Szent László TÖK A gyógyszerek és a kiralitás Dr. Zsigmond Ágnes SZTE Szerves Kémiai Tanszék Budapest, 2012.04.26.
Vázlat Mi az a kiralitás? A kiralitás és a gyógyszerek. A királis katalizátorok alkalmazása. A királis komplexek heterogenizálása
Mi az a kiralitás? Kiralitás a templomokban Az egri székesegyház oltárai
Mi az a kiralitás? ptikailag tiszta Zalaegerszegi templom oltárképe
Mi az a kiralitás? Kiralitás a természetben A kiralitás tükörképi párok létezése
Mi az a kiralitás? A bennünket körülvevő tárgyak két csoportba sorolhatók: szimmetrikus és nem szimmetrikus tárgyak
Mi az a kiralitás? Szimmetrikus tárgy Azonos a tükörképével, azaz a tárgy és a tükörképe egymással fedésbe hozható
Mi az a kiralitás? A kéz nem szimmetrikus Mi a különbség a szimmetrikus és a nem szimmetrikus tárgyak között? Fedésbe hozhatók ill. nem hozhatók fedésbe a tükörképük kel
Mi az a kiralitás? Nem hozható fedésbe a tükörképével Kivéve a kétbalkezeseket Az ilyen tárgyakat a kéz görög neve után királisnak nevezik
A kiralitás és a gyógyszerek Léteznek-e balkezes és jobbkezes vegyületek? (S) C C H H H CH 3 H H 3 C C C H H (R) Igen, amelyek nem hozhatók fedésbe a tükörképükkel
A kiralitás és a gyógyszerek (S) C C H H H CH 3 Nem hozhatók fedésbe egymással (R) C H H H C CH 3
A kiralitás és a gyógyszerek Ízlelhető irányultság H 2 N H 2 N H H (S) keserű H 2 N H NH 2 H ASZPARTÁM (mesterséges édesítőszer) (R) édes ASZPARAGIN
A kiralitás és a gyógyszerek Kiszimatolható kiralitás LIMNÉN (S) citrom illat (R) narancs illat
A kiralitás és a gyógyszerek Nem meglepő, hogy a tükörképek (enantiomerek) eltérő biológiai hatással rendelkeznek DPA H H H H H 2 N H (S) vérnyomás szabályozó H H 2 N H (R) nincs hatás H Szokásos kémiai reakcióval a két enantiomer 1:1 arányú elegyét kapjuk racém elegy Gazdaságtalan az 1:1 elegyet forgalmazni
A kiralitás és a gyógyszerek Sokkal nagyobb gond, ha az egyik enantiomer mérgező Thalidomide CNTERGAN H N N H N H N H (S) teratogén (R) nyugtató
A kiralitás és a gyógyszerek Contergan néven forgalmazták az R+S thalidomide racém elegyét Nyugtatóként terhes nőknek is javasolták Születési rendellenességeket okozott teratogén hatás A kiterjedt vizsgálatok rámutattak, hogy csak az S enantiomer teratogén Ezért optikailag tiszta enantiomereket kell forgalmazni: 1. a racém elegyet kell szétválasztani = rezolválás 2. a tiszta enantiomereket kell előállítani = aszimmetrikus szintézis
A kiralitás és a gyógyszerek A gyógyszereknek optikailag tiszta enantiomereknek kell lenniük 1. a racém elegyet kell szétválasztani = rezolválás 2. a tiszta enantiomereket kell előállítani = aszimmetrikus szintézis Rezolválás: a kémiai úton előállított vegyület szétválasztása két tiszta enantiomerre Ehhez királis katalizátorra van szükségünk a természet királis katalizátorai az enzimek
A kiralitás és a gyógyszerek A természet királis katalizátorai az enzimek Az enzimek mindegyike egy központi fématomból és a hozzá kapcsolódó ligandumokból áll. Pl: karbo-peptidáz A enzim a C-terminális aminosavat hasítja le a peptidről
A királis katalizátorok alkalmazása Az enzimek alkalmazása a rezolválásban = optikailag tiszta enantiomerek előállítása L-acetilaminosav D-acetilaminosav Enzim (***) L-acetilaminosav D-acetilaminosav Enzim (***) Enzim (***) L-aminosav Az acetilezett aminosav racém elegyéből az aminoaciláz enzim csak az L-acetilaminosavról távolítja el az acetilcsoportot.
A királis katalizátorok alkalmazása 2. tiszta enantiomerek előállítása = aszimmetrikus szintézis Gyakran hidrogénezéssel állítják elő a gyógyszer molekulát H 3 C H 2 C C H 2 CHCH 3 H 2 CH 3 H 2 C H C CH 2 CH 3 + CH 3 CH H 2 C 2 CH 3 C H (R) (S) ptikailag tiszta enantiomert akkor kapunk, ha a H 2 a kettős kötéshez képest csak az egyik irányból tud odakötődni a molekulához ezt biztosítja a királis katalizátor
A királis katalizátorok alkalmazása A királis katalizátor, olyan molekula amely maga is királis tükörképi párja van H 2 C H 2 C H 3 C (R)-Kat* * C CH 2 (R) CH 3 H 2 C H C CH 2 CH 3 H 3 C C CH 2 H 2 C (S) H 3 C C CH 2 * (R)-Kat* CH 3 CH H 2 C 2 CH 3 C H A katalizátorhoz kötődő C=C kettős kötést csak az egyik oldalról tudja a H 2 megközelíteni
A királis katalizátorok alkalmazása A 2001-es Nobel-díjakat az enzimekhez hasonló királis katalizátorok előállítására adták. William S. Knowles Ryoyi Noyori Barry Sharpless
A királis katalizátorok alkalmazása William Knowles (1917) Monsanto Chemical Company Dipamp = P P Me Me Ennek a királis ligandumnak Rh fémmel képzett komplexe a C=C kettős kötés hidrogénezésének királis katalizátora
A királis katalizátorok alkalmazása Az S-DPA előállításakor már ipari méretekben használják a királis katalizátort H CH 3 C H Ac H C C C 2 H NHAc CH 3 H 2 Rh-DIPAMP H H H HC C H C 2 H NHAc Ac H H HC C H C 2 H NHAc H H H H 2 N S-DPA H
A királis katalizátorok alkalmazása Egy másik 2001-es Nobel-díjas Ryoyi Noyori (1938) Nagoya University BINAP
A királis katalizátorok alkalmazása A Noyori ligandumnak Ru-l képzett komplexe C= kötés hidrogénezésére használható C 2 CH 3 H C 2 CH 3 C 2 CH 3
A királis katalizátorok alkalmazása A keton hidrogeneződése Ru(BINAP) komplexszel az alábbi séma szerint játszódik le H C 2 CH 3 gyors C 2 CH 3 99% C 2 CH 3 lassú H C 2 CH 3 1% Ez a reakció is optikailag tiszta enantiomerhez vezet kinetikus rezolválás
A királis katalizátorok alkalmazása A harmadik Nobel-díjas Barry Sharpless (1941) Massachuses Institute of Technology (-)-DET H H H (+)-DET Ti(dietil-tartarát) komplex + H 2 2 epoxid képződött
A királis katalizátorok alkalmazása (-)-DET H H H (+)-DET Ez a reakció is tiszta enantiomerhez vezet 95% A probléma, hogy nem minden alkénre alkal mas Ezért fejlesztette ki Eric Jacobsen a róla elneve zett katalizátort, amely a legtöbb alkén epoxidá lására alkalmas
A királis katalizátorok alkalmazása Eric Jacobsen (1960) Harvard University Eric Jacobsen kutatócsoportja
A királis katalizátorok alkalmazása Eric Jacobsen kutató laboratóriuma
A királis katalizátorok alkalmazása A Jacobsen katalizátor H H H H N Mn Cl N N Mn Cl N {4,4,6,6 -tetra-terc-butil-2,2 -[ciklohexán- 1,2-diil-bisz(nitrilometilidin)difenoláto]} mangán(iii)-klorid A Jacobsen katalizátor kiváló enantioszelektivitással epoxidálja az alkéneket
A királis katalizátorok alkalmazása A Jacobsen katalizátor kiváló enantioszelektivitásának értelmezése Az olefin csak egy irányból tudja megközelíteni a komplexet, a többi irányban térgátlás van
A királis komplexek heterogenizálása A Jacobsen katalizátor kiváló teljesítménye miatt sokan megpróbálkoztak a heterogenizálásával Miért kell heterogenizálni? mert könnyebb eltávolítani a reakcióelegyből mert újra felhasználható a drága katalizátor Hogyan lehet heterogenizálni? 1. szilárd hordozóra visszük fel a komplexet 2. porózus hordozó belsejébe építjük be a komplexet ily módon kapjuk a ship-in-a-bottle típusú katalizátorokat
A királis komplexek heterogenizálása ship-in-a-bottle hajó a palackban katalizátorok a hajó: királis komplex a palack: porózus hordozó rendszerint valamilyen zeolit háromdimenziós csatorna rendszer, a csatornák nagyüregekbe végződnek ide építhető be a komplex
A királis komplexek heterogenizálása Jacobsen komplex heterogenizálása Túlságosan nagy a mérete nehéz olyan zeolitot találni, amelynek ilyen nagy nagyürege van MCM 22 egy speciális zeolit nagyméretű (0,71x1,82 nm átmérőjű) nagy üreggel rendelkezik Előállítása során az első lépésben egy réteges szerkezetű képződmény alakul ki, majd hőkezeléssel lesz háromdimenziós szerkezetű A komplexet a réteges szerkezethez kell hozzáadni és a hőkezelést már a komplexszel együtt kell végrehajtani
A királis komplexek heterogenizálása Az MCM 22-be beépített Jacobsen komplex A heterogenizált komplex kiszűrhető és újra felhasználható
A királis komplexek heterogenizálása A heterogenizált Jacobsen komplexet az 2-fenil-propén (α-metilsztirol) epoxidálásában alkalmaztuk 140 139 tbuh 120 100 80 60 40 91 90 51 78 56 TF A heterogenizált katalizátor minden tekintetben felülmúlta a homogén megfelelőjét 20 epoxid 0 ee Kék oszlopok a heterogenizált, mályva szinűek a homogén katalizátor
Üzenet A gyógyszer molekulák többnyire királis vegyületek A királis vegyületek egyik előállítási lehetősége a királis katalízis A királis katalizátorok heterogenizálása könnyebb kezelhetőségük és újrafelhasználásuk miatt előnyös
Köszönöm szépen a figyelmet!