 2007 decemberében Budapesten a Magyar Hypertonia Társaság Kongresszusán, a hazai társaság is megfogalmazta és a lezárult vizsgálatok ismeretében megújította ajánlását a magasvérnyomás-betegség diagnosztikája és kezelése területén (3). A magasvérnyomás-betegség kezelésében az elsõdleges cél a maximális cardiovascularis rizikócsökkenés elérése. A vérnyomást legalább 140/90 Hgmm alá kell csökkenteni, de diabetesben és nagy, illetve nagyon nagy kockázatú betegekben (stroke, coronariabetegség, szívelégtelenség, fehérjeürítéssel járó vesebetegség) a célérték 130/80 Hgmm. A terápiás stratégia elsõ lépése az életmód-változtatás, melybe a dohányzás abbahagyása, az alkoholfogyasztás csökkentése, a nátriumbevitel optimalizálása mellett a testsúlycsökkentés és az elért súly megtartása, valamint a dinamikus aerob fizikai aktivitásnövelés tartozik. A nem gyógyszeres kezelés a terápia alapja, ezért fenntartása a gyógyszeres kezelés mellett is meghatározó jelentõségû. Az antihypertensiv terápia fõ haszna a gyógyszeresen befolyásolható legfõbb kockázat mérséklése, és ez a vérnyomás csökkentése. Az antihypertensiv gyógyszerek 5 fõ osztálya (thiazid diuretikumok, kalciumantagonisták, ACE-gátlók, angiotenzinreceptor-antagonisták és béta-blokkolók) egyaránt alkalmas a kezelés megkezdésére és fenntartására, önmagukban vagy kombinációban egyaránt. A béta-blokkolók azonban különösen thiazid diuretikummal kombinálvanem javasoltak metabolikus szindróma, 2-es típusú diabetes mellitus esetén. A gyakran alkalmazott kombináció miatt az elsõként választott készítményre nem érdemes túlzott hangsúlyt fektetni, mindemellett sok esetben evidenciák szólnak egyes gyógyszerek más gyógyszerekkel szembeni alkalmazása mellett. Az irányelv külön-külön foglalkozik az egyes, hypertoniához társuló szervi károsodások (balkamra-hypertrophia, tünetmentes 1. táblázat. ARB-vel végzett vizsgálatok Szívelégtelenség 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 ELITE II Val-HeFT CHARM I-Preserve Post MI OPTIMAAL VALIANT Hypertonia/ vascularis betegseg Vese IDNT RENAAL IRMA LIFE SCOPE MARVAL VALUE ONTARGET TRANSCEND
162 BARNA ISTVÁN HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA atherosclerosis, microalbuminuria, veseérintettség), az egyes társbetegségek (korábbi stroke, szívinfarctus, szívelégtelenség, pitvarfibrilláció, veseelégtelenség, perifériás érbetegség) célzott kezelésével és az egyes speciális állapotok (idõskor, metabolikus szindróma, diabetes mellitus, terhesség) optimális kezelésével. A különbözõ gyógyszercsoportok felõl is elemzi az egyes állapotokban javasolt szereket, majd külön elemzi a terápiás lehetõségek során észlelhetõ mellékhatásokat is. A legnagyobb változás a korábbi évekhez képest, hogy az angiotenzinreceptor-blokkolókkal (ARB) lezárult nagy nemzetközi vizsgálatok eredményei az ajánlásban is megjelentek. Az ARB-k alkalmazásának köre jelentõsen bõvült a korábbi évekhez képest (1. táblázat). A több mint 9000 beteg adatát feldolgozó LIFE vizsgálatban a hypertoniához társult balkamra-hypertrophiát EKG-val igazolták. A béta-blokkolóval vagy losartannal kezelt csoportban hasonló vérnyomáscsökkenés mellett a cardiovascularis események 13%-kal voltak kedvezõbbek az ARBval kezeltek körében (4). Idõs betegek körében nem halálos stroke-ban a SCOPE-studyban, ahol a betegeket ugyancsak ARB-adással (candesartannal) kezelték, egyértelmû kedvezõ hatást észleltek (5). A VALUE vizsgálatban több mint 15 000 hypertoniás beteget kezeltek valsartannal vagy amlodipinnel. Az 5 éves vizsgálati periódus végén a valsartant kapók körében a diabetes, az amlodipinnel kezeltek közt a szívinfarctus jelentkezett ritkábban. A két csoport közt az elsõdleges végpont tekintetében (szív eredetû mortalitás, morbiditás) nem volt különbség, jóllehet a szívelégtelenség a valsartannal kezeltek körében ritkábban fordult elõ a monoterapiát kapó alcsoportban (6). Azt a feltetelezést, hogy az ARB-k kevésbe védenek a szívinfarctus kialakulásától (7) cáfolta a közelmúltban publikált ONTARGET vizsgalat, amely szerint a telmisartan azonos védõ hatast gyakorol a szívinfarctus kialakulásával szemben, mint az ACEgátló ramipril (8) 2. táblázat. Szervkárosodások során ajánlott antihypertensiv kezelés Balkamra-hypertrophia Microalbuminuria Renalis diszfunkció Korábbi stroke Korábbi szívinfarctus Szívelégtelenség Pitvarfibrilláció ismétlõdõ folyamatos Vesebetegség/proteinuria Metabolikus szindróma Diabetes mellitus ACE-gátlók, CaA, ARB ACE-gátlók, ARB ACE-gátlók, ARB bármely vérnyomáscsökkentõ hatóanyag Bbl, ACE-gátló, ARB DIU, Bbl, ACE-gátló, ARB, aldoszteron-antagonista ACE-gátlók, ARB Bbl, NDHP-CaA ACE-gátlók, ARB, kacsdiu ACE-gátlók, ARB, CaA ACE-gátlók, ARB A balkamra-hypertrophia szignifikáns csökkenését eredményezõ LIFE vizsgálat során a losartannal kezeltek körében a súlyos cardiovascularis események száma, a stroke és az összhalálozás is csökkent (10, 11). A LIFE vizsgálatban a pitvarfibrilláció incidenciájának csökkenése szoros összefüggésben volt a balkamra-hypertrophia csökkenésének mértékével (12). Irbesartan vs. placebo amiodaronhoz történõ kiegészítõ alkalmazása során ugyancsak az ARB kedvezõ hatásáról számoltak be a pitvarfibrilláció visszatérése tekintetében (13). A vesefunkció megõrzését irbesartan- (IDNT, PRIME) és valsartan- (MARVAL) vizsgálatok igazolták. A nemrég befejezõdött COOPERATE vizsgálatban nem diabeteses nephropathia esetén ACE-gátló és ARB együttes alkalmazásával nagyobb mértékû proteinuria csökkentõ hatást lehetett elérni, mint a két szer külön-külön alkalmazása során (14, 15). A hypertonia következtében kialakuló szervkárosodások esetén az ajánlásokban balkamra-hypertrophia, microalbuminuria, különbözõ vesebetegségek esetén, korábbi szívinfarctust követõen, szívelégtelenségben, ismétlõdõ pitvarfibrillációban, valamint metabolikus szindróma, diabetes esetén az ARB-k alkalmazása bevonult a választható kezelések sorába (2. táblázat). Ha a hazai, illetve a nemzetközi ajánlásnak megfelelõen alkalmazzuk az ARB-ket, akkor szívelégtelenségben, szívinfarctust követõen, diabeteses nephropathiában, proteinuria/ microalbuminuria esetén, balkamrahypertrophia, pitvarfibrilláció, metabolikus szindróma esetén javasolt alkalmazásuk. Természetesen minden olyan esetben is érdemes adni, amikor ACE-gátló okozta mellékhatás, pl. köhögés teszi indokolttá adásukat. Terhességben, kétoldali arteria renalis szûkület esetén, valamint hyperkalaemiában csakúgy, mint az ACEgátlóknak ellenjavallt alkalmazásuk. Az ARB-k ideálisan kombinálhatók, thiazid diuretikummal, kalciumanta- 3. táblázat. ARB-k preventív és terápiás javallatai az ajánlások tükrében (összefoglalás ARB, 2007) Terápia Vérnyomás-csökkentés ISH, Hypertonia + glaucoma, ED Proteinuria-csökkentés Prevenció Vaszkuloprotekció Kardioprotekció (BKH, pitvarfibrilláció, ritmuszavar, hirtelen halál, ISZB, szívelégtelenség) Renoprotekció Cerebroprotekció (stroke) Diabetes mellitus prevenció
2008; 12 (S3):161 163. AZ ÚJ EURÓPAI ÉS A MAGYAR HYPERTONIA TÁRSASÁG AJÁNLÁSA... 163 gonistával additív szinergizmussal csökkentik a vérnyomást. Végül összefoglalva elmondhatjuk, hogy az ARB-k napjainkban egyértelmûen a prevenció és a célszervvédelem területén hasonlóan alkalmazható, alkalmazandó készítmények, mint a többi vérnyomáscsökkentõk (3. táblázat., 1. ábra). Azok a lezárult vizsgálatok, melyek alapján az ajánlások módosultak, egyértelmû bizonyítékként szolgálnak a mindennapi orvosi gyakorlat számára. 1. ábra. ARB-k preventív és terápiás javallatai az ajánlások tükrében. Az egyes vérnyomáscsökkentõk védõ hatása IRODALOM 1. www.eshonline.org, 2. Journal of Hypertension 2007; 25:1105-1187. 3. www.hypertension.hu 4. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Ibsen H, Kristiansson K, Lederballe-Pedersen O, Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil S, Wedel H, LIFE Study Group.Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995 1003 5. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B,Trenkwalder P, Zanchetti A, SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Principal results of a randomised double-blind intervention trial. J Hypertens 2003; 21:875 886 6. Julius S, Kjeldsen SE, WeberM, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, Hua T,Laragh J, McInnes GT, Mitchell L, Plat F, Schork A, Smith B, Zanchetti A, VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363:2022 2031. 7. Verma S, Strauss M. Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction. Br Med J 2004; 329:1248 1249 8. The ONTARGET Investigators: Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-59. 9. Devereux RB, Wachtell K, Gerdts E, Boman K, Nieminen MS, Papademetriou V, Rokkedal J, Harris K, Aurup P, Dahlof B. Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension. JAMA 2004; 292:2350 2356. 10. Devereux RB, Dahlof B, Gerdts E, Boman K, Nieminen MS, Papademetriou V, Rokkedal J, Harris KE, Edelman JM, Wachtell K. Regression of hypertensive left ventricular hypertrophy by losartan compared with atenolol: the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) trial. Circulation 2004; 110:1456 1462. 11. Okin PM, Wachtell K, Devereux RB, Harris KE, Jern S, Kjeldsen SE,Julius S, Lindholm LH, Nieminen MS, Edelman JM, Hille DA, Dahlof B. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy and decreased incidence of new-onset atrial fibrillation in patients with hypertension. JAMA 2006; 296:1242 1248. 12. Madrid AH, Bueno MG, Rebollo JM, Marin I, Pena G, Bernal E, Rodriguez A, Cano L, Cano JM, Cabeza P, Moro C. Use of irbesartan to maintain sinus rhythm in patients with long-lasting persistent atrial fibrillation: a prospective and randomized study. Circulation 2002; 106:331 336 13. Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T. Combination treatment of angiotensin-ii receptor blocker and angiotensinconverting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361: 117 124.) 14. MacKinnon M, Shurraw S, Akbari A, Knoll GA, Jaffey J, Clark HD. Combination therapy with an angiotensin receptor blocker and an ACE inhibitor in proteinuric renal disease: a systematic review of the efficacy and safety data. Am J Kidney Dis 2006; 48:8 20.
ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNYEK / REVIEW ARTICLES A losartan jelentõsége a cardiovascularis rizikócsökkentésben Páll Dénes Semmelweis Egyetem, I. Sz. Belgyógyászati Klinika HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA 2008; 12 (S3):164 167. Évtizedek óta jól ismert tény, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kiemelt fontossággal bír a hypertonia patomechanizmusa szempontjából. Ugyanakkor az is egyértelmû, hogy a rendszer különbözõ pontokon történõ gátlásával jelentõs vérnyomáscsökkenés érhetõ el. Az utóbbi években számos adat, majd evidencia látott napvilágot, melyek azt támasztják alá, hogy a RAAS gátlásával a vérnyomáscsökkenésen túl számos kedvezõ eredmény érhetõ el. 1980- ban jelent meg az elsõ angiotenzinkonvertáló enzim gátló, míg az elsõ angiotenzinreceptor-blokkolót, a losartant 1995-ben törzskönyvezték. Jelen közlemény célja a legtöbb evidenciával rendelkezõ angiotenzinreceptor-blokkolóval (ARB), a losartannal kapcsolatos ismeretek kivonatos összefoglalása. A teljesség igényére való törekvés több könyv terjedelmét is meghaladná, hiszen ez ideig több mint 5500 közlemény látott napvilágot a losartannal kapcsolatosan, melyek közül mintegy 2500 humán vonatkozású adatokat közölt. A losartan egy pro-drug típusú vegyület, melynek a májban képzõdõ aktív metabolitja (E-3174) dózisfüggõ módon csökkenti a vérnyomást. Ambuláns vérnyomás-monitorozás bizonyította, hogy napi 1x100 mg losartan vérnyomáscsökkentõ hatása megegyezik napi 2x50 mg effektusával. A vérnyomáscsökkentés szempontjából a losartan maradék/csúcshatása 66%, mely megfelel a legmodernebb készítményekkel szemben támasztott feltételnek, vagyis naponta egy alkalommal történõ adagolást tesz lehetõvé. A kedvezõ hatékonyság mellett fontos a placebóval megegyezõ tolerabilitás és a biztonságosság hangsúlyozása, melyek a terápiahûség legfontosabb megalapozói. A XXI. században egy vérnyomáscsökkentõ gyógyszer értékét a fentiek mellett alapvetõen az határozza meg, hogy a rizikófaktorok, a célszerv-károsodások és a társbetegségek szempontjából képes-e egyéb a vérnyomáscsökkentésen túlmutató kedvezõ eredményt igazolni, vagyis milyen mértékben képes a globális cardiovascularis rizikó csökkentésére. 1. ábra. LIFE: a stroke gyakorisága (fatális és nem fatális) (Dahlof B, et al. Lancet 359:995-1003; 2002.) A LOSARTANNAL VÉGZETT MÉRFÖLDKÕ VIZSGÁLATOK A losartan szempontjából a legnagyobb jelentõségû mérföldkõ vizsgálat a LIFE tanulmány volt. Összesen 9193, 55 év feletti, balkamra-hypertrophiában is szenvedõ, hypertoniás beteget vontak be a vizsgálatba, akik közel 5 éves utánkövetése során arra a kérdésre keresték a választ, hogy van-e különbség a különbözõ hatásmechanizmusú vérnyomáscsökkentõ készítményekre alapozott kezelés (losartan vs. atenolol) esetén a cardio- és a cerebrovascularis események gyakoriságában (1). Rendkívül fontos annak a hangsúlyozása, hogy a két csoportban a vérnyomáscsökkenés mértéke azonos volt. Ugyanakkor a losartan alapú terápia esetén a primer összevont végpont (cardiovascularis mortalitás, myocardialis infarctus, stroke) 13%- kal ritkábban fordult elõ, mely rizikócsökkenés a stroke valószínûségének
2008; 12 (S3):164 167. A LOSARTAN JELENTÕSÉGE A CARDIOVASCULARIS RIZIKÓCSÖKKENTÉSBEN 165 25%-os csökkenésébõl következett (1. ábra). A LIFE vizsgálattal kapcsolatban megjelent közel 100 további közleménybõl egyértelmû, hogy a losartan alapú terápia esetén az újonnan kialakuló diabetes gyakorisága 25%-kal alacsonyabb (1). Másrészt a diabeteses alcsoportban az ARB alapú terápia hatására az eredmények különösen kedvezõek: a primer összevont végpont 24%-kal, az összmortalitás 39%-kal csökkent, míg az albuminuria 43%-kal mérséklõdött (2). Az izolált systolés hypertoniában szenvedõk adatainak elemzése is figyelemreméltó eredményt mutatott: a cardiovascularis mortalitás 46%-os, míg a stroke 40%-os csökkenését észlelték (3). A losartan alapú kezelés esetén a hirtelen szívhalál gyakorisága 51%-kal volt kevesebb, mint a béta-blokkolóra alapozott terápia során (4). A balkamrahypertrophia életkortól függetlenül számottevõen mérséklõdött, amely különbség szignifikáns volt az atenololhoz képest (1). Losartan-terápia esetén az újonnan kialakuló pitvarfibrillációk száma 33%-kal kevesebb volt (5). A losartan-kezelésben részesülõ betegek szérumhúgysavszintje (függetlenül a kombinációban szedett thiazidtól) szignifikánsan alacsonyabb volt, mint atenolol alapú terápia alkalmazásakor (6). 2. ábra. RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the AII Antagonist Losartan) (Brenner B et al: N Engl J Med345:861-869; 2001). A RENAAL vizsgálat bizonyította a losartan alapú kezelés kedvezõ vesevédõ hatását (7). A vizsgálatban 1513, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedõ, proteinuriás betegnél vizsgálták a losartan hatását a nephropathia progressziójának a befolyásolására. A placebo alapú kezeléshez képest, a 3,4 éves kezelés befejezésekor a szérumkreatinin megkettõzõdése 25%-kal, a végstádiumú veseelégtelenség 28%- kal mérséklõdött, míg a mortalitás nem változott szignifikánsan (2. ábra). Egyéb ok (nem diabetes) miatt kialakult nephropathia esetén a COOPERATE vizsgálatban tanulmányozták a losartan és a trandolapril hatását (8). Mindkét monoterápia egyaránt hatékonyan csökkentette a vérnyomást, a proteinuriát és a végstádiumú veseelégtelenség gyakoriságát, de a két szer együttes alkalmazása esetén szignifikánsan nagyobb mértékû proteinuria csökkenést észleltek. Az ELITE-II. tanulmányban 3152, 60 év feletti, 40% alatti ejekciós frakciójú, szívelégtelenségben szenvedõ beteg vett részt. Másfél éves követés során a naponta egyszer alkalmazott 50 mg losartan és a naponta 3-szor adott 50 mg captopril mortalitásra kifejtett hatása megegyezett (9). Az OPTIMAAL vizsgálatban 5477, 50 év feletti 35% alatti ejekciós frakciójú, szívinfarctuson átesett, szívelégtelenségben szenvedõ betegen hasonlították össze az 1x50 mg losartan és a 3x50 mg captopril alapú terápiát. A 2,7 éves követés befejeztével a végpontok így a halálozás mutatói megegyeztek a két csoport között különbséget (10). A LOSARTANNAL KAPCSOLATOS ÚJABB VIZSGÁLATOK Az utóbbi években számos losartannal kapcsolatos vizsgálat látott napvilágot, melyek további kedvezõ, vérnyomáscsökkentéstõl független hatást igazoltak. Nyíltzugú glaucomás betegeken 50 mg losartan szignifikánsan csökkentette a szemnyomást, mely hatás a vérnyomáscsökkentéstõl függetlennek bizonyult, mind hypertoniásokon, mind normotoniásokon észlelhetõ volt. Egy másik tanulmányban hypertoniás betegek szexuális diszfunkciójának javulásáról számoltak be 12 hetes, 50 100 mg losartan-kezelés során, mind a szexuális elégedettség, mind a szexuális aktivitás gyakoriságának kérdésében (11). Egyértelmû bizonyítékokkal rendelkezünk, hogy enyhe-középsúlyos magasvérnyomás-betegségben szenvedõk 26 hónapos losartan- (50 mg) vagy hidrochlorothiazid- (25 mg) kezelése során ugyanolyan vérnyomásérték mellett az MMSEteszttel mért kognitív funkció losartan terápia esetén javult, míg a thiazid esetén nem változott (12). Yin és mtsainak a közelmúltban megjelent közleménye bizonyította, hogy sinusritmussá konvertált paroxysmalis pitvarfibrilláció esetén az ismételt fibrilláció valószínûsége szignifikánsan csökken, ha az amiodarone mellett losartant is alkalmazunk (13). Egy másik munkában Flammer és mtsai bizonyították, hogy a losartan szignifikánsan javítja az endothel-diszfunkciót, mely hatás a vérnyomáscsökkentéstõl független, valószínûleg az antioxidáns tulajdonsággal áll összefüggésben (14). A legújabb közlemények azt bizonyították, hogy losartan-kezelés mellett mind a szérum, mind a 24 órás gyûjtött vizelet nitrogén-monoxid-tartalma szignifikánsan nõ, mely a normális endothelfunkció alapvetõ letéteményese (15).
166 PÁLL DÉNES HYPERTONIA ÉS NEPHROLOGIA MI LEHET A KÜLÖNBSÉG OKA? Felmerül a kérdés, mi lehet az oka annak, hogy a LIFE vizsgálatban annak ellenére, hogy a losartan és az atenolol alapú terápia ugyan olyan mértékû vérnyomáscsökkenést eredményezett a losartan alapú kezelésben részesülteknél 25%-kal kevesebb stroke alakult ki. Logikus magyarázat lehetne, ha a vizsgálat végén észlelt azonos tenzióértékek mellett a különbözõ vizsgálati idõpontokban a két csoport vérnyomása különbséget mutatott volna. A LIFE vizsgálat 66 hónapos követése során a 3, majd a 6 havonta elvégzett ellenõrzések során a két csoport közötti vérnyomás minden egyes ellenõrzési pontnál teljes mértékben megegyezett, a különbség valamennyi idõpontban kisebb volt, mint 0,5 Hgmm (1). Nemcsak a vérnyomás egyezett meg, hanem a losartan és az atenolol mellett alkalmazott további gyógyszeres kezelésben sem volt a két csoport között szignifikáns különbség (1). A végpontokban észlelt különbség okának egyértelmû megválaszolására jelenleg még nem vállalkozhatunk, 3. ábra. A losartan és metabolitjainak hatásai (Schmidt B. J Med Chem, 46(12):2261 2270; 2003. Stearns RA.Drug Metab Dispos, 23(2):207 215; 1995) 4. ábra. A húgysavszint csökkentése a vesefunkció befolyásolása nélkül (5 éves kezelés után) (Høieggen A et al Kidney Int 2004;65:1 9.) azonban talán közelebb jutunk a megoldáshoz, ha áttekintjük a losartan illetve metabolitjainak hatásait (15, 16) (3. ábra). Fontos hangsúlyozni, hogy a losartannak kifejezett uricosuriás hatása van, melyet a vese proximalis tubulusain fejt ki: az urát anion csere gátlásával növeli az urát kiválasztását (18). Más angiotenzinreceptor-blokkolónál ilyen tulajdonságot bizonyítani nem sikerült. A LIFE tanulmány betegeinek több mint 90%-a kombinált vérnyomáscsökkentõ kezelésben részesült, és mind a losartan-, mind az atenolol-csoportban elsõsorban thiazid diuretikummal egészítették ki a kezelést. Jól ismert a thiazidok húgysavszintemelõ hatása, mely megfigyelhetõ az atenolol alapú kezelés esetén. Érdekes módon, amennyiben a losartan mellé adták a thiazidot, akkor összességében nem észleltek húgysavszint-emelkedést (4. ábra), amely indirekt úton a losartan húgysavszintcsökkentõ hatását támasztja alá (6). Tekintettel arra, hogy a hyperurikaemia nemcsak a köszvénnyel korrelál, hanem bizonyítottan önálló szívés érrendszeri rizikófaktor, ezért alacsony szinten tartása a globális cardiovascularis kockázat szempontjából is rendkívül fontos. Bizonyított a kapcsolat a magas húgysavszint és a hypertonia, a diabetes, a dyslipidaemia és a szívelégtelenség között is. A losartan egyik metabolitja (E3179) számottevõ antiinflammatorikus és thrombocytagátló hatással is rendelkezik, míg a vérnyomáscsökkentõ hatásért elsõsorban az E3174-es metabolit a felelõs (19). A molekula kedvezõ hemodinamikai hatásai mellett gátolja az angiotenzin-ii proliferatív hatását, blokkolja a c-fos nevû protoonkogén expresszióját, az angiotenzin-ii protein- és DNS-szintézist, az erekben az endothelsérülést követõ kezdeti neointima-proliferációt, a simaizomsejt-proliferációt és -migrációt, valamint a vesében a mesangialis sejtek proliferációját. Kedvezõ vesehatásai révén csökkenti az intraglomerularis nyomást és a glomerularis hiperfiltrációt, valamint mérsékli a proteinuriát. ÖSSZEFOGLALÁS A több mint 10 éve elérhetõ angiotenzinreceptor-blokkolók közül a legnagyobb tapasztalat, a legtöbb befejezett vizsgálat a losartannal kapcsolatban áll rendelkezésre. A többi ARBhoz hasonló hatékonyság és placeboszerû mellékhatásprofil mellett egyedülállóan széles körben rendelkezik bizonyítékokkal a célszerv-károsodások kialakulásának mérséklése szempontjából. Bizonyított kedvezõ hatása a stroke primer prevenciójában, igazolt a nefroprotektív tulajdonsága a proteinuria és a vesefunkció-romlás mérséklése szempontjából, valamint bizonyított a balkamra-hypertrophia mérséklõ hatása és a hirtelen szívhalált számottevõen csökkentõ tulajdonsága. Mindezek mellett uricosuriás, antiinflammatorikus, valamint thrombocyta-gtáló hatása is számottevõ. Fentiek alapján a losartan egy korszerû, biztonságosan alkalmazható vérnyomáscsökkentõ. A hatékony tenziókontrollon túl számos kedvezõ tulajdonsága bizonyított a célszerv-károsodások megelõzése vagy azok progressziójának lassítása szempontjából.
2008; 12 (S3):164 167. A LOSARTAN JELENTÕSÉGE A CARDIOVASCULARIS RIZIKÓCSÖKKENTÉSBEN 167 IRODALOM 1. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet, 2002; 23;359:995-1003. 2. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlöf B, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet, 2002; 23;359:1004-10. 3. Kjeldsen SE, Dahlöf B, Devereux RB, et al. Effects of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hypertrophy. JAMA, 2002; 25;288:1491-8. 4. Lindholm LH, Dahlöf B, Edelman JM, et al. Effect of losartan on sudden cardiac death in people with diabetes: data from the LIFE study. Lancet, 2003; 23;362:619-20. 5. Wachtell K, Lehto M, Gerdts E, et al. Angiotensin II receptor blockade reduces new-onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol: the Losartan Intervention For End Point Reduction in Hypertension (LIFE) study. J Am Coll Cardiol, 2005; 1;45:712-9. 6. Høieggen A, Alderman MH, Kjeldsen SE, et al. The impact of serum uric acid on cardiovascular outcomes in the LIFE study. Kidney Int2004; 65(3):1041-9. 7. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med, 2001; 20;345:861-9. 8. Nakao N, Seno H, Kasuga H, et al. Effects of combination treatment with losartan and trandolapril on office and ambulatory blood pressures in non-diabetic renal disease: a COOPERATE-ABP substudy. Am J Nephrol, 2004; 24(5):543-8. 9. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R et al. The effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet, 2000; 355:1582-7. 10. Dickstein K, Kjekshus J; OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal Trial in Myocardial Infarction with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet, 2002; 360:752-60. 11. Llisterri JL, Lozano Vidal JV, Aznar Vicente J, et al. Sexual dysfunction in hypertensive patients treated with losartan. Am J Med Sci, 2001; 321(5):336-41. 12. Tedesco MA, Ratti G, Mennella S, et al. Comparison of losartan and hydrochlorothiazide on cognitive function and quality of life in hypertensive patients. Am J Hypertens, 1999; 12(11 Pt 1):1130-4. 13. Yin Y, Dalal D, Liu Z, et al. Prospective randomized study comparing amiodarone vs. amiodarone plus losartan vs. amiodarone plus perindopril for the prevention of atrial fibrillation recurrence in patients with lone paroxysmal atrial fibrillation. Eur Heart J, 2006; 27(15):1841-6. 14. Flammer AJ, Hermann F, Wiesli P, et al. Effect of losartan, compared with atenolol, on endothelial function and oxidative stress in patients with type 2 diabetes and hypertension. J Hypertens, 2007; 25(4):785-91. 15. Sosa-Canache B, Hernández-Hernández R, Armas-Padilla MC, et al. Effect of losartan therapy on endothelial function in hypertensive patients. Am J Ther, 2007; 14(2):166-71. 16. Stearns RA, Chakravarty PK, Chen R, Chiu SH. Biotransformation of losartan to its active carboxylic acid metabolite in human liver microsomes. Role of cytochrome P4502C and 3A subfamily members. Drug Metab Dispos, 1995; 23(2):207-15. 17. Schmidt B, Schieffer B. Angiotensin II AT1 receptor antagonists. Clinical implications of active metabolites. J Med Chem, 2003; 5;46:2261-70. 18. Burnier M, Roch-Ramel F, Brunner HR. Renal effects of angiotensin II receptor blockade in normotensive subjects. Kidney Int, 1996; 49:1787-90. 19. Krämer C, Sunkomat J, Witte J, et al. Angiotensin II receptor-independent antiinflammatory and antiaggregatory properties of losartan: role of the active metabolite EXP3179. Circ Res, 2002; 19;90:770-6.
SZERZÕINKNEK A FOLYÓIRAT CÉLKITÛZÉSE A Hypertonia és Nephrologia a lap elnevezésének megfelelõ témakörökben széles alapon közöl elméleti és klinikai közleményeket. Elõnyben részesülnek azonban azok a munkák, melyek a betegek gyógyítására, illetve jelentõs új eredmények közlésére vonatkoznak. A folyóirat szekesztõségi közleményeket, összefoglaló (továbbképzõ) közleményeket, eredeti közleményeket, klinikai farmakológiai közleményeket, biostatisztikai közleményeket, valamint kinikai esettanulmányokat, orvosi koncepciókat, orvostörténeti közleményeket, társasági híreket és szerkesztõségi levelezést is közöl. A szerkesztõségi közlemények minden esetben felkérésre készülnek. Az összefoglaló közlemények megjelentetése felkérés és önálló benyújtás alapján is lehetséges.az eredeti közlemények esetében a szerkesztõség szorgalmazza a korszerû kutatásetikai gyakorlat, a szerzõi etikai elvek, a környezetvédelmi elõírások és a biometriai szabályok megtartását és az írásmûvekben ezeknek lehetõség szerinti kidomborítását. A jelentõsebb hazai és külföldi kongresszusokon részt vevõ H-N társasági tagok (felkérés vagy önálló benyújtás alapján való) közremûködésével rövid összefoglalókban tájékoztatjuk Olvasóinkat a tudományos konferenciák eseményeirõl. Hangsúlyt helyezünk a Hypertonia és Nephrologia Társaság tudományos fokozatot vagy címet szerzõ tagjai PhD, habilitációs és akadémiai doktori téziseinek, illetve székfoglaló elõadásának ismertetésére is. A tézisek szerõit tudományos életrajz és arckép mutatja be. A tudományos hír idõszerûsége érdekében kérjük az események után azonnal beküldeni az anyagot. FORMAI SZEMPONTOK A közlemények formai szempontból az International Committee of Medical Journal Editors egységes követelményrendszerének feleljenek meg. Az írásmód tekintetében az MTA Orvosi Tudományok Osztálya, az MTA Helyesírási Bizottsága és az Anyanyelvi Bizottság 1987. november 9-i együttes ülésén elfogadott irányelveket követjük (dr. Fábián Pál, dr. Magasi Péter: Orvosi helyesírási szótár, Akadémiai Kiadó, 1991). A kéziratokat A/4 formátumban írógéppapíron 2 példányban, valamint számítógéppel szerkesztett cikkek esetén floppy discen (1,44 MB-os) is kérnénk beküldeni. (Szövegszerkesztésnél elõnyösek a Word for Windows 7.0-val szerkesztett doc, illetve rtf kiterjesztésû, ábrák esetén pedig tiff, eps, illetve cdr kiterjesztésû file-ok. A szöveg ne tartalmazzon internethivatkozásokt!) A közlemény elemeit (címoldal, összefoglaló, szöveges rész, illetve annak fejezetei, köszönetnyilvánítás, irodalomjegyzék) a címoldallal induló számozással külön oldalon kérjük kezdeni. Egy oldalon soronként 60 leütés mellett 30 sor szerepelhet. A bal oldali sorszélt 25 mm-es távolságúra kérjük beállítani. A címoldal tartalmazza a tömör, összefoglaló jellegû címet (angolul is), a szerzõk teljes nevét és a levelezési címet. A maximum 1 oldalas vagy 150 szóból álló magyar és angol nyelvû összefoglaló alatt kérjük feltüntetni a kulcsszavakat, illetve azok angol nyelvû fordítását, mely 3 5 szóból, illetve az Index Medicus Medical Subject Headings listájában szereplõ kifejezésbõl állhat. A szöveges rész tagolása az egyes fejezetek megjelölésével történjen: bevezetés, módszer, eredmények, megbeszélés, köszönetnyilvánítás, a közlemény elkészítéséhez támogatást nyújtók listája, irodalom. További (al)fejezetcímek is megjelölhetõk, ha azt a dolgozat igényli. Mivel lapunk részt vesz a hypertonologus képzésben, ezért kérjük, hogy csatoljon dolgozata legfontosabb gondolatai alapján három tesztkérdést. Az irodalmi hivatkozások megjelölése a hivatkozás sorrendjében történjen. Az irodalomjegyzékben csak megjelent vagy közlésre elfogadott munkák szerepelhetnek. Amennyiben az idézett munka nem teljesíti a fenti feltételeket, az idézés a szöveges részben zárójelek között feltüntethetõ. Folyóiratban megjelent közleményre hivatkozás esetén a feltüntetés sorrendje: a cikk szerzõje (vezetéknév, majd keresztnév elsõbetûs rövidítése) hatnál több szerzõ esetén az elsõ három szerõ után mtsai., illetve et al. jelölés, címe, a folyóirat neve vagy az Index Medicus által rendszeresített rövidítése, a megjelenés éve, a kötet száma, a cikk elsõ és utolsó oldalának száma (pl. International Committee of Medical Journal Editors. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals. Br Med J 1988; 296:401-405.). Könyvbõl vagy egyéb monográfiából származó tényanyagra hivatkozás esetén jelölendõ a könyv szerzõje vagy szerkesztõje, a könyv címe, a könyv kiadója, a kiadás helye, a kiadás éve, az idézett szakasz elsõ és utolsó oldala. Fényképes ábra esetén elsõsorban az átlagos, 127x173 mm-es képméretre kell törekedni, de ne haladja meg a 203x254 mm-es képméretet. Indokolt esetben színes dokumentációt is elfogadunk. Az ábrák, képek hátoldalán puha ceruzával kérjük feltüntetni elhelyezkedésük sorszámát. A táblázatok rendelkezzenek rövid címmel és sorszámmal. Az ábramagyarázatok külön lapon, az ábra sorszáma és címe mellett szerepeljenek. A laboratóriumi vizsgálatok SI mértékegység-rendszerben történõ megadása mellett a térfogat, a súly, a tömeg, a magasság metrikus egységû, a hõmérséklet Celsius fokos, a vérnyomás Hgmm-es dimenzionálással legyen ellátva. A gyógyszerek említése esetén a kereskedelmi név zárójeles feltüntetésének lehetõsége mellett a hatóanyag nemzetközi nevét használjuk. A cím és az összefoglaló ne tartalmazzon rövidítéseket. Amennyiben a szöveges részben nemzetközileg elfogadott rövidítéseket alkalmazunk, használatának elsõ alkalmával zárójelben a teljes szókapcsolat feltüntetendõ. A kéziratokat kísérõ levélben kérjük jelezni, hogy a szerzõk a közleménnyel egyetértenek (és ezt aláírásukkal demonstrálják), valamint lemondanak az újság javára a kiadási jogról. Írásbeli engedélyt kérünk mellékelni a már közölt adat/ábra felhasználása, felismerhetõ személy ábrázolása, szerzõnek nem minõsülõ személy nevének említése/feltüntetése esetén. A szerkesztõség az általa felkért szakértõk személyét titkossággal kezeli. A kézirat tulajdonjoga a megjelenésig a szerzõt illeti meg, a megjelenés napján tulajdonjoga a lapot alapító társaságokra száll. A megjelent kéziratok megõrzésére szerkesztõségünk nem tud vállalkozni. A KÉZIRATOK BEKÜLDÉSE A kéziratok témától függõen az alábbi címekre nyújtandók be: Az összefoglaló ( Review ) közleményeket, a téziseket és kongresszusi beszámolókat a fõszerkesztõ címére kell küldeni: Dr. Radó János 1065 Budapest, Hajós u. 25. e-mail: janosrado@axelero.hu A többi közlemény (alapkutatással, kísérletes vizsgálatokkal, klinikai tanulmányokkal foglalkozó munkák, esetismertetések stb.) a felelõs szerkesztõnek postázandó: Dr. Alföldi Sándor Fõvárosi Szent Imre Kórház, Kardiometabolikus Centrum 1115, Budapest, Tétényi út 12-16. sandor.alfoldi@gmail.com