GONDOLATOK AZ INZULINREZISZTENCIÁRÓL: A zsírmájtól a pajzsmirigy-diszfunkcióig Fülöp Péter Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum I. sz. Belgyógyászati Klinika, Anyagcsere-betegségek Tanszék Tudományos Hétfő 2011. november 7.
Az elhízáshoz társuló kórállapotok Hypertonia Neoplasia Vesebetegség NAFLD IR Elhízás Stroke Diabetes mellitus Atherosclerosis Szívelégtelenség
Az elhízáshoz társuló kórállapotok Hypertonia Neoplasia Vesebetegség NAFLD IR Elhízás Stroke Diabetes mellitus Atherosclerosis Szívelégtelenség A kóros májfunkciós tesztek leggyakoribb oka a fejlett országokban
NAFLD epidemiológia A kóros májfunkciós tesztek leggyakoribb oka (80%-ban) Steatosis: 20% NASH: 2-3% Alkoholfogyasztás: < 20g/nap (nők), < 30g/nap (férfiak) 1.5-2 standard alkoholos ital naponta egy standard ital = 14 g alkohol (12 oz. sör, 5 oz. bor, 1.5 oz. tömény szeszesital) Jelentőség: gyakoriság komorbid állapotok (IR/T2DM, obesitas, MS) potenciálisan súlyos kimenetel (májbetegség, CV rizikó) Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221 Falck-Ytter Y, et al. Semin Liver Dis 2001; 21:17
NAFLD klinikopathológia Ép máj HCC Cirrhosis Steatosis NASH
NAFLD pathogenezis Egészséges máj 1. ütés Steatosis Lipid depozíció Day CP and James OF. Steatohepatitis: a tale of two hits? Gastroenterology 1998; 114:842-845 Day CP, James OF. Gastroenterology 1998; 114:842
NAFLD pathogenezis Egészséges máj 1. ütés Steatosis Lipid depozíció 2. ütés Oxidatív stressz Gyulladás Day CP and James OF. Steatohepatitis: a tale of two hits? Gastroenterology 1998; 114:842-845 Steatohepatitis Day CP, James OF. Gastroenterology 1998; 114:842
NAFLD szövettan Steatosis: kóros zsírfelhalmozódás a májban normál < 5% steatosis ~ 50% főleg a neutrális zsírok (TG) mennyisége nő meg a zsír a hepatocytákban és az Ito-sejtekben akkumulálódik szövettan: micro-, vagy macrovesicularis Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44:592
A májbeli lipidmetabolizmus Zsírszövet HSL mitokondrium FA Felvétel FA FAO peroxiszóma LPL HL Étrend DNL észterifikáció TG mikroszóma Glükóz TÁROLÁS Szekréció Glükóz VLDL Fülöp P, Paragh G. Orv Hetil 2010; 151:323
A steatosis manifesztálódik, amikor: Lipid-képződés Lipid-elimináció Zsírsavfelvétel De novo lipogenesis Zsírsavoxidáció VLDL szintézis
A zsírszövet endokrin- és immunszerv PAI-1, Angiotenzinogén, IGF-1, TGF-β Leptin Adiponectin Resistin IL-6 TNF-α MCP-1 IL-1β FFA, Szteroidok, PG, Komplement Zhang Y, et al. Nature 1994; 372:425 Hotamisligil GS, et al. Science 1993; 259:87 Shimomura I, et al. Nat Med 1996; 2:800 Maeda K, et al. Biochem Biophys Res Commun 1996; 221:286
Inzulinrezisztencia - mediátorok Adiponektin Leptin Resistin Visfatin TNFα IL-6 IL-1β RBP4 SOCS FFA Oxidatív stressz ER stressz AGE CK, FA Tilg H, Hotamisligil GS. Gastroenterology 2006; 131:934
Inzulinrezisztencia A zsírszövetből származó fokozott szabadzsírsav-kiáramlás a non-adiposus szövetekben TG-lerakódást okoz és károsítja a máj és vázizom glükóz metabolizmusát és inzulinérzékenységét Bugianesi E, et al. Hepatology 2005; 42:987
Inzulinrezisztencia VÁZIZOMZAT Az inzulin-mediált glükózfelvétel károsodása ZSÍRSZÖVET Az inzulin lipolízist gátló hatása nem érvényesül MÁJ Az inzulin glükóztermelést és TG-szekréciót gátló hatása nem érvényesül
Az uncoupling protein-2 (UCP2) Gyakorlatilag ubiquitaer 308 aminosav, 33 kda, 11q13 régió Egészséges májban alacsony szignál (KC) Zsírmájban jelentős expressziófokozódás H + H + légzési lánc intermembrán tér proton gradiens H + H + UCP2 ATP-szintetáz O NADH 2 H2 O hőenergia ADP ROS ATP zsírsavak glükóz Funkciók: Szabadgyök-képződés gátlása ATP-termelés csökkentése Zsírsav-anyagcsere szabályozása Aktiváció (FFA, lipid-peroxidok) és kihívás szükséges mitokondrium mátrix Baffy G et al. Hepatology 2002; 35:753 Arsenijevic D, et al. Nat Genet 2000; 26:435 Zhang C, et al. Cell 2001; 105:745 Echtay KS, et al. Nature 2002; 415:96
UCP2 és májregeneráció Az UCP2-KO egerekben: - a májregeneráció lelassul - a sejtproliferáció a G I /S fázisban megreked - az oxidatív stressz fokozott Horimoto M, et al. Hepatology 2004; 39:386
UCP2 és zsírmáj A fehérje expressziója fokozott és funkcionálisan valószínűleg aktív Nincs bizonyíték arra, hogy gátolná a NASH kialakulását UCP2-expresszió eloszlása megváltozhat: HEPATOCYTA UCP2 KUPFFER-SEJT/MΦ ATP-TERMELÉS NASH ROS-TERMELÉS
Túlélés és transzamináz-aktivitások ob/ob:ucp2-/- állatok szignifikánsan hosszabb túlélése ob/ob:ucp2-/- egerek alacsonyabbra emelkedő GPT-aktivitása *p<0,05 Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):592-601
Szövettan: H&E Apoptosis Necrosis 400x Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):592-601
Immunhisztokémia: TUNEL/apoptosis *p<0,05 vs. saline p<0,05 vs. ob/ob:ucp2+/+ 400x Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):592-601
DNS-fragmentáció és Fas-expresszió Kisebb mértékű apoptosis az ob/ob:ucp2-/- egerekben Változatlan Fas-expresszió Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):592-601
Szöveti ATP-raktárak és lipidperoxidáció Megkíméltebb ATP-raktárak az ob/ob:ucp2-/- egerekben *p<0,05 vs. saline p<0,05 vs. ob/ob:ucp2+/+ Nincs különbség az oxidatív stresszben Mi állhat ezen megfigyelés hátterében?? Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):592-601
Sejtspecifikus UCP2-expresszió Egészséges máj: Obesitasban: az UCP2 forrása a Kupffer-sejt (KC) a hepatocytákban emelkedik meg az UCP2-szignál makrofágok UCP2-szignálja csökkent *p<0,05 Az UCP2 expressziója zsírmájban sejtspecifikusan változik: Hepatocytákban emelkedik, KC-ben csökken Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):592-601
Azaz Zsírmáj hepatocytáiban az UCP2 hiánya védelmet jelent a Fas-mediált akut májkárosodás ellen: jobb túlélés alacsonyabbra emelkedő transzamináz-aktivitás kisebb mértékű sejtelhalás Az UCP2-expresszió fokozódása nem veszélyezteti az ATP-termelést nyugvó sejteken, de kihívás (Jo2) hatására az energiaraktárak drámaian csökkennek: az UCP2 hiányában az ATP-raktárak jobban konzerváltak steatosisban megfigyelhető UCP2-bőség a máj vulnerabilitását fokozza Az UCP2 hiányának nincs számottevő hatása a ROS-produkcióra: nem az oxidatív stressz változása a Fas-mediált májkárosodás fő modulátora az obes UCP2-KO egerekben
Tehát Az obes egerek hepatocytáiban az UCP2-expresszió fokozódik Kuppfer-sejtjeiben az UCP2 expressziója csökken Feltehetően a Kupffer-sejtek UCP2 szignáljának csökkenése az oka a fokozott ROSprodukciónak Ez a folyamat nem fejt ki számottevő hatást ob/ob:ucp2-/- egerekben, mivel az UCP2 ablációja nem csökkenti lényegesen az eleve alacsony fehérjeszignált Fülöp P, et al. Hepatology 2006; 44(3):592-601
A pajzsmirigy betegségei Hyperthyreosis: Szemtünetek, fogyás, hasmenés, palpitatio, irritabilitás, hajhullás, izomgyengeség HYPER/HYPO Hypothyreosis: Testsúlygyarapodás, obstipatio, bradycardia, gondolkodás lelassulása, izomgyengeség INZULIN IRÁNTI ÉRZÉKENYSÉG CSÖKKENÉSE
A pajzsmirigyhormonok biológiai hatásai Izomkontraktilitás Katecholamin-érzékenység Bélmotilitás Csont turnover Hyperreflexia Glikogenolízis Glükoneogenezis Glükózfelszívódás Zsírsavoxidáció Termogenezis CNS fejlődés Fejlődés Dayan CM, Panicker V. Nat Rev Endocrinol 2009; 5:211
Inzulinrezisztencia pajzsmirigybetegségekben VÁZIZOMZAT Az inzulin-mediált glükózfelvétel károsodása ZSÍRSZÖVET Az inzulin lipolízist gátló hatása nem érvényesül MÁJ Az inzulin glükóztermelést és TG-szekréciót gátló hatása nem érvényesül
Inzulinrezisztencia pajzsmirigybetegségekben HYPOTHYREOSIS VÁZIZOMZAT Az inzulin-mediált glükózfelvétel károsodása ZSÍRSZÖVET Az inzulin lipolízist gátló hatása nem érvényesül HYPOTHYREOSIS MÁJ Az inzulin glükóztermelést és TG-szekréciót gátló hatása nem érvényesül HYPERTHYREOSIS
SMTNL-1 Aktin-kötő fehérjékkel mutat szekvencia-homológiát A PKA/PKG szubsztrátja Izomszövetben és steroid hormonokra érzékeny szövetekben expresszálódik Funkciók: Miozin foszfatáz szabályozása Nukleáris transzkripciós kofaktor (progeszteronreceptoron) Hatással van: Glikolízisre Glükoneogenezisre Zsírsavszintézisre Zsírsavlebontásra Gyulladásos folyamatokra Vázizom-plaszticitásra