SEMMELWEIS EGYETEM DOKTORI ISKOLA ~ PATHOLOGIAI DOKTORI ISKOLA

SEMMELWEIS EGYETEM DOKTORI ISKOLA ~ PATHOLOGIAI DOKTORI ISKOLA Szív- érrendszeri elváltozások koszorúér-áthidaló mutétek után Ph.D. értekezés Dr. Glasz Tibor Budapest 2004. Sejt-, extracelluláris mátrix-, rostrendszer változások szív- és érrendszeri és egyes daganatos megbetegedésekben. Kísérletes és diagnosztikus pathomorphologiai vizsgálatok címu program Program- és témavezeto: Prof. Dr. Kádár Anna, az orvostudomány doktora

Kisfiaimnak

SZÍV- ÉRRENDSZERI ELVÁLTOZÁSOK KOSZORÚÉR-ÁTHIDALÓ MUTÉTEK UTÁN I. Haláloki vizsgálatok a mutét utáni korai szakban II. Chlamydia pneumoniae-fertozés koszorúér-áthidaló érszakaszokban Dr. Glasz Tibor Ph.D. ÉRTEKEZÉS* Témavezeto: Prof. Dr. Kádár Anna, az orvostudományok doktora CARDIOVASCULAR ALTERATIONS FOLLOWING CORONARY ARTERY B YPASS GRAFTING PROCEDURES 1. Studies on Causes of Early Postoperative Death 2. Infection by Chlamydia pneumoniae in Coronary Artery Bypass Grafts Tibor Glasz M.D. Ph.D. Thesis Consultant: Anna Kadar M.D., Ph.D., D.Sc. BUDAPEST 2004 *Az értekezés alapjául szolgáló tanulmányok részletei a mellékletben találhatók.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS E szerény mu szerzojeként köszönettel emlékezem meg mindazokról, akik elkészítésében bármi módon a segítségemre voltak. Köszönöm legelsobben is az én Uramnak, ama nagy kéz Tulajdonosának, amelyrol hiszem, hogy e világon a legapróbb és legnagyobb dolgokat is egybefogja, hogy elomenetelemnek kedvezve számos, egyáltalán nem magától értetodo dolgot egyberendezett: adott indíttatást és hosszúturo akaratot az elmúlt számos dolgos évhez, adott érto elmét a munkához, szemet a látáshoz, egyáltalán: ép testet és lelket, amelyek a munka terhét elhordozhatták; papírt a nyomtatóba, áramot a számítógépbe, meg még mi minden mást, amit sorolhatnánk; és persze adott feladatokat, kérdéseket, kifürkészésükre tudományos módszereket, ezek kellékeit és alább majd láthatjuk válaszokat. Oneki köszönöm mindazon embereket is, akiknek személyükben is köszönetet mondok: Köszönöm Jellinek Harry professzor úrnak atyai szeretetét, amellyel a pathologiai pályán elindított és amelyen haladásomat hajlott kora ellenére a mai napig megtisztelo érdeklodéssel figyelemmel kíséri. Köszönöm Kádár Anna professzor asszonynak, hogy ha lassan haladtam is sosem szunt meg bíztatni, elorejutásomban figyelemmel kísérni, a nehézségeken akár egy-egy közös feladat lendületével túlsegíteni, munkámban javítani, ha foghíja volt. Köszönöm kitüntetoen kedves figyelmét. Köszönöm Schaff Zsuzsa professzor asszonynak, hogy az általa vezetett, egyre szépülo és korszerusödo intézetben dolgozhattam ezen a munkán. Köszönöm Hans-Jürgen Knieriem professzor úrnak, hogy személyemre szóló ösztöndíjával duisburgi intézetébe dolgozni meghívott, és ott összegyult értékes szívanyagát feldolgozás céljából rendelkezésemre bocsátotta. Ezen vizsgálatsorozat alkotja a jelen dolgozat egyik fontos részét. Köszönöm közleményeimben társszerzoimnek és minden kollégámnak, hogy velük vagy mellettük volt szerencsém dolgozni. Külön köszönet közülük mindazoknak, akik értékes tanácsaikkal segítették e dolgozat elkészültét. Köszönöm családomnak, hogy körülvettek, türelemmel kivárták, míg a munka végére jutok szegények, volt-e más választásuk? ; köszönöm feleségemnek, hogy elturte és kipótolta, ha gyakran voltam távol, éjjelekig dolgoztam; szüleimnek, hogy nem szuntek meg hinni bennem. Köszönöm kisfiaimnak, hogy vannak és rajongva szeretnek, sudár jegenyéim ok az én kertemben. Budapesten, 2004 szeptember havában.

Tartalom TARTALOM ÖSSZEFOGLALÓK Magyar nyelvu összefoglaló. 11 Angol nyelvu összefoglaló (abstract)... 15 ELOSZÓ. 19 1. BEVEZETO.... 20 1.1. Az érelmeszesedés kialakulása.... 20 1.1.1. Az érelmeszesedés kialakulásának tényezoi és sejtes elemei..... 20 1.1.2. A plakk-képzodés folyamata.. 22 1.1.3. A gyulladás szerepe az érelmeszesedésben.... 23 1.2. Az érelmeszesedés kórszövettana... 23 1.2.1. Az érelmeszesedéses laesiok osztályozása..... 23 1.2.2. Az érelmeszesedéses laesiok kórszövettani jellegzetességei. 24 1.3. Egyes kockázati tényezokrol.... 30 1.4. A dolgozatban tárgyalt témákról.... 31 2. HALÁLOKI VIZSGÁLATOK A MUTÉT UTÁNI KORAI SZAKBAN.. 32 2.1. Bevezeto.... 32 2.2. Célkituzések..... 33 2.3. Anyag és módszer.... 33 2.3.1. A vizsgált betegcsoport...... 33 2.3.2. A vizsgálati anyag és módszerek... 34 2.4. Eredmények..... 36 2.4.1. Klinikai leletek....... 36 2.4.2. Alaktani leletek... 37 Koszorúérbetegség.... 37 Áthidalások (revascularisatio)... 38 Szívizomzat.... 42 Halálokok... 48 2.5. Megbeszélés...... 48 2.6. Kapcsolódó vizsgálatsorozatok....... 51 2.7. Néhány megjegyzés a halál okának a napi gyakorlatban történo megállapításával és a mutéttechnikai problémákkal kapcsolatban 53 2.8. Következtetések..... 56 3. CHLAMYDIA PNEUMONIAE-FERTOZÉS KOSZORÚÉR-ÁTHIDALÓ ÉRSZAKASZOKBAN... 57 3.1. Bevezeto.... 57 3.1.1. A Chlamydiákról általában..... 57 3.1.2. A C. pneumoniae morphologiája... 58 3.1.3. A C. pneumoniae és az érelmeszesedés serologiai megfigyelések. 58 3.1.4. A C. pneumoniae és az érelmeszesedés pathomorphologiai megfigyelések...... 58-9 -

Tartalom 3.1.5. Vétlen szemlélo' vagy tettes?.... 59 3.2. Célkituzések.. 59 3.3. Anyag és módszer.... 60 3.3.1. A vizsgálatsorozat általános jellemzoi....... 60 3.3.2. Anyaggyujtés.. 60 3.3.3. Szövettani vizsgálatok (hagyományos és immunhisztokémiai eljárások) 61 3.3.4. Az immunhisztokémiai reakciók megbízhatóságának ultrastruktúrális ellenorzése..... 62 3.3.5. Polymerase lánc reakció (PCR)..... 64 3.3.6. Vérsavó-vizsgálatok.... 65 3.3.7. Statisztikai módszerek.... 65 3.4. Eredmények..... 66 3.4.1. Kórszövettani vizsgálatok....... 66 3.4.2. Immunhisztokémia.. 68 3.4.3. Az immunhisztokémiai reakciók megbízhatóságának ultrastruktúrális ellenorzése 69 3.4.4. PCR...... 69 3.4.5. Vérsavó-vizsgálatok....... 70 3.4.6. Statisztikai számítások.... 70 3.5. Megbeszélés...... 70 3.6. Kapcsolódó vizsgálatsorozatok....... 73 3.7. Következtetések....... 75 4. A SAJÁT EREDMÉNYEK ÖSSZEFOGLALÁSA, GYAKORLATI HASZNA.... 77 4.1. Haláloki vizsgálatok a mutét utáni korai szakban... 77 4.1.1. Eredmények........ 77 4.1.2. Gyakorlati jelentoség..... 77 4.2. Chlamydia pneumoniae-fertozés koszorúér-áthidaló érszakaszokban 78 4.2.1. Eredmények........ 78 4.2.2. Gyakorlati jelentoség..... 78 5. IRODALMI HIVATKOZÁSOK..... 79 6. SAJÁT KÖZLEMÉNYEK..... 87 6.1. Az értekezés témakörében megjelent saját közlemények. 87 6.1.1. Eredeti folyóirati közlemények....... 87 6.1.2. Könyvfejezet...... 88 6.1.3. Idézheto összefoglalók........ 88 6.1.4. Eloadások.... 88 6.2. Az értekezés témájához nem kapcsolódó saját közlemények.. 89 6.2.1. Eredeti folyóirati közlemények....... 89 6.2.2. Könyv...... 90 6.2.3. Idézheto összefoglalók........ 90 6.2.4. Eloadások.... 90-10 -

Összefoglaló SZÍV- ÉRRENDSZERI ELVÁLTOZÁSOK KOSZORÚÉR-ÁTHIDALÓ MUTÉTEK UTÁN I. Haláloki vizsgálatok a mutét utáni korai szakban II. Chlamydia pneumoniae-fertozés koszorúér-áthidaló érszakaszokban ÖSSZEFOGLALÓ Célkituzések. A népegészségügyileg kiemelkedo fontosságú atherosclerosis egyik korszeru sebészi kezelésmódja a koszorúér-szukületek áthidalása. Vizsgálatsorozataink mindegyikében elsosorban arra kerestünk választ, hogy milyen makro- és mikroszkópos alaktani elváltozások lépnek fel a szív- és érrendszeren belül koszorúér-áthidaló szívmutéteket követoen, és hogy ezen elváltozások milyen kórtani-klinikai jelentoséggel bírnak. Észrevételeink próbakövéül párhuzamos, de a koszorúérmutéteket közvetlenül nem érinto vizsgálatokat is végeztünk, hogy lássuk, eredeti megfigyeléseink mennyire állnak helyt egyes kapcsolódó állapotokban, illetve betegségformákban (ezekre a dolgozat rövid összefoglalások keretében utal). Két fo területet vizsgáltunk. (1) Megvizsgáltuk a koszorúér-áthidaló mutéteket követo korai szak (0-30 nap) kórjelenségeit, és kliniko-pathologiai értékeléssel ezen periódus haláloki elemzését végeztük el. Látva az eddigi, hasonló vizsgálatok következetlen fogalomhasználatát, kidolgozatlan és nem egységes kritériumait, ezzel pedig összevethetoségük nehézségeit, célunk az volt, hogy pótlandó a hiányosságokat a haláloki értékelés egységes kritériumrendszerét készítsük el, és ezzel megteremtsük a jövobeni, hasonló vizsgálatok összehasonlíthatóságának alapjait. A megalkotott kritériumrendszert ellenorizendo, megkíséreltük azt két kapcsolódó szívmutétcsoporton (szívbillentyumutétek és összetett beavatkozások /egy ülésben végzett szívbillentyu- és áthidaló koszorúérmutétek/) is alkalmazni, hogy lássuk, ezeknél is segíti-e az értékelo munkát, és hogy az adódó eredmények vajon összeegyeztethetok-e az adott szívmutétfajta általános kórtani jellegzetességeivel? (2) Vizsgálataink második felében a koszorúér-áthidalásokat követo késoi elváltozásokra összpontosítottunk, legelsobben is arra, hogy ezek miféle kapcsolatban állnak az érrendszer mintegy másfél évtizede széles körben kutatott kórokozójával, a Chlamydia pneumoniae-val (C. pneumoniae). Célunk volt vizsgálni, hogy a koszorúér-áthidalások késoi elzáródása és az elzáródás dinamikája vajon összefüggésbe hozható-e az áthidaló érszakaszok C. pneumoniae-fertozodésével, illetve, hogy a fertozés alaktani jellegzetességeibol lehet-e további következetéseket levonni magára a kórfolyamatra vonatkozóan. Megfigyeléseinket és következtetéseinket ellenorizendo további különféle - 11 -

Összefoglaló visszérmintákon és fiatal felnottek koszorúerein hasonló vizsgálatsorozatokat végeztünk, és arra figyeltünk, hogy eredményeink között vannak-e olyanok, amelyek egybecsengenek és ezáltal általánosabb érvényük felvetheto. Anyag és módszer. (1) A nyitott szívmutéteket követo korai mutét utáni szak haláloki vizsgálatát a duisburgi (Németország) Bethesda Kórház Pathologiai Intézete és a Dusiburgi Szívcentrum közötti kooperáció keretében végeztük. A vizsgálatba bevont betegek száma a koszorúér-áthidalás csoportjában 32, a szívbillentyu-mutétes csoportban 9, az összetett beavatkozással mutöttek csoportjában 7 volt. Az elhunyt betegek kórboncolás után megorzött szívét részletes, hagyományos módszerekkel végzett makro- és mikroszkópos pathologiai vizsgálatnak vetettük alá, amelynek során a szív összes részletérol (koszorúerek és áthidalások különbözo szakaszai, szívizomterületek, saját és kicserélt billentyuk) pontos képet alkothattunk. Az így nyert alaktani összképet szívsebész részvételével vetettük egybe a klinikai kórlefolyás dokumentumaival és megállapítottuk a halál beálltának legvalószínubb a pathologiai és a klinikai észleleteknek egyaránt megfelelo, azaz konszenzusos mechanizmusát. (2) Az késoi elváltozásokat érinto vizsgálatsorozatunkban a fováros három szív- és érsebészeti klinikájával (Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Ér- és Szívsebészeti Klinika; Országos Gyógyintézeti Központ, Ér- és Szívsebészeti Klinika; Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet) közösen, korábbi koszorúér-áthidalás késoi elzáródása miatt ismételt mutétre kerülo 21 betegbol gyujtöttünk elzáródott, és ezért a beteg szív számára vérellátási szempontból már alkalmatlan áthidaló érszakaszokat, illetve az ismételt áthidalás számára praeparált, eredeti helyükrol származó vissz- és ütoérmintákat (ún. új graftokat: v. saphena magna, a. radialis, a. mammaria interna szakaszokat). A gyujtött érminták száma 62 volt (34 késoi elzáródást mutató és 28 új áthidaló ér), amelyeket hagyományos kórszövettani technikák mellett a kórokozó baktérium kimutatására immunhisztokémiailag és polymerase lánc reakció (PCR) segítségével is megvizsgáltunk. A betegekbol vérsavó vizsgálatokra vérmintákat gyujtöttünk. Hangsúlyt fektettünk a pontos immunhisztokémiai értékelésre, ezért az erek falát két compartmentre (intima-media vs. adventitia) bontva vizsgáltuk, és egy négyfokozatú skála (0-3 fokozat) segítségével külön-külön meghatároztuk az egyes erek egyes compartmentjeinek fertozöttségi fokát. Az immunhisztokémiai reakciók specifikusságát többfajta módszer (pozitív és negatív kontrollok), illetve a kórokozó közvetlen kimutatása végett az egyik érmintán elektronmikroszkópos vizsgálat segítségével ellenoriztük. A PCR-reakciók megbízhatóságát növelendo párhuzamosan két, független laboratoriumban, más és más módszert alkalmazva végeztük a kórokozó kimutatását. Kapcsolódó vizsgálatsorozatainkban hasonló módszerekkel egyrészt visszérmintákat - 12 -

Összefoglaló (51 alanyból 69 minta) vizsgáltunk (a) szívritmuszavarok miatt ritmusszabályozó (pacemaker) beültetésen átesett, (b) alszár-varicositas miatt visszérmutéten átesett és (c) különbözo (természetes vagy eroszakos) okokból hirtelen elhalt alanyokból, másrészt koszorúérmintákat (74 alanyból 222 minta) vizsgáltunk fiatal felnottekbol. Eredmények. (1) A mutét utáni korai halálokokat 4 csoportba lehetett sorolni, és az egyes mutétfajták (koszorúér-áthidalások; szívbillentyu-mutétek; összetett beavatkozások) tekintetében a megalkotott kritériumrendszer alkalmazásával sorrendben a következo haláloki gyakoriságok adódtak: (a) mutéti szövodmények: 14 (43%); 3 (33%); 4 (57%), (b) súlyos koszorúérbetegség: 13 (41%); 1 (11%); 1 (14%), (c) szívizomelégtelenség 4 (13%); 3 (33%); 1 (14%), (d) nem szíveredetu szövodmények 1 (3%); 2 (22%); 1 (14%). (2) Mind a 21, koszorúér-áthidalás késoi elzáródásában szenvedo betegünkben ki lehetett mutatni immunhisztokémiailag C. pneumoniae jelenlétét. Ez a vizsgált érminták, illetve az érfalcompartmentek tekintetében a következo megoszlást adta: késoi elzáródást mutató áthidalások (n=34) intima-mediájában 28 esetben (82%), adventitiájában 33 esetben (97%), míg új áthidaló erek (n=28) intima-mediájában 13 esetben (46%), adventitiájában 27 esetben (96%) tapasztaltunk legalább enyhe fokú fertozést. A C. pneumoniae összes érre (n=62) vonatkoztatott jelenléte 66%-os volt az intima-media (n=41) és 97%-os az adventitia (n=60) területén (p<0,05). Statisztikai számításaink szerint a kórokozó jelenléte szignifikánsan gyakoribb a késoi elzáródást mutató visszeres áthidalások intima-mediájában, mint az új visszeres áthidalásokéban, míg ugyanezen két ércsoport (késoi elzáródást mutató vs. új) adventitialis fertozés-gyakorisága között nincs statisztikailag számottevo különbség. További érdekes megfigyelés, hogy míg az intima-media fertozés súlyossága mind a késoi elzáródást mutató, mind az új áthidalások esetén változatos értékeket (0-3. fokozat) adott, addig az adventitiában függetlenül attól, hogy az intima-mediaban volt-e fertozés vagy nem, illetve hogy ez a fertozés milyen súlyosságú volt általában enyhe-közepes értéku (1-2. fokozat) fertozés jelenlétét lehetett igazolni. Az adventitialis fertozésre vonatkozó észleleteinket megerosítve láttuk a további visszérmintákat és a fiatal felnottek koszorúereit vizsgáló sorozatainkban is. Következtetések. (1) A nyitott szívmutéteket követo korai halálozás kliniko-pathologiai szemléletu feldolgozása a nemzetközi szakirodalomban feltunoen ritka, a fellelheto munkák nevezéktana zavaróan változatos és egymásnak nehezen megfeleltetheto, az alkalmazott kritériumoknak nincs általánosan elfogadott, kidolgozott rendszere, ami gyakorlatilag kizárja, hogy ezen munkák eredményeit s ezen keresztül az egyes szívcentrumok teljesítményét - 13 -

Összefoglaló össze lehessen vetni. Az általunk kidolgozott fogalom- és kritériumrendszer segítette saját vizsgálati anyagunk értékelését mind a koszorúér-áthidalások, mind a vizsgálatokba ellenorzésként bevont, kapcsolódó szívmutétek (szívbillentyumutétek és összetett beavatkozások) esetében. Az eredményül kapott halálozási mutatók megfeleltek az egyes mutétfajták, illetve az elvégzésüket szükségessé tevo betegségformák általános jellemzoinek. Azt, hogy a beteg szervezet számára komoly megterhelést jelento beavatkozásokról van szó, mutatta, hogy mindhárom mutétfajta esetében a mutéti szövodmények jelentették a vezeto halálokot. A gyakoriságban második halálok jól jellemezte a szívmutétet szükségessé tett alapbetegséget: ez az áthidaló mutétek esetében koszorúérbetegség, a szívbillentyumutétek esetén a billentyubetegség következtében már praeoperative megterhelt szívizomzat elégtelensége volt. Érdekes, hogy bár a csekély esetszám miatt statisztikai értékelésre nem volt mód tendenciájában az összetett beavatkozások csoportjában is jellegzetes eredmény adódott: a kettos beavatkozás okozta fokozott megterhelést mutatta a mutéti szövodményekhez kötheto halálozás kiugróan magas aránya, míg az szív alapállapotát (azaz az együtt jelentkezo koszorúér- és billentyubetegséget) tükrözo koszorúér-, illetve szívizomelégtelenség azonos arányú és egyformán másodlagos gyakoriságú elofordulást mutatott. Mindezek alapján kidolgozott értékelo rendszerünk a hasonló tanulmányok egységesítése felé tett elso lépésként szolgálhat. (2) A C. pneumoniae-fertozésnek az áthidaló erek késoi elzáródásaiban, az ismételt áthidalásra kiválasztott erekben, a különbözo testtájakról mintául vett visszerekben és a fiatal felnottek koszorúereiben egyaránt tapasztalt jellegzetességei, különösen az kórokozó adventitialis jelenlétének kifejezett gyakorisága, illetve az adventitialis fertozés fokának monoton enyhe-közepes volta, felvetik annak lehetoségét, hogy az erek külso falrétegeiben egy ún. adventitialis háttérfertozés lappang, amelybol kiindulva fejlodik ki a belso falrétegek (intima-media) fertozése a mindenkori mikrokörnyezeti viszonyoknak megfeleloen, azaz a korábbi elképzelésekkel szemben az érfal plakk-képzo rétegei nem a fo lumen felol, hanem inkább a peripheria felol, az adventitialis nyirok- és kisereken keresztül fertozodnének. Tekintve, hogy ezek a jellegzetességek nem csak az áthidaló érszakaszokban, hanem egyéb beteg és ép érstruktúrákban, és a koszorúér-áthidalástól eltéro betegségformákban, illetve állapotokban is megfigyelhetok voltak, felvetodik annak lehetosége, hogy megfigyeléseink a koszorúér-áthidalások vonatkozásain túlmeno, általánosabb érpathologiai érvénnyel bírnak. - 14 -

Abstract CARDIOVASCULAR ALTERATIONS FOLLOWING CORONARY ARTERY BYPASS GRAFTING PROCEDURES 1. Studies on Causes of Early Postoperative Death 2. Infection by Chlamydia pneumoniae in Coronary Artery Bypass Grafts ABSTRACT Objectives. Coronary artery bypass grafting (CABG) belongs to the stateof-the-art of the surgery of atherosclerosis, one of the most important diseases in the western world. In all our investigations, we primarily sought what kind of gross and micromorphologic cardiovascular alterations develop following CABG procedures, and whether these have any pathophysiologic and clinical relevances? For the control of our observations, we performed a set of parallel studies to see if our original results were also valid in related states (these are found as short references in this thesis). Two main fields were observed. (1) On the one hand, we examined entities of the early postoperative period (0-30 days after surgery) following CABG to give clinico-pathologic evaluation on causes of death during this period. In view of the inconsistent use of terms in previous related reports, the unelaborated criteria applied and thus, the lack of their comparability, in order to meet these shortages we decided to produce a clear-cut system of criteria for the evaluation of death causes, providing basis for the comparability of similar studies in the future. As a further trial of our system of criteria, we attempted its use with two related open heart surgery cohorts (valvular operations and combined interventions /valvular + CABG operations/) to see whether a better evaluation can be achieved, and whether the results so obtained correspond to the general pathophysiologic setting of the surgical intervention under scrutiny. (2) In the second part of our activities our attention was focused on chronic alterations following CABG, mainly on possible relations to the widely investigated infective agent of the vasculature, Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae). Our objective was to study if accelerated long-term occlusion of coronary artery bypass grafts is related to infection by C. pneumoniae, and if conclusions on the pathophysiology of the infective process can be drawn from morphologic findings. For the control of our observations and conclusions, similar investigations were performed on different venous structures from various patient groups and coronary artery samples from young adults. Special attention was paid whether any of these results mutually confirmed each other, so implying a more general importance of the alterations observed. Material and methods. (1) The evaluation study of early postoperative - 15 -

Abstract death was carried out in a collaboration between the Institute of Pathology, Bethesda Hospital and the Duisburg Heart Centre, Duisburg, Germany. The number of patients enrolled in this study was 32 following CABG, 9 following valvular operations and 7 following combined interventions. The hearts of deceased patients were conserved after routine post-mortem investigations and were further submitted to a highly detailed gross and micromorphologic investigation to obtain a thorough view on all parts including various segments of coronary arteries and grafts, myocardial areas, native and prosthetic valves. The obtained morphologic picture was evaluated against the records of the clinical history with the help of a cardiosurgeon, and a consensus was met on what mechanism of death is most probable on the basis of correspondence both to the pathomorphologic and clinical findings. (2) In our investigations on chronic alterations, 21 patients candidate for redo CABG due to long-term graft failure were selected in collaboration with three cardiosurgical centres in Budapest, Hungary (Semmelweis University, Faculty of Medicine, Department of Cardiovascular Surgery; National Medical Center, Department of Cardiovascular Surgery; Gyorgy Gottsegen National Institute of Cardiology). Coronary artery bypass graft segments with long-term occlusions and consequently no hemodinamical relevance to the patient, as well as venous and arterial samples from their native positions prepared for redo grafting (so called new grafts : segments of the saphenous vein, radial artery and internal mammary artery) were collected. The total number of collected vessel samples was 62 (34 occluded and 28 new grafts) that, besides conventional histotechniques, were also processed with immunohistochemical and polymerase chain reaction (PCR) methods for the specific detection of C. pneumoniae. Blood samples were also collected for serologic examinations. Special emphasis was laid on accurate immunohistochemical evaluation. To this end, mural layers of the vessel samples were divided into two compartments (intima-media vs. adventitia) and a four-scale system (grade 0-3) was applied to separately define the severity of infection in each compartment. Specificity of our immunohistochemical reactions was controlled in various ways: positive and negative controls were applied and additionally, on one vessel sample showing grade 3 infection immunohistochemically, electronmicroscopic examination was performed for the direct visualization of the bacterium. In order to enhance reliability of PCRdetection, vessel samples were processed parallel in two independent laboratories according to two different methods. In our control series a similar detection methodology was applied on venous structures (69 samples from 51 subjects) from (a) patients undergoing pacemaker implantation, (b) patients undergoing varicectomy for lower limb varicosity and (c) subjects dying of sudden deaths for - 16 -

Abstract various (natural and violent) reasons on the one hand, as well as on coronary artery samples from young adults (222 samples from 74 subjects) on the other. Results. (1) Early postoperative causes of death were devided into 4 groups, and the new system of criteria gave the following death cause prevalences according to surgical intervention types (CABG, valvular operations and combined interventions, respectively): (a) surgical complications: 14 (43%); 3 (33%); 4 (57%), (b) severe coronary artery disease: 13 (41%); 1 (11%); 1 (14%), (c) chronic heart failure 4 (13%); 3 (33%); 1 (14%), (d) non cardiac causes 1 (3%); 2 (22%); 1 (14%). (2) C. pneumoniae was detected immunhistochemically in all the 21 patients with chronic graft failure. With respect to graft samples and mural compartments, the following distribution was seen: occluded grafts (n=34) were at least mildly infected in the intima-media in 28 vessels (82%), in the adventitia in 33 vessels (97%), whereas new grafts (n=28) showed infection in the intimamedia in 13 vessels (46%), in the adventitia in 27 vessels (96%). Presence of C. pneumoniae in the total of 62 vessels sampled was 66% in the intima-media (n=41) and 97% in the adventitia (n=60) (p<0,05). Our statistical calculations demonstrated that chlamydial presence was significantly more frequent in the intima-media of venous grafts with long-term failure than in that of new venous grafts, while no statistically significant difference was demonstrable in the adventitia of these two vessel groups. Furthermore, severity of infection in the intima-media both of occluded and new grafts showed widely varying results (grade 0-3), while the adventitia irrespective of the presence or absence and of the grade of infection in the intima- media harboured a predominantly mild-tomoderate (grade 1-2) infection. Our observations on the adventitial infection were further confirmed by our findings in other venous structures and in coronary artery samples from young adults. Conclusions. (1) Clinico-pathologic evaluations of early postoperative mortality following open-heart surgery are surprisingly rare in the literature, terms used by the few available studies widely vary and hardly correspond to each other, and no generally accepted system for the applied criteria is available, which practically excludes any comparison between these studies and the results of the reported heart centres. The system of terms and criteria elaborated by us has substantially contributed to our evaluative work on the cohorts of patients who died early after CABG, valvular operations and combined interventions. Mortality rates obtained as results corresponded well to the general pathophysiologic characteristics of the surgical intervention types and of the basic cardiac alterations leading to surgery. The fact that these open-heart operations caused - 17 -

Abstract serious burden to the patients was shown by surgical complications ranking first among death causes in all three intervention groups. The second most important causes of death indicated well the basic cardiac alterations leading to surgery: it was severe coronary artery disease in the CABG-group and chronic heart failure in the valvular operation group, the latter corresponding to an already preoperatively restricted pump capacity secondary to long-term valve dysfunction. It is interesting to note that the number of cases examined in the combined intervention group was too low to allow for statistical evaluations, yet there was a tendency of an exceptionally high rate of deaths due to surgical complications corresponding to the enhanced operative burden, followed by an equal mortality representation both of severe coronary artery disease and chronic heart failure corresponding to the doubled heart pathology (i.e. coexistence of both coronary artery and valvular disease). The evaluation system elaborated by us may be a first step towards the standardization of related future studies. (2) The characteristics of C. pneumoniae infection detected as well in chronic coronary bypass graft occlusions, as in new grafts, different venous structures from various anatomic sites and coronary samples from young adults with special respect to the high adventitial frequency of the bacterium and to the monotonous mild-to-moderate grade of infection in the adventitia imply the possibility of an adventitial baseline infection from which infection of the inner wall layers (intima-media) may develop according to actual microenvironmental conditions. This would mean that contrary to former views plaque-forming mural layers are not so much infected from the main lumen, but rather from the periphery through adventitial lymphatic and small vessels. The fact that these characteristics were detectable not only in coronary bypass grafts, but also in other vessel types and in various conditions suggests that our observations may have more general angiopathologic implications. - 18 -

Eloszó SZÍV- ÉRRENDSZERI ELVÁLTOZÁSOK KOSZORÚÉR-ÁTHIDALÓ MUTÉTEK UTÁN I. Haláloki vizsgálatok a mutét utáni korai szakban II. Chlamydia pneumoniae-fertozés koszorúér-áthidaló érszakaszokban DOKTORI ÉRTEKEZÉS ELOSZÓ A Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének hagyományait követve a jelen értekezés középpontjába a szív- érrendszer pathologiai elváltozásait állítottuk. Az Intézet amellett, hogy a hazai pathologia egyik központi intézménye, a budapesti ér- és szívsebészeti központokkal közvetlen kapcsolatokat ápol mind az idevágó kutatás, mind a rutin diagnosztika területén. Ez az Intézet volt a hazai központja az Egészségügyi Világszervezet (WHO) azon programjának is, amely a fiatal korosztályok érelmeszesedését vizsgálta. Mindez kiváló alapot biztosított az alább részletezendok kutatásához. Az értekezés anyagának egy része a duisburgi (Németország) Bethesda Kórház Pathologiai Intézetében töltött ösztöndíj keretében jött létre, egy további részét a II.sz. Pathologiai Intézet szervezésében, három budapesti ér- és szívsebészeti klinika (Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Ér- és Szívsebészeti Klinika; Országos Gyógyintézeti Központ, Ér- és Szívsebészeti Klinika; Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet) közremuködésével állítottuk össze. E munka minden fejezete tehát eros morphologiai háttérrel vizsgál olyan kérdéseket, amelyek klinikai jelentoséggel bírnak. Az értekezés nyelvezetében tudatosan igyekszik a korábbi, leginkább XIX. századi magyar orvosi szakirodalom hagyományaihoz visszanyúlni, amennyiben szemben a manapság szokásos gyakorlattal ahol csak lehet, magyar kifejezéseket használ, egy-egy esetben szóalkotási javaslattal él (pl. bypass graft vendégér). A szövegalkotás ily módon példa szeretne lenni arra, hogy magyar szaknyelvünk gazdag, a részletekbe menoen kifejezokész, és esetenként már-már szinte elfeledett fordulataival szabatos szakmunka írható. Egyszersmind jele ez annak a felismert felelosségnek is, hogy szukebb szakterületünk jelenkori nyelvezetének muvelése másra át nem hárítható feladatunk, hisz szavaink élete az, hogy használjuk, halála pedig, ha mellozzük oket; rajtunk múlik tehát, hogy az utánunk jövoknek elhagyatott, giz-gaztól felvert udvart vagy gondozott kertet hagyunk-e örökül. - 19 -

1. Bevezeto 1. BEVEZETO 1.1. AZ ÉRELMESZESEDÉS KIALAKULÁSA 1.1.1. Az érelmeszesedés kialakulásának tényezoi és sejtes elemei Az érelmeszesedés a nyugati államok teljes halálozási statisztikáiban 50%-os gyakorisággal szerepel [133, 140]. Magyarországon a helyzet hasonlóan komoly, hisz halálozási statisztikáink szerint kétszer többen halnak meg szívérrendszeri betegségekben, mint rosszindulatú daganatokban. Ezen belül különösen súlyos a magyar férfilakosság helyzete, akiket gyakrabban és súlyosabb formában érintenek a cardiovascularis elváltozások, és ugyancsak korábban halnak meg ilyen okokból [29, 31, 32, 101]. A fiatal korcsoportokban végzett kutatások alapján amelyek kezdetei az 1950-es évekig, a koreai háborúban elesett fiatal amerikai katonák holttestein végzett elso ezirányú vizsgálatokig [33] nyúlnak vissza ma már egyértelmu, hogy a betegség kialakulása fiatal korban, a klinikai tünetek megjelenését jóval megelozoen kezdodik [63, 77, 90, 139, 153]. Az sem kétséges, hogy az érelmeszesedés összetett kóroktana nem írható egyetlen oki tényezo számlájára, hanem ún. többtényezos betegséggel állunk szemben, amelynek kialakulásában környezeti, étkezési, áramlástani, genetikai, életmódbeli, egyéb hatásokkal kell számolni [102, 133, 140]. Virchow-tól [165] származtatják azt a modern formájában Ross által [131, 133] megfogalmazott elméletet (sérülésre adott válasz - response to injury), hogy az érelmeszesedést valamely káros behatás kiváltotta válaszreakció indítja el. Azóta mind emberi anyagon [69, 150, 151], mind kísérleti állatmodellek [17, 70, 75, 82, 83, 84, 97, 108, 109] ereiben az elváltozások számos jellegzetességét leírták. Sejtbiologiai, geometriai, mikroanatomiai, mechanikai-áramlástani, mikrokörnyezeti, stb. nézopontok tanulmányozásával próbáltak az érátalakulás, a plakk-képzodés és -stabilitás kérdéseire válaszolni [46, 49]. Ezek alapján jelen tudásunk szerint az érelmeszesedés az érfal stereotyp válaszreakciója számos kóroki tényezore [76]. Ez utóbbiak közt szerepelhetnek pl. a vér kémiai összetevoi, a beteg genetikai jellegzetességei, környezeti tényezok, stb. A véráramlástani tényezok dönto szerepet játszanak, ami már abból az egyszeru kórbonctani megfigyelésbol is következik, hogy az érfa egyes szakaszain gyakrabban és súlyosabb formában jelentkezik érelmeszesedés. Ilyen szakaszok jellegzetesen azok, ahol hosszan tartó, turbulens áramlási periódusok [87, 133, 175] alakulnak ki: (1) érelágazódások (pl. bifurcatio aortae), (2) oldalágak kezdeti szakaszai (pl. az arteria renalis eredése), (3) érkanyarulatok (pl. az arteria coronaria dextra kanyarulata a jobb kamra körül), (4) kiöblösödések (pl. sinus caroticus) vidékén. Színes Doppler-vizsgálatokkal kimutatták, hogy e szakaszokon a keringo részecskék tartózkodási ideje megnyúlik, azaz az érbelhártya (endothel) és az érfal az atherogen részecskék hatásának tovább vannak kitéve (1. ábra) [47]. Az ilyen atherogen tényezok, pl. a vérsavó zsírfehérjéi, az intimába kerülve és ott megrekedve specifikus sejtreakciókat indíthatnak el [145]. Az érbelhártya endothelsejtjei amelyek szerepe jóval több annál, semhogy egyszeruen az érlumen és a falrétegek közti passzív, féligátereszto - 20 -

1. Bevezeto hártya elemei lennének számos érfunctio tevékeny szabályozói és a plakkképzodés központi szereploi. Az endothelsejtek aktiválódását jelenleg úgy tekintjük, mint az atherogenesis irányába tett elso lépést. A plakk-képzodést tehát korábbi elképzeléseinkkel szemben nem e sejtréteg sérülése és lefoszlása indítja el, hanem az endothelsejtek helyi aktiválódása, érzékenységük és anyagcseréjük módosulása [47, 133]. Így képesek zsíranyagcseréjük megváltoztatására, biologiailag aktív molekulák pl. a simaizomsejtek muködését befolyásoló chemoattractansok, mitogenek, növekedési faktorok, nitrogén-oxid (NO); a leukocyták, vérlemezkék, falósejtek (macrophagok), T- lymphocyták vándorlását befolyásoló felszíni köto- (adhesios) molekulák, stb. elválasztására, az antithromboticus folyamatok megváltoztatására [19, 47, 128]. Az endothel az LDL (low-density lipoprotein) oxidációjával a zsíranyagcsere résztvevojévé válik, az LDL ugyanis az érfal mélyebb rétegei felé vivo útján itt kerül eloször olyan környezetbe, ahol oxidációja megtörténhet. Az oxidált LDL-termékek viszont közvetlenül Érelágazódások (ún. flow dividers): magas nyíró nyomaték, turbulens áramlás 1. ábra. Véráramlástani viszonyok érelágazódásnál károsítják az endothelsejteket, amelyek e sérülésre lobsejtek (monocyták, lymphocyták) fokozott vonzásával, kitapadásával válaszolnak [19, 154]. A sokféle sejtközötti, illetve molekuláris hatás és ellenhatás eredményeképp az intimában kialakuló simaizomsejt-, T-lymphocyta- és macrophagszaporulat, a sejten belüli és kívüli zsírfelhalmozódás jelzi a korai laesio kialakulását. A folyamatok további fontos sejtfajtája a simaizomsejt [115], amelyek két különbözo phenotypusban jelenhetnek meg: összehúzódó (contractilis) és rostképzo (synthetisáló) alakban [133, 151, 158]. Az összehúzódó alak myofilamentumokban gazdag. A rostképzo alak nagy mennyiségu durva felszínu endoplasmás reticulumot tartalmaz, és megfelelo stimulusra (platelet derived growth factor PDGF; basic fibroblast growth factor BFGF; transforming growth factor ß TGFß hatására) osztódni kezd és sejtközötti matrix alkotókat proteoglycanokat, glycoproteineket, bazálmembrán anyagot, I-es és III-as típusú collagént, elastint termel, így járulva hozzá a plakk-képzodéshez [129, 130, 151, 159]. Ugyane stimulusok hatására kóros jelenségként a simaizomsejteken LDL-, illetve 'utcasepro' (scavanger) receptorok jelennek meg [50, 112], és megindul a rostképzo típusú simaizomsejtek zsírfelvétele és átalakulása habsejtekké. A falósejtek (macrophagok) (2. ábra) az érelmeszesedés gyakorlatilag - 21 -

1. Bevezeto 2. ábra. Falósejt pásztázó elektronmikroszkópos képen (Prof. Dr. Kerényi Tibor szívességébol - Semmelweis Egyetem, II.sz. Pathologiai Intézet) lesterin-acyltransferáz) segítségével lebontják. Ennek során belolük is habsejtek válnak, amelyek tekintélyes mennyiségu zsírtömeg bekebelezésére képesek [10]. 1.1.2. A plakk-képzodés folyamata valamennyi fázisában jelen vannak. 'Utcasepro' (scavanger) feladataik mellett a T-lymphocyták számára antigén prezentáló sejtként szolgálnak, illetve sok más sejt viselkedését befolyásoló anyagokat, faktorokat termelnek [130, 133]. Az érbelhártya sejtjeivel és a simaizomsejtekkel együtt a lipoproteinek (LDL) oxidációjának, s így a zsírok helyi anyagcseréjének központi elemei [17]. Az általuk képzett oxidált lipoproteinek chemotacticus hatás révén újabb és újabb monocyta elemek kitapadását és az érfalba vándorlását eredményezik, amely utóbbiak helyben macrophagokká érnek, és bekapcsolódnak a sejten kívüli zsíranyagok feldolgozásába. Szabad és észterifikált cholesterin felvételére képesek, s ezeket különbözo enzimek (pl. cho- A történéseket folyamatukban tekintve [128] tehát az endothelsejteket érinto káros hatások olyan válaszreakciókat provokálnak, amelyek eredménye az endothelsejtekbol felszabaduló chemotacticus faktorok túlsúlya, következményes vérlemezke aggregáció [1, 19, 47]. A kitapadt vérlemezkék között fibrinogenbol fibrinszálcsák képzodnek és csapódnak ki. A sérült endothelbol, a kitapadt vérlemezkékbol részben a vérrögképzés irányába ható, részben növekedési faktorok (pl. PDGF), chemotacticus molekulák szabadulnak fel [19, 133]. Ezek a fokozottan áteresztové váló endothelsejteken [119] keresztül pinocytoticus vesiculák, illetve a fellazult sejtközötti kapcsolatok közvetítésével a subendothelialis térre, illetve a media simaizomsejtjeire hatva simaizomsejtszaporodást és -vándorlást váltanak ki, és ezzel a simaizomsejtek számának növekedéséhez vezetnek a subendothelialis térben [151]. Ezzel párhuzamosan, részint chemotacticus faktorok segítségével, részint nem pontosan ismert mechanizmusok útján a keringo vér lymphocytái, leukocytái, monocytái is kitapadnak az endothelsejtekhez, mozgásuk az endothelfelszínen történo tovagördülés révén lassul, és a megnyílt, kiszélesedett interendothelialis sejtkapcsolatokon keresztül bevándorolnak az intimába [47]. A monocyták itt macrophagokká alakulnak [10], és a simaizomsejtekkel együtt az intimaproliferatio részeivé válnak [19, 72]. Az intimába került simaizomsejtek phenotypus váltáson mennek át: összehúzódó (contractilis) phenotypusból rostképzo phenotypusúak lesznek, collagent, elastint és sejt közötti matrixot - 22 -

1. Bevezeto kezdenek termelni [133, 159, 169]. Végül a kialakuló ún. zsírmag ('lipid core') mérete, a beszüremlett sejtelemek összetétele, bontóenzim-termelo képessége dönti el, hogy a képzodött plakk stabil marad-e, vagy szövodmények kísérik, hogyan alakul az ér által ellátott terület, s ezen keresztül a beteg sorsa [23, 26]. 1.1.3. A gyulladás szerepe az érelmeszesedésben Az érelmeszesedés kialakulását illetoen már régebben felvetodött az a gondolat, hogy az érátalakulásokat gyulladásos-reparativ folyamatok is okozhatják vagy egyéb tényezokkel együtthatva súlyosbíthatják. Lusztig [99] felvetette az adventitia szerepét is az érfal gyulladásos folyamataiban. Tény, hogy a plakkok területén mindig található valamennyi gyulladásos sejtelem [21], ugyanakkor a különbözo érfalkárosító hatások következtében kialakuló meszesedéses érelváltozások stereotyp formái emlékeztetnek arra a stereotypiára, amivel a szervezet a legkülönfélébb eredetu szövetkárosodásokra egyformán hegszövetképzéssel válaszol [123]. Elgondolkodtató továbbá az is, hogy az érelmeszesedéses megbetegedések egy jelentos hányadában (egyes adatok szerint kb. 30-40%-ban) a hagyományos kockázati tényezok nem adnak kielégíto magyarázatot a betegség kialakulására [23]. Új kockázati tényezok keresése során felvetodött, hogy az érelmeszesedés vagy annak progressziója valamely kórokozó általi fertozés és az arra adott gyulladásos válaszreakció következménye lehetne [5, 22]. Ma már számos adat [177] utal arra, hogy vírusos (Coxsackie vírus [116], Herpes simplex vírus [6]), és/vagy bakteriális (Helicobacter pylori [104], illetve az újabban a legkiterjedtebben vizsgált intracellularis parazita, a Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae) [51]) fertozések összefügghetnek az érelmeszesedéssel. Seroepidemiologiai tanulmányok [135, 136] több ízben kapcsolatot mutattak ki a szív- érrendszeri megbetegedések, a heveny szívizominfarctus és a C. pneumoniae-seropozitivitás között. A cytomegalovirus (CMV) fertozésnek a szívátültetéseket követoen kialakuló koszorúérbetegségben tulajdonítanak kóroktani szerepet, amiben nyilvánvalóan szerepet játszik a beteg tartós immunsupprimált állapota [103]. Egyes adatok arra utalnak, hogy a plakkgyulladás folyamatában szerepet játszik annak zsírtartalma is oly módon, hogy lipidhez kötött, immunmediált, sejt közvetítette gyulladásos válaszreakciót tart fenn [5, 64, 116]. A zsírcsökkento kezelésmódok jótékony hatásának tehát egyik lehetséges mechanizmusa, hogy ezen zsírhoz kötött gyulladásos válaszreakciót csökkentik, s ezzel hozzájárulnak a plakk stabilizálódásához, a váratlan keringési események megelozéséhez. 1.2. AZ ÉRELMESZESEDÉS KÓRSZÖVETTANA 1.2.1. Az érelmeszesedéses laesiok osztályozása Az American Heart Association (AHA) által javasolt beosztásban (1992) [149, 150, 151] az elváltozásokat az egyre súlyosbodó fokozatoknak megfeleloen I.-VI. típusba sorolták. Az I. és II. típusok az ún. 'korai', míg a IV.-VI. típusok a 'késoi elváltozások'. A III. típus a két fo csoport közti átmenetet képviseli 'átmeneti (intermediaer) elváltozások' néven. A két nagy csoport elkülönítését az indokolja, hogy a korai és a késoi laesiok mind morphologiai, mind kórélettani- - 23 -

1. Bevezeto klinikai jellegzetességeikben eltérnek egymástól. A korai elváltozások az élet elso két évtizedében alakulnak ki, az érstruktúra mélyreható átalakulását nem okozzák, és általában klinikailag némák. A késoi laesiok az érfal szerkezeti átalakulását és az ér alaki elváltozását, a media súlyos károsodását idézik elo, szövodményeik (plakk bevérzés, illetve -thrombosis) útján gyakran vezetnek klinikai tünetekhez. Az érbetegség bármely laesiofajta szintjén határozatlan idore megállapodhat, illetve valamely stimulus hatására bármikor egy következo súlyossági fokozatba mehet át [151]. 1.2.2. Az érelmeszesedéses laesiok kórszövettani jellegzetességei Az I. laesiotípus habos falósejtek (macrophagok) mikroszkópikus felszaporodását tartalmazza az intimában [43, 44]. Ezek szabad szemmel akár láthatatlanok is lehetnek, vagy az intimális felszín apró sárgás pontjaiként mutatkoznak csupán, s már néhány hónapos korban kialakulhatnak [153, 178]. Hasonló laesiokat állatmodellekben kis meg lehet figyelni [2, 98, 143, 152]. Kémiai analízissel kimutatható, hogy a falósejtek felgyülemlését atherogen lipoproteinek helyi akkumulációja elozi meg [98, 151]. A legtöbb, szabad szemmel zsíros csíknak (fatty streak) megfelelo elváltozás a II. típusba tartozik. Jellegzetes, hogy a gyülekezo falósejtek (phagocyták) száma no, külön csoportokba, rétegekbe rendezodnek [153]. A falósejtek mellett a simaizomsejtekben is megjelennek a lipidek, s ezen felül kis mennyiségben sejten kívüli lipidcseppek is jelen lehetnek (3. ábra). A III. laesiotípus ('átmeneti', 'intermediaer', 'transitionális' elváltozás, 'praeatheroma') képviseli az átmenetet a késoi elváltozások csoportja felé. A fo finomszerkezeti jellegzetesség a sejten kívüli lipidtartalom további növekedése, lipidcseppekbol lipidtócsák képzodése a megvastagodott intima simaizomsejtrétegei között (4. ábra). A lipidtócsák átveszik a sejtközötti matrix proteoglycanjainak a helyét, és a simaizomsejtek széttolásával megbontják az érfal szerkezeti egységét. Az atheromára jellemzo tulajdonképpeni zsírmag (lipid core) azonban még nincs jelen. A laesio átmeneti jellege a zsíralkotók kémiai összetételében is jól tükrözodik. A késoi elváltozások gazdagabbak szabad cholesterinben, zsírsavakban, sphingomyelinben, lysolecithinben és trigliceridekben, mint a korai laesiok. Ezen felül, a II. laesiotípussal éppen ellentétesen, a késoi laesiok cholesterin-észterei több linolsavat, és kevesebb olajsavat tartalmaznak. A III. típusú elváltozások biokémiai elemzése [80, 144, 145] azt mutatja, hogy ezek zsírösszetevoik tekintetében is a korai és késoi elváltozások közötti átmenetet képviselik [151]. A IV. laesiotípus (atheroma athere /görög/ = kása) kialakulását a III. laesiofajta különálló zsírtócsáinak egy közös, nagy, jól határolt, sejten kívüli zsírtömeggé (zsírmag lipid core) történo összeolvadása jellemzi (5. ábra). A zsírmagot az érbelhártya (endothel) felé határoló kötoszövetes sáv az ún. rostos sapka (fibrous cap) (6. ábra). Az atheroma kezdetben nem okoz jelentos érszukületet, mivel a beteg érrészlet falának tágulása sokáig ellensúlyozza a kialakuló plakk térfoglalását, miáltal az ér külso körfogat-növekedése lép fel - 24 -

1. Bevezeto 3. ábra. II. típusú érelváltozás: kezdodo zsírfelhalmozódás (HE, 100x; a Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének anyagából) 4. ábra. III. típusú, ún. átmeneti érelváltozás: praeatheroma (Toluidinkék, 100x; a Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének anyagából) - 25 -

1. Bevezeto 5. ábra. IV. típusú érelváltozás: atheroma (HE, 100x; a Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének anyagából) 6. ábra. IV. típusú érelváltozás: atheroma. Masszív zsírmagképzodés (HE, 40x; a Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének anyagából) - 26 -

1. Bevezeto (7. ábra) [47, 48]. Valódi lumenszukület csak akkor következik be, amikor a plakk keresztmetszeti területe az eredeti érlumen keresztmetszetének mintegy 40%-át eléri. Ezen, idoben elhúzódó folyamatot valamely szövodmény felgyorsíthatja (pl. a rostos sapka berepedhet, ha elvékonyodik, vagy collagenrost-tartalma csökken, illetve macrophagok jelennek meg benne), s az atheroma azonnal és közvetlenül ún. szövodményes (VI. típusú) elváltozássá alakulhat, az ellátott terület következményes infarctusával. Az V. laesiotípus (kötoszövetes elváltozás) esetén a képet tömeges új kötoszövet képzodése uralja. Az V-a alcsoportban a kötoszövetbe csekély menynyiségu zsírmag ágyazódik, de a zsírmag és az érbelhártya közti rostos sapka a IV. laesioban látottnál jóval vastagabb, amiértis az egész elváltozást Glagov /1987/ után [59] 7. ábra. Az erek kompenzatorikus tágulata gyakran illetik a 'fibroatheroma' névvel (8. ábra). Az V-a elváltozások egy különleges formája az, amelyben több, szomszédos zsírmagot számos, szabálytalan lefutású, rostos sövény választ el egymástól (ún. többrétegu atheroma multilayered atheroma). Az V-b alcsoportba a meszes elváltozásokat sorolják (9. ábra). Az V-c alcsoportban a képet egyedül a kötoszövet tömeges képzodése jellemzi. Az utóbbi plakkfajta a zsírmag felszívódásából, korábbi vérrög szervülésébol, vagy az érfal sérülésre adott eroteljes reparativ válaszreakciójából keletkezhet (10. ábra) [49]. A VI. típusú, vagy szövodményes elváltozások szerkezeti jellegzetességei egyeznek a IV. vagy V. típusok valamelyikével, de ezekhez felszíni repedés (VI-a típus), bevérzés, illetve vérömleny (VI-b típus), vagy vérrögképzodés (VI-c típus) jelei társulnak (11. ábra). A szövodmények kialakulását elosegíto tényezoket a plakkstabilitás kérdésével foglalkozó irodalom kiterjedten tárgyalja. Ezek: a laesiok szöveteinek gyulladásos beszurodése [163], a falósejtek által termelt fehérjebontó enzimek és toxicus anyagok kibocsátása [59], koszorúérgörcs [113], vagy a plakk felépítésébol következo szerkezeti gyengeségek [125]. Érdekes, hogy egyes repedések utólag záródhatnak, esetenként a már kialakult vérömleny vagy vérrög és a plakk anyagának összeolvadásával [35]. A sejtközötti matrix bontását, a plakk szövetének sérülékenységét eredményezo gyulladásos közvetítoanyagokon (növekedési faktorok, cytokinek, egyéb fehérje természetu mediátorok), illetve termékeken (bontó enzimek) kívül a beteg érfal szövetében olyan anyagok is megjelennek, amelyek éppenséggel a szövetépíto, reparativ, plakkstabilizáló folyamatokat serkentik. Ilyenek pl. a simaizomsejtek plakkba vándorlását, szaporodását - 27 -

1. Bevezeto 8. ábra. V-a. típusú érelváltozás: fibroatheroma korlátozott mennyiségu zsírmaggal és tömeges rostos sapkával (Azán, 100x; a Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének anyagából) 9. ábra. V-b. típusú érelváltozás: calcificált laesio (HE, 100x; a Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének anyagából) - 28 -

1. Bevezeto 10. ábra. V-c. típusú érelváltozás: fibrosus laesio; stabil plakk (Orcein, 40x; a Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének anyagából) 11. ábra. VI. típusú érelváltozás: a berepedt plakk törmeléke és vér zárja el a lument (Azán, 40x; a Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetének anyagából) - 29 -

1. Bevezeto eloidézo növekedési és vonzó faktorok, amelyek megjelenése a sejtközti mártix anyagainak proteoglycanok, collagen (újra)termelodésével, kötoszövetesedéssel, a plakk stabilizálódásával jár [169]. A plakk biológiája tehát nem a beteg ér rögzült állapota, hanem dinamikus folyamat, olyan, mint egy mérleg, amely a bontó és építo (reparativ) folyamatok viszonyai szerint billen az egyik, vagy a másik irányba, s eredményezi a plakk sérülékenységét, szövodmények kialakulását, vagy ellenkezoleg, a plakk viszonyainak stabilizálódását. 1.3. EGYES KOCKÁZATI TÉNYEZOKROL Egyes, új és jelenleg még tudományos vita tárgyát képezo kockázati tényezok lehetoségével azért kell számolni, mert a széles körben ismert konvencionális tényezokkel az érelmeszesedéses eseteknek egy jelentos hányada (egyes vélemények szerint mintegy 30-40%-a) nem magyarázható [23]. Ilyen új faktorok pl. bizonyos kórokozók [22, 57, 93, 111, 120, 176]: Chlamydia pneumoniae; Helicobacter pylori; Herpes simplex vírus; Cytomegalovirus; Mycoplasma pneumoniae; Hepatitis A vírus. A felsoroltak majd mindegyikére jellemzo, hogy lappangó intracellularis kórokozó, idült gyulladások eloidézoje. Huzamos jelenlétük az érfalban gyulladáskelto, vérrögképzo, plakk-képzo közvetett és közvetlen hatásai révén megváltoztatja az érfal szöveteinek mikrokörnyezetét. A legújabb kutatások szerint az érszövetek fertozodése gyakran nem csupán egyetlen kórokozó által történik, hanem egyszerre többel [36, 141], s ezek valamilyen kölcsönhatásban állnak egymással a fertozo folyamat során. A többes fertozodés (az érszövetek ún. kórokozó-terhelése pathogen burden) az érbetegség kialakulásának független kockázati tényezoje lenne [14, 120, 177]. Ehhez kapcsolódóan felvetették, hogy az atherogenesisben a fertozésre adott válasz mellett esetleg immun-, illetve keresztreakciók útján autoimmun folyamatok is szerepet játszanának [25, 93, 132]. Ilyen keresztreakciót feltételeznek bizonyos kórokozók fehérjéinek (hosokk-proteinek (HSP), különösen a HSP60) emberi megfeleloikkel (human HSP60) mutatott nagy homologiája miatt [15, 58, 93]. A szöveti destructio azután ezen emberi, az érfalban szokványosan jelenlevo fehérjék és a rájuk kapcsolódó ellenanyagok alkotta (hhsp60/anti-hhsp60) immunkomplexek által beindított heves, helyi complement aktiváció következményeként alakulna ki [15]. Statisztikailag összefüggés mutatkozik a dohányzás és a C. pneumoniae baktérium szív- érrendszeri szövetekben kimutatható jelenléte között, ami nyilvánvalóan azzal magyarázható, hogy a dohányzás légúti káros hatásain keresztül elosegíti a baktérium tüdobeli megjelenését, ott az alveolaris macrophagok általi bekebelezését és sejten belüli állapotban az érpályába, s - 30 -