HELLP szindrómás betegek perioperatív ellátásának retrospektív vizsgálata Doktori (Ph.D) értékezés Készítette: Dr. Hupuczi Petronella Témavezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Klinikai Orvostudományok Tudományági Doktori Iskola (Vezető: Dr. Tulassay Zsolt egyetemi tanár) 2/2. Magzati és újszülöttkori orvostudomány akkreditált (Ph.D.) program (Programvezető: Dr. Papp Zoltán egyetemi tanár) Szigorlati Bizottság: Dr. Darvas Katalin egyetemi tanár Dr. Somogyi Anikó egyetemi docens Dr. Tiba János osztályvezető főorvos Hivatalos bírálók: Dr. Tarjányi Mária egyetemi docens Dr. Ugocsai Gyula osztályvezető főorvos Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Budapest, 2005
1. Bevezetés A HELLP szindróma (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count) a praeeclampsia súlyos, életveszélyes formája, amelyet a jellemző laboratóriumi eltérések (haemolysis, emelkedett májenzimértékek, thrombocytopenia) alapján Weinstein nevezett el 1982-ben. Kialakulása esetén mind az anyai, mind a magzati morbiditás és mortalitás jelentősen megemelkedik, ezért a kórkép ismerete várandós nőkkel foglalkozó orvosok számára rendkívül fontos. Előfordulási gyakorisága az élveszületések 0,17-0,85%-ára, a súlyos praeeclampsiás esetek 20%-ára tehető. A kórkép általában súlyos, vagy középsúlyos hypertoniával jár, azonban előfordulhat normotensio, vagy enyhe hypertonia esetén, amikor a proteinuria is hiányzik. A kórkép jelentőségét az adja, hogy kialakulása esetén elsősorban az anya veszélyezettségével állunk szembe, a magzati kilátások hasonlóak a praeeclampsiában tapasztalt eredményekhez. 2. Célkitűzések Az elmúlt 10 évben 107 beteget kezeltünk HELLP szindróma miatt a Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Intenzív Részlegén (IR). Értekezésemben a betegek ellátása során szerzett tapasztalataimat összegeztem, különös figyelmet fordítva a HELLP szindróma jellemző klinikai tüneteire, a betegség lefolyására, valamint a postpartum anyai szövődményekre és a szülést követő években kialakuló maradandó anyai morbiditásra. A következő kérdések megválaszolását tűztem ki célul: 1. Miután a HELLP szindróma nem tartozik a bejelentésre kötelezett betegségek közé, sőt BNO kóddal sem rendelkezik Magyarországon, nincs adat az országos gyakoriságról. Első feladatomnak ezért a betegség 2
szülészeti eseményekre vonatkoztatott gyakoriságának megállapítását tekintettem. 2. A HELLP szindróma diagnózisának felállítására használt klinikai tünetek és laboratóriumi eltérések jól ismertek. Tanulmányoztam, hogy a betegség felismerése és a terhesség befejezését követő első napokban miként alakulnak ezek a jellemzők? 3. Műtétes szülésbefejezés esetén milyen klinikai tünetek és laboratóriumi leletek alapján lehet dönteni a regionális és az általános érzéstelenítési módszer között? 4. Milyen terápiás eljárás alkalmazható a kórkép szülés utáni perzisztálása vagy romlása esetén? 5. Milyen arányban várható a szülés utáni időszakban súlyos anyai thromboemboliás szövődmény és milyen tényezők befolyásolják kialakulásukat? 6. A súlyos HELLP szindróma típusos jellemzője a véralvadási zavar kialakulása. Fontosnak tartottam ezért, annak a kérdésnek tanulmányozását, hogy örökletes tényezőknek - az V. (Leiden) és a II. (prothrombin) faktor mutációjának - van-e szerepe a betegség kialakulásában? 7. A HELLP szindróma magas újszülött mortalitással járó szülészeti szövődmény, ami az általunk kezelt beteganyagban főleg az első terhességben alakult ki. Jelentős gyakorlati kérdés ezért annak elemzése, hogy a szövődményes terhesség után miként alakul az érintettek spontán fogamzó képessége és a létrejött terhességek sorsa? Mekkora a HELLP szindróma és a praeeclampsia ismétlődésének kockázata? 8. Betegeink nyomon követésével tanulmányoztam, hogy a szülést követő években miként alakul az anyai morbiditás. 3
3. Beteganyag és módszer A Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján 1995. január 1. és 2004. december 31. között szült nők közül azokat vettem tekintetbe, akiknél HELLP szindróma került diagnosztizálásra. A HELLP szindróma diagnózisának felállítása a Sibai által meghatározott kritériumok alapján történt. A haemolysis (microangiopathiás haemolyticus anaemia) igazolásának feltétele volt az emelkedett szérum laktát-dehidrogenáz (LDH) szint (>600 U/L) és/vagy a magasabb szérum totál bilirubin szint (>20 µg/ml). A haemolysis mellett szólt a patológiás perifériás vérkenet is, amely fragmentocyták, schistocyták meglétét jelenti következményes anisocytosissal és poikilocytosissal. Emelkedett májenzim-értékeknek számítottak azok az eseteket, amelyekben a szérum aszpartát-aminotranszferáz (AST) és a szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) értéke meghaladta a 70 U/L, az LDH pedig a már említett 600 U/L értéket. Thrombocytopeniának tekintettük azokat az eseteket, ha a thrombocyták száma kevesebb volt, mint 150000/µl, és korábban, vagyis a várandósság előtt, valamint a terhesség első hónapjaiban normál értékeket mértek. Eseteinket a Martin és munkatársai által ajánlott Mississippi klasszifikáció szerint csoportosítottam (71). Igen súlyosnak (Mississippi I.) tekintettem azokat az eseteket, amikor a vérlemezkeszám 50000/µl alatti volt, középsúlyosnak (Mississippi II.) ha a vérlemezkeszám 50000-100000/µl közöttinek és enyhének (Mississippi III.), ha a vérlemezkeszám 100000-150000/µl közöttinek bizonyult. A fenti besorolást a beteg ellátása során mért legalacsonyabb érték alapján végeztem el. A praeeclampsia diagnózisa akkor került felállításra, ha a korábban élettani tartományban lévő vérnyomás értéke a terhesség 20. hete után (anyagunkban ez alól kivételt tettünk egy esetben, amikor is a betegség már a 19. héte kialakult) két alkalommal, legalább 6 óra különbséggel, a 140 Hgmm szisztolés értéket és/vagy a 90 Hgmm diasztolés értéket meghaladta és ezzel egyidejűleg a 24 órás gyűjtött vizeletben legalább 300 mg fehérje igazolódott. Az enyhe praeeclampsia esetei közé kerültek azok az esetek, amikor a vérnyomás értéke a 160 Hgmm szisztolés és a 110 Hgmm diasztolés érték alatti, és a napi fehérjeürítés 5 g alatti volt. Súlyos praeeclampsiának tartottuk a szövődményt akkor, ha a vérnyomás értékek ennél magasabbak, a 4
proteinuria mértéke pedig 5 g/nap feletti volt, vagy szubjektív tünetek, így fejfájás, látászavar, epigastrialis fájdalom, oliguria jelentkeztek. Valamennyi betegünk adatbázisa magában foglalta a terhes nők demográfiai és gestatiós adatait (életkor, paritas, gestatiós kor, testsúly), az anyai betegségeket, a korábbi terhességek lefolyását, a felvételi tüneteket, vérnyomás és pulzus értékeket és a laboratóriumi elváltozásokat (vizeletvizsgálat, teljes vérkép, máj és- vesefunkciók, véralvadási vizsgálat) az ellátás teljes idejében. Rögzítettem a szülés módját, anesztéziáját, az anesztézia alatt a vitális értékeket, az esetleges aneszteziológiai szövődményeket, a hypo-, illetve hypertensio kezelése céljából adott gyógyszereket. Adatbázisunk a postpartum időszak eseményeit is tartalmazza, azaz a laboratóriumi eltérések alakulását, a vérnyomás rendeződésének vagy a rendeződés elmaradásának tényét, beleértve a gyógyszeres terápiát, a szövődményeket. Az utánkövetés során a személyes találkozás alkalmával kiegészítettem adatbázisomat a HELLP szindrómát követő terhességek kimenetelére, a HELLP szindróma után jelentkező anyai betegségekre, és a rendszeres gyógyszerszedésre vonatkozó adatokkal. A betegek kezelése során meghatároztuk a Leiden mutáció előfordulását HELLP szindrómás betegek körében, összehasonlítva egészséges terhes nők mutációs gyakoriságával. A vizsgálatokba bevontunk 103 egészséges terhes nőt, akiknek az átlag életkora és paritása közel megegyezett a beteg csoportéval (illesztett kontroll). Az ismételt terhességek és a HELLP szindróma utáni krónikus anyai betegségek vizsgálatában 50 beteg vett részt, akik 1999. január 1. és 2002. december 31. között szültek és szülésük után legalább egyszer megjelentek intézetünk HELLP szindróma Utánvizsgáló Ambulanciáján. A nyomonkövetés időtartama 2-6 év között változott. Betegeink ellenőrző vizsgálatára levélben vagy telefonon történt megkeresés alapján került sor. Minden beteget részletesen kikérdeztem egészségi állapota alakulásáról, majd részletes fizikális és laboratóriumi kivizsgálás történt. A kezelés óta eltelt időszak szülészeti adatait kérdőíves módszerrel vettem fel, az újszülöttekre vonatkozó adatokat részben kikérdezéssel, részben a rendelkezésre álló orvosi dokumentációból rögzítettem. Szülés után hypertonia kialakulását állapítottam meg akkor, ha kezelés nélkül a szülés után 6 hónappal is 90 Hgmm feletti diasztolés vérnyomásérték rögzült, ami tartósan vérnyomáscsökkentő gyógyszerek alkalmazását 5
tette szükségessé. Egyéb belgyógyászati betegségek diagnózisát akkor vettem figyelembe, ha azt a beteg más intézetben végzett, írásban dokumentált szakorvosi kivizsgálásáról készült feljegyzés is tartalmazta. Statisztikai analízis. A statisztikai elemzéseket az SPSS 11.0 programcsomaggal végeztem. Normális eloszlás esetén kétmintás t-próbát és egy szempontos variációanalízist (ANOVA) alkalmaztam. Nem normális eloszlású változóknál a Mann-Whitney próbát, illetve Kruskal-Wallis eljárást használtam. A normalitást Shapiro Wilk teszttel vizsgáltam. Kategorikus változók elemzése során chi 2 -próbát illetve alacsony esetszám esetén Fisher egzakt tesztet használtam. Szignifikánsnak tekintettem a különbséget, ha p<0,05 volt. 4. Eredmények 4.1. A HELLP szindróma gyakorisága A Semmelweis Egyetem I. Sz. Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján 1995. január 1. és 2004. december 31. között 107 beteget kezeltünk HELLP szindróma miatt. A 10 év alatt 29189 szülésünk volt, közülük 107 betegnél alakult ki HELLP szindróma, ami 0,37%-os gyakoriságot jelent. A legalacsonyabb gyakoriságot (0,18%) 1999-ben igazoltam, a legmagasabb (0,7%) előfordulást 2003-ban találtam. Az első év tíz esetével kiemelkedik a következő két év 5-5 betegéhez képest. Az ezredfordulóig évi betegszámunk 5 és 10 között változott. Ezt követően ugrásszerű emelkedés következett be évi 16 esettel. Az utóbbi években hullámzó, de folyamatos emelkedés a jellemző, amelynek eredményeként az utóbbi két évben (2003-2004) összesen 40 esetet diagnosztizáltunk és kezeltünk. Betegeink Mississippi beosztás szerinti megoszlása a következő: Mississippi I. csoportba 38 betegünk volt sorolható, ez 35,5%-nak felel meg. Mississippi II. csoportba 52 betegünk tartozott, ami eseteink csaknem felét (48,6%) jelenti, míg a legkisebb hányadot, 17 beteggel (15,9%) a Mississippi III. csoportba sorolható terhes asszonyaink képezték. Szüléskor az átlagos gestatiós kor 31 (±4) hét volt. Legkésőbb a 39. héten jelentkezett a tünetegyüttes (két esetben), legkorábban pedig a 19. héten (egy esetben) észleltük a 6
szindróma tüneteit. A kórkép leggyakrabban a 28. és 32. hét között alakult ki (44%). A 28. hét előtt jelentkezett az esetek 21%-a. Az előző két adatból következik, hogy a kórkép eseteink 65%-ában a 32. terhességi hét előtt kialakult. A 32. terhességi hetet betöltött betegeink mindössze 35%-ot tettek ki, közülük öt alkalommal (4,6%) igazoltuk a HELLP szindrómát a 37. hét után. Mindezekből adódik, hogy a HELLP szindróma anyagunkban 95%-ban koraszüléssel társult. 4.2. Betegeink klinikai adatai Betegeink átlagos életkora 28 (±5) év volt. A legfiatalabb beteg 14, a legidősebb 43 éves volt. A terheseink testsúlya mindhárom csoportban 71 (±12) kg körüli volt. A III. csoportban volt az átlagos testsúly a legnagyobb, de nem találtam szignifikáns különbséget az egyes csoportok között. A betegség az esetek 60%-ában először szülő nőkön jelentkezett. A 107 terhességből 3 in vitro fertilisatio útján fogant és 1 esetben homológ inseminatióval. Intrauterin elhalást 3 esetben diagnosztizáltunk. A tünetegyüttes az esetek 90%-ában a szülés előtt, 10%-ában a terhesség befejezése után (postpartum HELLP szindróma) alakult ki. A felvételkor mért vérnyomásokból kitűnik, hogy a legalacsonyabb átlagos érték (149/97 ill. 152/98 Hgmm) a Mississippi I. és II. csoportban volt található, a legmagasabb átlagos érték (161/102 Hgmm) viszont a Mississippi III. csoportban, mind a systoles, mind a diastoles vérnyomás tekintetében. A pulzusszámot illetően nincs szignifikáns különbség a három csoport között, a felvételkor mért érték 80/min körüli volt. A szórás mind a vérnyomás, mind a pulzus vonatkozásában a M III. csoportban volt a legnagyobb. Betegeink közel 90%-ában praeeclampsia igazolható volt (proteinuria 91%, oedema 83%, hypertonia 82%). A praeeclampsia jelei mellett vezető tünet volt az általános rossz közérzet (77%), az epigastriális fájdalom (68%), a hányinger, hányás (44%). A gastrointestinalis panaszok mellett a praeeclampsiából eredő tünetek is gyakoriak voltak anyagunkban. Így a fejfájás (44%), a látászavar (19%), az élénkebb reflexek (36%). Icterust ritkán, a betegségnek már igen előrehaladott formáiban észleltünk (6%). Eclampsia a terhesség befejezése előtt 5 (5%) esetben jelentkezett. A praeeclampsia tünetei (proteinuria, hypertonia) magasabb arányban (közel 90%-ban) voltak jelen a III. csoportban, de a különbség nem szignifikáns. Ugyanakkor a praeeclampsiával együtt járó szubjektív tünetek sűrűbben jelentkeztek a 7
Mississippi I. és II. csoportban (fejfájás 46-48% vs. 29%; fokozott reflexingerlékenység 34-38% vs. 29%; látászavar 24-17% vs. 12%), ami adódhat abból, hogy a kórkép hirtelen, gyorsan progrediálva alakul ki. A dyspnoe magasabb arányú (12% vs. 8-6%) a III. csoportban, de eclampsia a diagnózis felállítása előtt csak az I-II. csoportban jelentkezett (8% illetve 4%). A különbségek egyik tünet tekintetében sem szignifikánsak. A gastrointestinalis tünetek magasabb százalékban fordultak elő a két súlyosabb csoportban, de ez a különbség sem szignifikáns (epigastrialis fájdalom 73-70% vs. 53%; hányinger, hányás 51-44% vs. 29%). Icterus a III. csoportban nem fordult elő. 4.3. Laboratóriumi jellemzők Szignifikáns eltérés van a három csoport között a vérlemezkeszám, az LDH, az AST és az össz-bilirubin tekintetében. Igen nagy eltérések észlelhetők, mivel, az értékek rendkívül tág határok között mozogtak. Az átlagos haematocrit érték felvételkor mindegyik csoportban normál tartományú volt, majd ezt követően mutatott csökkenést, a későbbi ismételt emelkedés hátterében a transfúziók magas aránya állt. Az AST átlag értékeiben a szülés napján szignifikáns különbség van a három csoport között (p=0,019). A szignifikáns eltérés megmarad az első postpartum napon is az egyes súlyossági csoportok között (p=0,044). Ha megvizsgáljuk az AST rendeződésének dinamikáját, megállapítható, hogy a postpartum 2. napra az enzimaktivitás 100 NE/l alá csökken, de a teljes normalizálódás valamennyi csoportban közel egy hét alatt következik be. Az LDH tekintetében is elmondható, hogy a legjelentősebb különbség az egyes súlyossági csoportokban a szülés napján figyelhető meg (p<0,001). Az eltérés (p<0,001) megmarad az első pospartum napon is. Az egyes csoportok közötti eltérés szignifikanciája (p=0,07) megszűnik a 2. postpartum napra. A szórás is jelentős az LDH értékeiben, de ez csak a szülés napján észlelhető. A II. postpartum napon az enzimaktivitás már 1000 NE/l alá esik. Az LDH teljes rendeződése saját anyagunkban a transzaminázokhoz képest később fejeződik be, 600 NE/l alá csökkenése mindhárom csoportban csak 7-10 nappal a szülés után történik meg. Az össz-bilirubin értékek alakulásában is csökkenő tendencia állapítható meg. A három súlyossági csoport közötti legjelentősebb különbség (p<0,001) a szülés napján észlelhető, de a jelentős különbség megmarad a postpartum első és második 8
napon egyaránt (p=0,04). A postpartum első napon a legsúlyosabb csoportban még igen magas értékeket találunk, ami a második napra jelentősen csökken és már közelít a normál tartományhoz. A 3-4. postpartum napra az össz-bilirubin értékek is normalizálódnak. A vérlemezkeszámot illetően kitűnik, hogy a szülést követő napon még további vérlemezkeszám csökkenés bekövetkezhet, de a következő két napban lassú emelkedés indul. A 4. nap után a növekedés meredekebbé válik, sőt túlkompenzáció észlelhető, amelynek következtében 8 nappal a terhesség befejezése után a thrombocyták száma meghaladhatja 500000/µl feletti értéket is. Természetesen, a súlyossági besorolás alapját képező vérlemezkeszám tekintetében szignifikáns különbség észlelhető az egyes csoportok között, s ez a vérlemezkeszám normalizálódásával szűnik meg a 4-5. postpartum napra. 4.4 Szülészeti ellátás HELLP szindrómás betegeink 96%-ában császármetszéssel fejeztük be a terhességet. A császármetszés javallata minden esetben anyai és/vagy magzati veszélyállapot volt. A császármetszések során Pfannenstiel és alsó median metszést egyaránt alkalmaztunk. A két behatolási módot összevetve eltérést nem találtunk. A hasfalat a hasfali haematoma megelőzése céljából mindig több rétegben draináltuk. Császármetszést követően 5 esetben kellett postpartum hysterectomiát végeznünk, további 5 esetben került sor méhűri betapintásra postpartum retentio gyanúja miatt (L. anyai szövődmények fejezet). 4.5. Aneszteziológiai módszerek Spinalis anesztéziára legritkábban (22%) a Mississippi I. csoportban került sor. A legalacsonyabb vérlemezkeszámú csoportban azért került sor, regionális érzéstelenítésre, mert a műtét időpontjában a vérlemezkeszám 50000/µl feletti volt, s a csökkenés a postoperatív szakban következett be. A spinalis csoportban 51000/µl volt a legsúlyosabb thrombocytopenia, ami mellett még elvégeztük a spinális érzéstelenítést. Az általános csoportban 17000/µl volt a legalacsonyabb vérlemezkeszám. A Mississipi II. csoportban is jelentősen magasabb (60%) volt az általános anesztézia aránya a regionális érzéstelenítéssel szemben. A Mississippi III. 9
csoportban ez az arány már megfordult, az intratracheális narcosis került ritkábban alkalmazásra (40%). A császármetszés előtt végzett laboratóriumi vizsgálatok eredményei szignifikánsan rosszabb értéket mutattak az általános csoportban a spinalis csoporthoz képest, kivételt a a haematocrit jelentett. A műtét alatt mért vitális funkciók vizsgálatakor kitűnt, hogy a spinalis és általános anesztéziás csoportban szignifikáns eltérés csak a vérnyomás tekintetében van és csak az anesztézia elején, azaz az inductio és a spinalis anesztézia kivitelezése után közvetlenül. A vérnyomás értékek a műtét teljes ideje alatt magasabb átlagos értéket mutatnak az általános anesztéziában részesült betegek között. A spinalis csoportban a legalacsonyabb átlagos vérnyomást (121/76 Hgmm) a műtét 15. percében mértük. Ebben az időben mért legalacsonyabb vérnyomás érték 90/60 Hgmm volt, amely ephedrine adására rendeződött. Az általános anesztéziás csoportban a legmagasabb átlagos vérnyomást az intubatio után észleltük, ennek értéke 152/92 Hgmm. Az intubatiót követően 230/120 Hgmm volt a legmagasabb mért vérnyomás. Az ábrák alapján szembetűnik, hogy az általános csoportban a műtét alatt nagyobb vérnyomásingadozás észlelhető a spinalis csoporthoz képest. A spinalis csoportban az átlagos vérnyomás a szúrás után csökken, ez a 15. percben éri el a minimumot, majd stabilizálódik, és a műtét végéig minimális változást mutat. Az általános csoportban az intubatiót követően mérhetőek a legmagasabb értékek, majd a kiemelés után a narcosis mélyítésével csökken a vérnyomás, és a műtét végén ismét mérsékelt emelkedést mutat. A pulzusszám mindkét csoportban magasabb frekvenciát mutat, ez az általános anesztéziás csoportban még kifejezettebb, de a különbség nem jelentős. A műtét alatt adott infúzió mennyiségében nem volt különbség a két csoport között. Ephedrine adását igénylő hypotonia a spinalis csoportban négy esetben (10,52%) fordult elő. Ezzel szemben a magas vérnyomás kezelésére az általános anesztéziás csoportban 15 esetben (23%) volt szükség (p=0,006). A vérnyomáshoz hasonlóan a tachycardia is lényegesen gyakrabban (p=0,038) jelentkezett az általános csoportban (2,63% vs. 15,38%). Intratrachealis narcosisban 3 esetben (4,61%) bronchospasmus lépett fel, a spinalis csoportban terápiát igénylő remegés jelentkezett 4 esetben (10,52%). A súlyosabb eseteink közül 27 esetben (25,23%) centrális véna monitorizálásra és 9 esetben (8,41%) artériás kanül bevezetésére került sor. Ennek célja a 10
folyadékháztartás pontosabb megtervezése, a vérnyomáscsökkentő kezelés szoros monitorizálása volt. A két invazív technikát a két súlyosabb csoportban alkalmaztuk. A centrális véna katéterezése következtében v. jugularis thrombosis 4 esetben következett be, valamennyi a Mississippi I. csoportban. Hüvelyi szülés esetén nem alkalmaztunk regionális fájdalomcsillapítást. Egyetlen csoport betegei között sem észleltünk neurológiai eltérést, illetve spinalis haematoma kialakulására utaló klinikai jeleket. Az intenzív osztályos kezelés részletes elemzéséből kiderül, hogy intravénás vasodilatátor kezelésre legnagyobb arányban (47%) a Mississippi I. csoportban volt szükség, legkisebb arányban pedig a Mississippi II. csoportban (19%). Ez az arány szignifikáns a másik két csoporttal szemben (p<0,01). A többi gyógyszerigényben nem volt különbség. Mindhárom csoportban 80% körüli volt a furosemide adás szükségessége, de dopaminet csak az I-II. csoportban kellett adni, 4-4 esetben. Szteroid adására mindhárom csoportban magas arányban került sor. Ennek oka egyfelől az anyai állapot stabilizálásának szándéka, másfelől a koraszülés (magzati tüdő érlelése) volt, a koraszülés ugyanis mindhárom csoport betegei körében igen magas arányban fordult elő (az átlagos terhességi kor mindhárom csoportban 30. terhességi hét körüli volt). 4.6. Anyai szövődmények A cardiopulmonalis szövődmények közül a leggyakoribb a tüdőoedema volt (11%), és legtöbbször az egyes csoportban jelentkezett (21%). Gépi lélegeztetésre szintén szintén az első súlyossági csoportba tartozó betegekben volt a leggyakrabban szükség (18%). Gyakran volt szükséges transzfúzió adására. A teljes beteganyag 62%-ában végeztünk vörösvértest-készítménnyel transzfúziót. A vérkészítmény igény a Mississippi I. csoportban volt a legmagasabb (76%), az egyes esetekben beadott mennyisége 2 és 12 egység között változott. A friss fagyasztott plazma (FFP) igényben ennél is nagyobb különbséget észleltünk a különböző súlyossági fokozatú esetekben: az I. csoportban a betegek 58%-a, a II. csoportban már csak 13%-a, a III. csoportban, pedig mindössze 6%-a szorult FFP adására (p<0,01). A transzfúziós igénnyel szoros összefüggést mutatott a disseminalt intravascularis coagulatio (DIC) előfordulása, DIC csak az I. (hat alkalommal) és II. (egy alkalommal) csoportban 11
jelentkezett. Ez utóbbi szövődménnyel mutat összefüggést a hysterectomiák száma, így az I. csoportban 4 esetben, a II. csoportban egy esetben kényszerültünk méheltávolításra. Méhűri vizsgálatra és abrasióra abban az esetben került sor, ha a beteg állapota nem javult a szülés után, és az elvégzett ultrahangvizsgálat retentio lehetőségét vetette fel. Ennek megfelelően öt alkalommal (5%) került sor ilyen beavatkozásra, minden alkalommal a két súlyosabb betegcsoportban. Amennyiben az intenzív kezelés - beleértve a szteroidadást is és a terhesség befejezése ellenére elmaradt a betegek állapotának javulása, plasmaferesist vettünk igénybe. Erre öt esetben kerül sor, négy alkalommal a Mississippi I. és egy alkalommal a II. csoportban. Thromboemboliás szövődmény négy esetben alakult ki, egy alkalommal ez sinus cavernosus thrombosis volt. Valamennyi a súlyos thrombocytopeniával járó csoportban (Mississippi I.) jött létre. Egyéb központi idegrendszeri szövődményként eclampsia fordult elő, ami szintén a két súlyosabb csoportban jelentkezett (M-I. 11%; M-II. 8%). Átmeneti vesekárosodást összesen 11%-ban tapasztaltunk, mindhárom csoportban hasonló, 10% körüli gyakorisággal. Ezek egyike sem igényelt dialysist. Az intezív osztályon betegeink átlagosan 3 napot töltöttek, leghosszabb időt a Mississippi I. csoport tagjai (3,6 nap), a II. és III. csoport esetei azonos időt (2,6 nap) töltöttek. Intenzív Osztályunkon kezelt betegeink közül kilencet (8%) helyeztünk át más intenzív terápiás osztályra. Ezek indikációi az igen súlyos anyai állapot, kezdődő többszervi elégtelenség voltak. Az érintett betegek légzési elégtelenség miatt tartósan gépi lélegeztetést igényeltek, illetve plasmaferesisre volt szükségük. A betegeket néhány napos intenzív kezelés után visszavettük, így végül ezek a betegek is klinikánkról távoztak otthonukba. A HELLP szindróma miatt kezelt 107 betegünkben anyai haláleset nem fordult elő. (1998-ban kezeltünk klinikánkon egy beteget, akinél haematológiai osztályon idiopathiás thrompocytopeniát (ITP) igazoltak és korábban már kezelték neurológiai osztályon bizonytalan eredetű zsibbadás miatt. Császármetszése után két alkalommal eclampsiás görcse jelentkezett, ami miatt további kezelés céljából a Neurológiai Klinikára helyeztük. A kezelhetetlen intracranialis nyomásfokozódás miatt beékelődés 12
és a gyermekágyas nő halála következett be. A boncolás utólag HELLP szindrómát állapított meg. 4.7. Neonatalis eredmények A terhességi hetek tekintetében a három betegcsoport lényegében egyező volt. Valamennyi terhességet a 30. hét körül fejeztük be (M-I. 30,5 hét; M-II. 31,3 hét; M- III. 29,6 hét). A terhességi időhöz hasonlóan az újszülöttek átlagos születési súlya sem mutat lényeges különbséget: a Mississippi I. csoportban 1327 g, a II. csoportban 1380 g, a Mississippi III. csoportban 1167 g átlagos értéket találtunk. Mint látható, anyagunkban a HELLP szindróma szempontjából legenyhébb csoportban a magzati születési súly a legalacsonyabb volt. Ezzel szemben állnak az átlagos Apgar értékek. A Mississippi I. csoportban születetteké volt a legalacsonyabb, mind az egyperces, mind az ötperces érték tekintetében. A született újszülöttek 52%-a fiú, 48%-a leány volt. A korai neonatalis mortalitás anyagunkban 6,5% volt. 4.8. A Leiden mutáció gyakorisága Betegeink között az V. faktor Leiden mutáció heterozygota formája 16,7%-ban, homozygota eset 1,85%-ban fordult elő. Az egészséges terhes nők között ez az arány 4,85% volt. 4.9. A II. faktor prothrombin mutáció gyakorisága Betegeink között az II. faktor prothrombin gén mutáció heterozygota formája 1,85%- ban fordult elő. Az egészséges terhes nők között ezt az arányt 2,91%-nak találtuk. 4.10. A HELLP szindróma utáni terhességek lefolyása A 25 ismételten terhes nő közül 18 (72%) esetben egy, 5 (20%) esetben kettő, egy (4%) esetben három, további egy (4%) esetben négy ismételt terhesség fordult elő. Így összesen 35 terhesség lefolyását volt módom elemezni. A 35 terhességből 7 (20%) korai (6-8. terhességi hét), egy (2,9%) középidős vetéléssel (19. terhességi hét) végződött. Az ismételt terhességekben a spontán vetélések aránya így összesen 8/35 (23%). A 24. terhességi hetet 27 terhesség érte el, illetve haladta meg. A szüléssel végződő terhességek átlagos gestatiós ideje 5 héttel volt hosszabb (35 hét), mint a HELLP szindrómával szövődött terhességek átlagos ideje. A 13
HELLP szindrómát követő terhességekben a koraszülés (<37. hét) gyakorisága 15/27 (55%), az érett szüléseké 12/27 (45%) volt. A szövődménymentesen érett súlyú magzatot szülők közül kettő a 38., hat a 39., négy pedig a 40. héten szült. A fentiek következtében a HELLP szindrómát követő terhességekben az átlagos gestatiós idő hosszabb, mint a HELLP szindrómás terhességnél, ebből adódóan az átlagos születési súly is magasabb. A korai neonatalis mortalitás is magasabb az első terhesség alkalmával (11/50 vs. 2/27) A leggyakoribb terhességi szövődmény a praeeclampsia volt, ami 12 (44,4%) terhességben alakult ki ismételten. A betegség nyolc esetben (67%) enyhe, négy esetben (33%) súlyos lefolyású volt. A HELLP szindróma három beteg (11%) összesen négy terhességében ismétlődött. Egy betegnek a HELLP szindróma után két terhességében ismét kialakult a betegség: első alkalommal a 24. héten 550 g éretlen újszülöttet szült, aki a harmadik életnapon exitált, a második terhessége a 19. héten méhen belüli magzat elhalással fejeződött be. 4.11. Krónikus anyai betegségek Felmérésünkben kiemelt figyelmet fordítottunk a HELLP szindrómával szövődött terhesség utáni időszakban kialakuló krónikus anyai betegségek előfordulására és gyakoriságuk meghatározására (20. táblázat). A 2-6 éves követési időszakban a hypertonia volt a leggyakrabban kialakuló krónikus anyai betegség (24%). Az emésztőrendszeri betegségek közül a gastro-oesophagealis reflux (GER) betegség és az ulcus duodeni gyakori előfordulása emelendő ki. Két betegben bőrgyógyászati szakvizsgálattal igazolt psoriasis alakult ki. A migrén előfordulása is emelkedett a HELLP szindrómás terhesség után. Az allergiás kórképek gyakoribbt előfordulása (22%) kiemelésre méltó, s ezekhez adódik az asthma bronchiale is, melynek gyakorisága 2%-ról 6%-ra emelkedett. A HELLP szindrómás terhesség után, az SLE, az antiphopholipid szindróma és egyéb ritka autoimmun betegségek is jelentkeztek (pl. Devic s szindróma). Az összes immunológiai betegség száma a HELLP szindróma előtti tizenháromról (13/50) huszonkettőre (22/50) emelkedett (p=0,06). 14
5. Új megállapítások 1. Klinikánkon mint a legnagyobb forgalmú progresszív szülészeti ellátást végző hazai intézményben, a HELLP szindróma élveszülésekhez viszonyított gyakoriságát 0,37%-nak találtam. A gyakorisága az utóbbi években folyamatosan tovább emelkedik. 2. Beteganyagunkban a májenzimek közül az AST és az LDH, a haemolysis mértékét jelző össz-bilirubin-szint, valamint a vérlemezkeszám ismételt meghatározása volt alkalmas a HELLP szindróma klinikai lefolyásának nyomon követésére, nevezetesen a gyógyulás, a perzisztálás vagy az állapotromlás megítélésére. Gyógyult eseteimben a májenzimek közül az AST a 4.-5. napra, az LDH a 6.-7. napra, a bilirubin szint a 3. napra normalizálódott, míg a thrombocyták száma a 3.-4. napon érte el a kritikus 100000/µl értéket. 3. Beteganyagunkban a regionális érzéstelenítésben végzett műtétek részaránya 37% volt. Megfigyeléseim alapján spinális érzéstelenítés után nem fordult elő aneszteziológiai szövődmény azokban az esetekben, amikor a közvetlenül a műtét kezdete előtt meghatározott vérlemezkeszám meghaladta a 50000/µl értéket és nem észleltük a vérzés klinikai jeleit. 4. A postpartum időszakban perzisztáló vagy romló esetekben a betegség fenntartásáért felelős tényezők (toxikus és vasoactiv anyagok az endometriumban) eltávolításával (abrasio és méhűri öblítés) az esetek egyharmadában gyógyulást értünk el. 5. Anyai thromboemboliás szövődmény betegeink 11%-ában alakult ki, minden esetben a legalacsonyabb vérlemezkeszámmal jellemezhető Mississippi I. osztályban. A szövődmény minden esetben az első hét után alakult ki. 6. A véralvadási zavar kialakulásában szerepet játszó két elváltozás közül kizárólag az V. faktor (Leiden) mutáció mutatott összefüggést a HELLP szindrómával. 7. A kórképpel szövődött terhesség után a spontán teherbejutás esélye nem csökkent. Betegeink újabb terhességében a koraszülés kockázata meghaladta a 40%-ot. Az enyhe és a súlyos fokú praeeclampsia 15
ismétlődésének együttes gyakorisága 44%, a HELLP szindrómáé 14%-os értéket mutatott. 8. A HELLP szindrómával szövődött terhesség utáni években a magas vérnyomás és az immunbetegségek gyakorisága emelkedik jelentősen. A hypertonia a szülés előtti érték háromszorosára, az allergiás és az autoimmun betegségek több, mint másfélszeresére emelkednek. Gyakorlati következtetések 1. Betegeimben a praeeclampsia tünetei az esetek 90%-ában kimutathatók voltak. Mindez felhívja a figyelmet arra, hogy a terhesség 20. hete után kialakuló magasvérnyomás esetén rendszeres laboratóriumi vizsgálatokkal törekedni kell az esetlegesen kialakuló HELLP szindróma korai felismerésére. 2. Elsőként hívtam fel a figyelmet arra, hogy a HELLP szindróma részeként is esetenként megfigyelhető kóros hasi folyadékképződés hátterében nemcsak az alapbetegség, hanem a hasi műtét során hasűri öblítésre használt oldat dezinficiens hatóanyaga is állhat. Ennek differenciáldiagnosztikai jelentősége lehet. 3. A HELLP szindrómás terhesek szülésbefejező műtétjének nem kizárólagos érzéstelenítési eljárása az intratrachealis narcosis. 4. Szülés után perzisztáló vagy romló anyai általános állapot esetén első lépésként abrasióval és méhűri öblítéssel góctalanítás megkísérlése javasolt. 5. Az anyai postpartum thromboemboliás szövődmények kockázatának csökkentése érdekében a thrombocyták számának rendszeres vizsgálata a szülés után legalább két hétig indokolt. 6. A HELLP szindróma kialakulása veleszületett véralvadási zavar (Leiden mutáció) lehetőségére hívhatja fel a figyelmet. 7. HELLP szindróma után kialakuló terhességben mind a koraszülés, mind az anyai morbiditás lényegesen magasabb, mint az átlagos populációban. Ilyen terhesek prenatalis gondozása nagy terhespathológiai tapasztalattal rendelkező centrumok feladata. 8. A HELLP szindróma kialakulása esetén a terhesség azonnali befejezése a beteg életének megmentését jelentheti. 16
7. A doktori értekezés alapjául szolgáló saját közlemények jegyzéke A doktori értekezés témájával kapcsolatos saját közlemények 1. Fedák L, Rigó J. Jr, Beke A, Hupuczi P, Takács Gy. Praeeclampsiás terhesek vérnyomásának változása spinalis anaesthesiában végzett császármetszések során. Magy Nőorv L 1997; 60:267-270. 2. Hupuczi P, Csaba Á, Rigó J. Jr. A HELLP szindróma klinikuma, diagnózisa, terápiája. LAM 1998; 8:608-611. 3. Rigó J. Jr, Tanyi J, Hupuczi P, Varga I. Súlyos thrombocytopeniával társult acut májfunctiós zavar atípusos lefolyása a harmadik trimesterben. Esetismertetés. Magy Nőorv L 1999; 62:383-386. 4. Hupuczi P, Papp Z. Postoperative ascites associated with intraperitoneal antiseptic lavage. Obstet Gynecol 2005; 105:1267-1268. IF: 3,512 5. Sziller I, Nguyen D, Halmos A, Hupuczi P, Papp Z, Witkin SS. An A > G polymorphism at position -670 in the Fas (TNFRSF6) gene in pregnant women with pre-eclampsia and intrauterine growth restriction. Mol Hum Reprod 2005; 11:207-210. IF: 3,072 6. Papp Z, Tóth-Pál E, Papp Cs, Sziller I, Silhavy M, Gávai M, Hupuczi P. Az arteria hypogastrica ligatura helye a kismedencei vérátáramlás csökkentésében, a vérzés csillapításában és a reproduktív képesség megőrzésében 117 esetünk kapcsán. Orv Hetil 2005; 146:1279-1285. 7. Hupuczi P. A HELLP szindróma, mint a praeeclampsia egyik legsúlyosabb formája. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle 2005; 7:320-327. 8. Hupuczi P, Rigó B, Sziller I, Szabó G, Szigeti Zs, Papp Z. Follow up analysis of pregnancies complicated by HELLP syndrome. Fetal Diag Ther 2005; Közlésre elfogadva. IF: 0,731 9. Hupuczi P, Nagy B, Szabó G, Rigó B, Sziller I, Papp Z. Leiden faktor mutációjának gyakorisága HELLP szindrómával szövődött terhességekben. Magy Nőorv L 2005; Közlés alatt. 10. Papp Z, Tóth-Pál E, Papp Cs, Sziller I, Gávai M, Silhavy M, Hupuczi P. Hypogastric artery ligation for intractable pelvic hemorrhage. Int J Gynecol Obstet 2005; Közlésre elfogadva. IF: 0,754 11. Sziller I, Hupuczi P, Normand N, Halmos A, Papp Z, Witkin SS. Fas (TNFRSF6) gene polymorphism in pregnant women with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelets and their neonates. Obstet Gynecol 2005; Közlésre elfogadva. IF: 3,512 12. Hupuczi P. A HELLP (Haemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count) szindróma, életveszélyes szövődmény a terhesség alatt. Orvosképzés, 2005; 1:21-31. 17
A doktori értekezés témájával kapcsolatos idézhető absztraktok 13. Hupuczi P, Harmarh Á, Fedák L, Kónya É, Hidvégi J, Papp Z. (2002) Maternal and perinatal outcome of HELLP syndrome in our department between 1995 and 2000. Fetal Diagn Ther 2002; 17(Suppl):69-70. IF:0,731 14. Hupuczi P. A postoperatív/postpartum szakban intenzív osztályos ellátást igénylő szülészeti kórképek. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle 2002; 4(S1):150. 15. Hupuczi P, Harmath Á, Fedák L, Kónya É, Hidvégi J, Papp Z. A HELLP szindrómás betegek ellátása során szerzett tapasztalataink 1995 és 2000 között Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle 2002; 4(S1):152. 16. Hupuczi P, Szigeti Zs. HELLP szindróma és a gerincközeli érzéstlenítés. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2004; 34(Suppl):20. 17. Than NG, Magenheim R, Dienes J, Kovats T, Nagy B, Rigó J, Hupuczi P, Meiri H, Bohn H, Papp Z. Possible reproductive immunological importance of PP13/galectin with principally placental expression. Am J Reprod Immun 2005; 54:122. IF: 1,808 18. Hupuczi P, Szigeti Zs, Rigó B, Szabó G, Papp Z. HELLP syndrome and spinal analgesia. J Perinat Med 2005; 33(Suppl):246. IF: 0,713 19. Sziller I, Nguyen D, Halmos A, Hupuczi P, Papp Z, Witkin SS (2005) An A>G polymorphism at position -670 in the Fas gene and risk for preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2004; Suppl 164. IF: 2,437 Egyéb idézhető absztraktok 20. Hupuczi P, Kónya É, Fedák L, Beke A, Hidvégi J. Naropinnal szerzett tapasztalataink kombinált anesztézia kapcsán (Intratrachealis narcosis és epiduralis érzéstelenítés). Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2001; 31(Suppl):11. 21. Hupuczi P. Thromboemboliás szövődmények előfordulása császármetszések kapcsán. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle 2002; 4(Suppl):63. 22. Szigeti Zs, Hupuczi P. Epiduralis szülési fájdalomcsillapítás klinikánk gyakorlatában. Aneszteziológia és Intenzív Terápia 2004; 34(Suppl): 38. 18
A tudományos munkásságot meghatározó egyéb közlemények 23. Hupuczi P. Nőgyógyászati betegek műtét előtti kivizsgálása és műtéti előkészítése a háziorvos szemszögéből. Háziorv Továbbképző Szle 1996; 1:358-360. 24. Hupuczi P. A kemoterápia okozta hányás csillapításának korszerű lehetőségei. Kórház 1997; 4:13-16. 25. Hupuczi P. Ondansetron és metoclopramid antinausealis és antiemeticus hatásának összehasonlító vizsgálata nőgyógyászati műtétek kapcsán. Orvostudomány 1997; 8:10-13. 26. Demeter J, Hupuczi P. A nőgyógyászati műtétek anaesthesiája. In: Szülészet-Nőgyógyászati Protokoll. Szerk. Papp Z, Golden Book Kiadó, Budapest, 1999; pp.593-604. 27. Hupuczi P. Az epiduralis fájdalomcsillapítás hatása a szülés kimenetelére. Kommentár. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle 2000; 2:358-359. 28. Hupuczi P. Az anaesthesia és a fájdalomcsillapítás hatása a magzatra. In: Perinatológus párbeszéd. Szerk. Papp Z., Görbe É., Hajdú J., Váradi V. Golden Book Kiadó, Budapest, 2001; pp.374-380. 29. Hupuczi P. Nem vérzéses eredetű shockos állapotok a szülészetben In: Sürgősségi ellátás a szülészet-nőgyógyászatban. Szerk. Papp Z. Medicina, Budapest, 2001; pp.133-151. 30. Hupuczi P, Papp Z. A szülészet-nőgyógyászat legfontosabb transzfúziológiai problémái. Transzfúzió 2002; 35:93-99. 31. Demeter J, Hupuczi P. A nőgyógyászati műtétek anaesthesiája. In: Szülészet-Nőgyógyászati Protokoll. Szerk. Papp Z, Golden Book Kiadó, Budapest, 2002; 2. kiadás pp.610-620. 32. Hupuczi P. Szülési fájdalomcsillapítás a XXI. század elején. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle 2003; 6:346-350. 33. Hupuczi P, Szigeti Zs, Rigó B, Sziller I, Papp Z. Súlyos ovarium hiperstimulációs szindrómában szenvedő betegek kezelése kapcsán szerzett tapasztalataink. Focus Medicinae 2004; 6:23-30. 34. Hupuczi P. Vénás betegségek terhességben. In: A várandós nő gondozása. Szerk. Rigó J. Jr, Papp Z. Medicina 2005; pp. 365-377. 35. Hupuczi P. Septicus shock kezelése a szülészet-nőgyógyászatban. Kommentár. Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle 2005; 7:272-274. 36. Papp Z, Mezei G, Gávai M, Hupuczi P, Urbancsek J. Reproductive performance after transabdominal metroplasty. A review of 157 consecutive cases. J Reprod Med 2005; Közlésre elfogadva IF: 0,778 19
37. Papp Z, Mezei G, Hidvégi J, Hupuczi P. Abdominalis colpopexia partialis hüvelyfalresectióval a posthysterectomiás eversio gyógyítására: 74 betegen végzett műtét tapasztalata. Orv Hetil Közlésre elfogadva 38. Hupuczi P. Az akut és krónikus fájdalom csillapítása. In: Szülészetnőgyógyászati pszichológia és pszichiátria. Szerk. C. Molnár E, Füredi J, Papp Z. Medicina Könyvkiaó Rt, Budapest 2006; pp. 373-382. Összesen: 18,048 8. Az értekezésben szereplő rövidítések AFLP: Acut Fatty Liver Pregnancy ALP: alkalikus-foszfatáz ALT: alanin-aminotranszferáz ARDS (adult respiratory distress syndrome): felnőttkori respiratoricus distress szindróma AST: aszpartát-aminotranszferáz CRP: C-reaktív protein DIC: disseminalt intravascularis coagulatio GGT: gamma-glutamil-transzferáz HELLP szindróma (haemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count): haemolyis, emelkedett májenzimek, csökkent vérlemezkeszám HUS: haemolyticus uraemiás szindróma ITP: idiopathiás thrompocytopeniás purpura LDH: laktát-dehidrogenáz MOF (multi organ failure): többszervi elégtelenség SD: standard deviatio TTP: thromboticus thrombocytopeniás purpura (Moschcowitz szindróma) 20