Új triazepin-származékok előállítása

Új triazepin-származékok előállítása (Ph. D. értekezés) Készítette: Földesi Tamás okl. gyógyszervegyész-mérnök Témavezető: Dr. Milen Mátyás szenior kutató-fejlesztő vegyész Konzulens: Dr. Grün Alajos egyetemi docens Készült az Egis Gyógyszergyár Zrt. Kémiai Kutatási Főosztályán Budapest, 2016 1

Köszönetnyilvánítás Köszönettel tartozom Dr. Milen Mátyásnak, témavezetőmnek, témám kijelöléséért, munkám során nyújtott állandó segítségéért, hasznos tanácsaiért, amikkel nagyban hozzájárult szakmai fejlődésemhez és sikeres eredményeimhez. Köszönöm a sokéves áldozatkész és türelmes munkát, amivel bevezetett a szerves kémia világába, és lehetővé tette, hogy a doktori fokozat megszerzéséhez megfelelő szintű munkát végezhessek. Köszönettel tartozom Dr. Grün Alajosnak, konzulensemnek a dolgozat elkészítésében nyújtott segítségéért. Köszönöm Dr. Volk Balázsnak, az Egis Gyógyszergyár Zrt. kutatási igazgatójának és Dr. Simig Gyulának, hogy hasznos tanácsaikkal, észrevételeikkel segítették munkámat. Köszönöm Dr. Pongó László laborvezetőnek, hogy munkámat a Preparatív Kutató 2. laboratóriumában végezhettem. Köszönet illeti Dr. Dancsó Andrást az NMR és röntgendiffrakciós mérések felvételéért és kiértékelésükben nyújtott segítségéért, Dr. Slégel Pétert a nagyfelbontású tömegspektrometriai mérésekért. Megköszönöm továbbá az Egis Gyógyszergyár Preparatív Kutató 2. laboratóriumában dolgozók segítőkészségét, személyes és szakmai tanácsait, amivel munkámat nagyban elősegítő légkört teremtettek. Köszönöm az Egis Gyógyszergyár Zrt.-nek és a Pro Progressio Alapítványnak, hogy kutatásom anyagi hátterét biztosították. Végül, de nem utolsó sorban köszönetet mondok Szüleimnek, hogy bármikor számíthattam Rájuk. Szeretetük, türelmük és támogatásuk nélkül ez az értekezés nem készülhetett volna el. 2

Tartalomjegyzék Köszönetnyilvánítás... 2 Tartalomjegyzék... 3 Rövidítésjegyzék... 5 1. Bevezetés... 6 2. Célkitűzés... 9 3. Irodalmi összefoglalás... 11 3.1 További heterociklusok kiépítése a 2,3-benzodiazepinon vegyületek savamid csoportjából 11 3.2 Cikloaddíciók benzodiazepinek C=N kettőskötésére... 18 3.3 További heterociklusok kiépítése a 2,3-benzodiazepin alapváz 1,2 helyzetében... 21 3.4 Heterociklusokkal kondenzált di- és triazepinek előállítása... 23 3.4.1 Pirrolotriazepinek előállítása... 24 3.4.2 Indolodiazepinek és indolotriazepinek előállítása... 26 3.4.3 Karbazollal kondenzált di- és triazepinek előállítása... 31 3.4.4 Imidazollal és származékaival kondenzált di- és triazepinek előállítása... 32 3.5 Kinazolinon-származékok biológiai jelentősége és előállítása... 36 3.6 A Liebeskind-Srogl-reakció... 37 4. Saját munka... 42 4.1. Öttagú heterociklusok kiépítése pirrolotriazepin alapváz savamid csoportjából... 42 4.1.1. Pirrolotriazepin kiindulási anyagok szintézise... 42 4.1.2. Imidazolgyűrű kiépítése... 43 4.1.3. Triazolgyűrű kiépítése... 45 4.1.4. Tetrazolgyűrű kiépítése... 47 4.1.5. Triazolongyűrű kiépítése... 48 4.2. Kinazolinongyűrűvel kondenzált pirrolotriazepinek előállítása... 50 4.3. Diaril-pirrolotriazepinek előállítása... 53 4.4. Cikloaddíciós reakciók vizsgálata pirrolotriazepinon vegyületeken... 58 3

4.5. Imidazolo-triazepinon alapvegyületek előállítása... 60 4.5.1. A pirrolotriazepinon vegyületekkel analóg szintézisút... 60 4.5.2. Az új szintézisút... 63 4.6. Öttagú heterociklusok kiépítése imidazotriazepin alapvázra... 67 4.6.1. Imidazolgyűrű kiépítése... 67 4.6.2. Triazolgyűrű kiépítése... 68 4.6.3. Tetrazolgyűrű kiépítése... 70 5. Biológiai vizsgálatok... 71 6. Kísérleti rész... 73 6.1. Készülékek... 73 6.2. Előállított vegyületek... 74 6.2.1. Imidazolo-pirrolotriazepinek és intermedierjeik előállítása... 74 6.2.2. Triazolo-pirrolotriazepinek és intermedierjeik előállítása... 75 6.2.3. Tetrazolo-pirrolotriazepinek és intermedierjeik előállítása... 78 6.2.4. Nitrovegyületek redukciója... 79 6.2.5. 6-Aril-2,11-dihidro-3H-pirrolo[1,2-e][1,2,4]triazolo-[4,3-b][1,2,5]triazepin-3-onok előállítása... 79 6.2.6. 14-Aril-[20,10:4,5][1,2,5]triazepino[7,1-b]kinazolin-11(5H)-onok előállítása... 80 6.2.7. Diaril-pirrolotriazepinek előállítása... 81 6.2.8. Pirrolotriazepinon vegyületek cikloaddíciós reakciói... 83 6.2.9. Imidazolo-triazepinon vegyületek és intermedierjei előállítása... 86 6.2.10. Diimidazolo-triazepinek és intermedierjeik előállítása... 90 6.2.11. Triazolo-imidazolotriazepinek és intermedierjeik előállítása... 94 6.2.12. Tetrazolo-imidazolotriazepinek és intermedierjeik előállítása... 97 7. Összefoglalás... 99 8. Tézisek... 106 9. Irodalomjegyzék... 107 10. Függelék, mellékletek... 116 4

Rövidítésjegyzék Ac AMPA Ar Boc cc. CDI CuMeSal CuTC Δ dba DEAD DKM DMF EDCI Et Ft GABA HATU IPA kat. LR Me MeCN MW Ph Pr Py RaNi T3P TFP THF p-tsoh VRK acetil (csoport) 2-amino-3-(5-metil-3-oxo-1,2-oxazol-4il)propánsav aril (csoport) terc-butil-oxi-karbonil koncentrált karbonil-diimidazol réz(i)-3-metilszalicilát tiofén-2-réz(i)-karboxilát termikus hevítés / melegítés dibenzilidénaceton dietil-azodikarboxilát diklórmetán dimetil-formamid 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid etil (csoport) 2-(1,3-dioxoizoindolin-2-il) [ftálimidoil] (csoport) gamma-amino-vajsav O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N -tetrametilurónium hexafluorofoszforát propán-2-ol (izopropanol) katalitikus (mennyiség) Lawesson-reagens metil (csoport) acetonitril mikrohullám fenil (csoport) propil (csoport) piridin Raney-nikkel propánfoszfonsav anhidrid tri(2-furil)foszfin tetrahidrofurán para-toluolszulfonsav vékonyréteg-kromatográfia 5

1. Bevezetés A héttagú nitrogénheterociklusok kutatása és gyógyításban történő alkalmazása hosszú múltra tekint vissza. Az első ilyen gyógyításban alkalmazott csoport volt az 1,4- benzodiazepinek csoportja, az akkor új vegyületcsalád tagjai közül a múlt század második felében több származék is gyógyszerként került forgalomba, ilyen volt például a diazepam (1) és az alprazolam (2) (1. ábra). 1. ábra. Gyógyszerként forgalomba került 1,4-benzodiazepinek Az 1,4-benzodiazepinek a GABA neurotranszmitter hatását fokozzák, ennek eredményeképpen számos módon hatnak az idegrendszerre. Ezek közül a legismertebbek a nyugtató, izomrelaxáns, görcsoldó, szorongásoldó és altató hatások, emellett azonban nemkívánt mellékhatásaik is vannak, például függőséget okoznak [1, 2]. Ez utóbbi tulajdonságok kiküszöbölése érdekében intenzív kutatás folyt hasonló szerkezetű molekulák előállítására és vizsgálatára. A következő nagy vegyületcsalád a 2,3-benzodiazepinek csoportja, melyek kutatásában az Egyesült Gyógyszer- és Tápszergyár (EGYT, ma Egis Gyógyszergyár Zrt.) és a néhai Gyógyszerkutató Intézet (GYKI) jártak az élen. Az intenzív munka eredményeképpen került a piacra 1974-ben a tofizopam (Grandaxin, 3, 2. ábra), amely jó szorongásoldó gyógyszernek bizonyult, különösen a vegetatív tünetekkel járó szorongásos betegségek gyógyításában. Hatalmas előnye, hogy nincs sem altató, sem nyugtató hatása, az idegrendszert nem tompítja, emellett tartós alkalmazása esetén sem alakul ki függőség. Sajnos a tofizopam pontos hatásmechanizmusa máig sem ismert [3 5]. A 2,3-benzodiazepinek kutatása tovább folytatódott, ennek eredményeképpen számos további, rokon vegyület került farmakológiai vizsgálatra. Az előállított származékok közül a nerisopam (4) jutott el a klinikai kipróbálásig, 6

azonban gyógyszerré ez sem vált [6]. Közben a GYKI-52466 jelű anyagról (5) kiderült, hogy AMPA antagonista hatású, amely tulajdonságot az agyi érelzáródás következményeként kialakuló idegrendszeri károsodás megakadályozására lehetne felhasználni [7]. Ezen a területen a talampanel (6) jutott el a klinikai kipróbálásig [8] (2. ábra). 2. ábra. Biológiailag hatékony 2,3-benzodiazepinek A 90-es évek második felében a 2,3-benzodiazepin-4-on vegyületek (7) és tioanalógjaik (8), (3. ábra) keltették fel a kutatók érdeklődését. Az előállított vegyületek között többet találunk, amelyek nagyobb AMPA antagonista hatást mutatnak, mint a referenciaként használt GYKI-52466 (5) [9 12]. 3. ábra. 2,3-Benzodiazepin-4-on és -tion vegyületek Később részletesen vizsgálták, hogy a benzodiazepin alapvázra kondenzált további gyűrűk hogyan befolyásolják a vegyületek biológiai aktivitását. A vizsgált triciklusok közül a GYKI-47261 imidazolszármazék (9) az AMPA antangonista hatás mellett Parkinson-kór elleni hatást is mutat [13]. A 10 triazolon-származékok megnövekedett, míg a 11 triazol-, illetve a 12 tetrazolgyűrűvel kondenzált származékok csökkent antikonvulzív hatással rendelkeznek a GYKI-52466 referencia anyaghoz képest [7, 14 16] (4. ábra). 7

4. ábra. További heterociklusokkal kondenzált 2,3-benzodiazepin-származékok Az Egis originális kutatásának egyik fontos célkitűzése volt a 2,3-benzodiazepinekkel rokon vegyületek szintézise. Ennek az egyik irányvonala volt, hogy a benzodiazepin alapvázon a benzolgyűrűt elsősorban nitrogénheterociklusokkal helyettesítsék, valamint vizsgálják, hogy további gyűrűk kiépítése hogyan befolyásolja a vegyületek alkalmazhatóságát. Evans és munkatársai 1988-ban nagyon fontos felfedezést tettek az 1,4- benzodiazepineket vizsgálva. Azt tapasztalták, hogy a vizsgált származékok között több olyan is van, amelyek nemcsak egy receptorhoz képesek kötődni. Ezen kívül további példákat mutattak arra, hogy egy bizonyos receptorhoz több, teljesen más szerkezetű anyag is képes kötődni, illetve az alapváz megfelelő módosításával befolyásolható a molekula egyes receptorokkal szembeni affinitása. Ezekre a megfigyelésekre alapozva vezették be az úgynevezett előnyös szerkezet (privileged structure) kifejezést. Az ilyen szerkezetek megfelelő módosításával tehát új receptor agonistákat és antagonistákat lehet előállítani, egy bizonyos szerkezet más terápiás célokra is alkalmas lehet [17]. Doktori értekezésemben az új triazepin-származékok előállításában elért eredményeinket kívánom bemutatni. 8

2. Célkitűzés Doktori munkám során célul tűztük ki a kutatócsoport által már korábban előállított 13 pirrolotriazepinon vegyületek felhasználásával új, imidazollal (14), triazollal (15), tetrazollal (16), triazolonnal (17) és kinazolinonnal (18) kondenzált pirrolotriazepinek előállítását (5. ábra), ugyanis a bevezetésben elmondottak alapján ezek a benzodiazepin-analóg vegyületek farmakológiai jelentőséggel is bírhatnak. További célunk volt a 19 1,4-diarilpirrolotriazepinek előállítása (6. ábra). 5. ábra. Célkitűzés I. A pirrolotriazepin alapvázra további heterociklusok kiépítése 6. ábra. Célkitűzés II. 1,4-diaril-pirrolotriazepinek előállítása pirrolból 9

A 13 pirrolotriazepinon vegyületekben található C=N kettőskötés szintén alkalmas kiindulópont lehet új heterociklusok kiépítésére, és így új gyűrűrendszerek állíthatók elő. Munkánk során ennek a szerkezeti elemnek a vizsgálatát, és új oxadiazolo-pirrolotriazepinon vegyületcsalád (20) szintézisét tűztük ki célul (7. ába). 7. ábra. Célkitűzés III. Új oxadiazolo-triazepinon vegyületcsalád szintézise Ezen kívül célul tűztük ki egy új imidazolo-triazepinon vegyületcsalád (21) szintézisének kidolgozását (8. ábra), amelyekből ezután további, várhatóan biológiailag hatékony új kondenzált triciklusos származékok (22, 23, 24) állíthatóak elő. 8. ábra. Célkitűzés IV. Új imidazolo-triazepinon vegyületcsalád és új triciklusos vegyületcsaládok szintézise 10

3. Irodalmi összefoglalás A benzodiazepinek kémiáját számos kutatócsoport vizsgálta, az intenzív kutatómunka eredményeképpen nagyon sok származékot írtak le az irodalomban, emellett az előállított vegyületeknek nagy részét farmakológiai vizsgálatoknak is alávetették. Ezzel szemben az olyan benzodiazepin-analógok, amelyekben a benzolgyűrűt heterociklusokkal helyettesítették, eddig mind kémiai, mind biológiai szempontból kevésbé vizsgált vegyületek. A következőkben először a benzodiazepinvázas kondenzált triciklusok előállítási lehetőségeit foglalom össze, majd ezután a már leírt, főleg nitrogén-heterociklussal kondenzált di- és triazepinszármazékok irodalmát tekintem át. 3.1 További heterociklusok kiépítése a 2,3-benzodiazepinon vegyületek savamid csoportjából Számos olyan benzodiazepin-származék ismert, amelyekben a diazepingyűrű 3,4 helyzetéhez további heterociklus kapcsolódik. Ezen triciklusos vegyületek kutatásában mind a hazai kutatók, mind más országok kutatói jelentős eredményeket értek el. A következő részben ezt a területet fogom ismertetni. Chimirri és munkatársai az elmúlt 20 évben részletesen tanulmányozták a 2,3- benzodiazepin alapváz továbbépítésének lehetőségeit és az így előállított új, triciklusos gyűrűrendszerek biológiai hatásait. Kiindulási anyagként az általuk korábban előállított 2,3- benzodiazepin-4-on vegyületeken (7) LR felhasználásával oxigén-kén cserét hajtottak végre [18], ezzel egy aktívabb, könnyebben továbbalakítható szerkezeti elemet hoztak létre a molekulán. Az így kapott 8 tioamidokból ezután a 10 triazolon-, a 11 triazol- és a 12 tetrazolszármazékokat szintetizálták [15]. Az első két vegyületcsaládot etil-karbazáttal [14], illetve többféle karbonsav-hidraziddal [19], butanolban forralva állították elő. A tetrazolgyűrűt két lépésben építették fel: először a megfelelő hidrazon köztiterméket képezték hidrazin-hidrát felhasználásával, majd ebből a várt triciklust diazotálási reakcióban kapták [20] (9. ábra). 11

9. ábra. Chimirri és munkatársai által előállított 2,3-benzodiazepin-származékok A karbonsavészter funkciós csoportot tartalmazó triazolgyűrű (10. ábra, 11d, R = COOEt) kiépítését az előbbiektől eltérően két lépésben valósították meg: először a 25 hidrazon vegyületet állították elő a 8 tioamidból, majd ezt etil-oxalil-kloriddal, toluolban forralva alakították át a várt 11d termékké [21]. 10. ábra. Triazolgyűrű kiépítése két részletben I. Később mások is ugyanezen a szintézisúton jutottak el triazol-származékokhoz. A 25 hidrazont borostyánkősav-monoészer-savkloriddal, valamint a 26 pirazolil-karbonsavkloriddal reagáltatták. Az első esetben az észter köztitermék amelyet külön nem nyertek ki hidrolízisével a várt karbonsavat (11e, R = CH 2 CH 2 COOH) 72%-os termeléssel kapták, viszont a pirazolil-származék hidroklorid sóját (11f) csak gyenge termeléssel sikerült előállítani [22] (11. ábra). 12

11. ábra. Triazolgyűrű kiépítése két részletben II. A 27 triazindion-gyűrűvel kondenzált benzodiazepin-származékokat szintén a 25 hidrazonból állították elő, ebben az esetben oxalil-klorid reagenst alkalmazva. A várt termékeket 52 65% közötti termelésekkel szintetizálták [23] (12. ábra). 12. ábra. Triazindion-gyűrű kiépítése A hajdani Gyógyszerkutató Intézetben intenzív kutatómunka folyt az AMPA antagonista benzodiazepin-származékok területén, ennek eredményeképpen sokféle, háromgyűrűs kondenzált vegyületet írtak le [13]. Először a 28 imidazol-származékok előállításáról számoltak be. Első lépésben a 7 2,3-benzodiazepin-4-on vegyületek savamid csoportját foszfor-pentaszulfid felhasználásával tioamid funkciós csoporttá alakították, majd az így előállított 8 tioamidokat a 29 aminoacetálokkal vörös higany-oxid jelenlétében reagáltatták. Az így keletkezett 30 köztitermékekből tömény sósavoldat és etanol 1:1 arányú elegyében forralva alakították ki a kívánt 28 imidazol-származékokat (13. ábra). A 28 imidazol-származékok előállítására egy másik, alternatív utat is kidolgoztak [13]. A kiindulási 7 vegyület savamid nitrogénatomját klóracetonnal alkilezték, majd az így kapott 13

31 dioxovegyületet ammónium-acetát jelenlétében, ecetsavban forralták (13. ábra). Erre a kerülőútra azért volt szükség, mert a 29 acetál (R = Me, R = H) előállítása ebben az esetben igen nehézkesnek bizonyult. Az eredeti elképzelés két lépése összesen 56%-os termeléssel adta a várt 28 triciklust, míg az új szintézisúton a kívánt terméket 37%-os összesített termeléssel sikerült előállítani. 13. ábra. Imidazolgyűrű kiépítése kétféle megközelítés Ábrahám és munkatársai is szintetizáltak triazol-származékokat (11), azonban kissé módosított eljárás szerint [13]. Első lépésben a 8 tioamid kénatomját metil-jodid és káliumkarbonát felhasználásával alkilezték, majd az így előállított 32 S-metilszármazékot a megfelelő savhidrazidokkal dimetil-formamidban, 120 130 C-on reagáltatva jutottak el a 11 célvegyületekig (14. ábra). 14. ábra. Triazolgyűrű kiépítése S-metilszármazékon keresztül Az 1-metilimidazollal (33) és a 3-etoxikarbonilpirrollal (34) kondenzált benzodiazepinek szintén a magyar kutatócsoport által előállított új vegyületek közé tartoznak [13]. Kiindulási vegyületként az előbbiektől eltérően, ebben az esetben a 35 benzodiazepint 14

használták fel. Első lépésben a 35 molekula metilcsoportját szelén-dioxid alkalmazásával oxidálták, majd az így kapott aldehidet nátrium-borohidriddel alkohollá (36) redukálták. A hidroxilcsoportot Mitsunobu-reakcióban ftalil-védett aminocsoportra cserélték, majd a védőcsoport eltávolítása után a 37 amint kapták. Az amin funkciót ecetsavanhidriddel acilezték, majd az így kapott savamidot foszforoxiklorid alkalmazásával zárták gyűrűbe, ez utóbbi lépés termelését sajnos nem adták meg. A 34 pirrollal kondenzált származékot szintén a 35 benzodiazepinből állították elő, a reakciót etil-brómpiruvát felhasználásával, etanolban forralva végezték, amely a várt terméket 45%-os termeléssel szolgáltatta (15. ábra). A 28 dimetilimidazol-származékok (R = R = Me) előállítása az előzőekben már megismert eljárás szerint történt: a 7 kiindulási savamidokon ezúttal is foszfor-pentaszulfiddal végezték el az oxigén-kén cserét, majd az így kapott 8 tioamidokat etilén-glikol-monometiléterben reagáltatták a 38 aminoketállal, ez utóbbi lépésben 32 50% közötti termeléseket értek el [24] (16. ábra). A kutatócsoport céljai között az is szerepelt, hogy a 28 benzodiazepin származékok néhány feltételezett metabolitját is előállítsák, majd ezeket is farmakológiai vizsgálatoknak vessék alá. Az egyik ilyen vegyület a 39 hidroximetil-származék volt. A szintézis első lépése a már előzőleg előállított tioamid (8) és a 29 (R = H, R = Me) aminoketál reakciója volt, majd az így keletkezett intermediert savkatalizált reakcióban gyűrűbe zárták. Az így kapott 40 imidazolszármazékból a várt 39 célterméket hidroximetilezési reakcióban 23%-os termeléssel kapták (16. ábra). 15. ábra. További imidazol- és pirrolgyűrű kiépítési reakcióutak 15

16. ábra. Funkcionalizált imidazolgyűrű kiépítése I. Sólyom és kutatócsoportja az általuk korábban szintetizált és bizonyítottan AMPA antagonista GYKI-47261 jelű, imidazollal kondenzált benzodiazepin (9) néhány potenciális metabolitját is előállították farmakológiai vizsgálatok céljából [25]. Kiindulási anyagként a 8 benzodiazepintiont használták, melyből nyomás alatti ammóniás kezeléssel higany(ii)-klorid jelenlétében a 41 aminoszármazék keletkezett, majd etil-brómpiruváttal alkilezve a 42 gyűrűs terméket kapták. Az aromatizációt célzó savas kezelés közben a várt 43 telítetlen vegyület mellett jelentős mennyiségű 44 melléktermék is keletkezett. A nitrocsoport redukcióját hidrazin-hidrát felhasználásával végezték. Az így előállított 45 amino-észterből a 46 karbonsavat lúgos hidrolízissel, míg a 47 alkoholt lítium-alumínium-hidriddel redukálva képezték (17. ábra). Az így elkészült vegyületek közül csupán a 47 hidroxiszármazéknál tapasztaltak gyenge AMPA antagonista hatást. 16

17. ábra. Funkcinalizált imidazolgyűrű kiépítése II. 17

3.2 Cikloaddíciók benzodiazepinek C=N kettőskötésére Az eddigiekben kizárólag az 1-aril-2,3-benzodiazepinváz 3,4-es helyzetére kiépített heterociklusok előállítási módszereit tekintettem át, mert ez a legformagazdagabb része a heterociklusos kémia ezen területének. A héttagú gyűrű 1,2 helyzetében található C=N kettőskötés szintén jó kiindulási alap lehet további gyűrűk kiépítéséhez és ezzel új gyűrűrendszerek előállításához. Ennek ellenére ez kevésbé vizsgált terület, a kevés fellelhető irodalom zöme cikloaddíciós reakciókat tárgyal. A C=N kettőskötésre különféle 1,3-dipólok könnyen addícionálhatók, ezzel változatos heterociklusok egyszerű kialakítására nyílik lehetőség [26]. A benzodiazepinek esetében azonban csak néhány közleményt találunk, amely kihasználja ezt a módosítási lehetőséget. Az egyik ilyen közlemény 2,3-benzodiazepin-4-onok (7) és nitril-oxidok reakcióit tárgyalja, amelyeket hidroximinoil-kloridok (48) és trietil-amin in situ reakciójával, diklórmetánban valósítottak meg, a várt 49 triciklusokat 45 58% közötti termeléssel kapták (18. ábra). Érdekes módon az N-metil-származék (7, R = Me) esetében a cikloaddíciós reakció nem játszódott le, a kívánt 50 terméket nem sikerült előállítani [27]. 18. ábra. Benzodiazepinon vegyületek (7) cikloaddíciós reakciói Kertész és munkatársai szintén végeztek cikloaddíciós reakciókat benzodiazepineken [28]. Először különféle, telítetlen oldalláncot tartalmazó származékok (51a c) metil-nitriloxiddal, illetve diazometánnal történő reakcióit vizsgálták. Három esetben csupán az oldalláncon található kettős-, illetve hármas kötés reagált, ekkor a megfelelő izoxazol- (52a), pirazol- (52b) és dihidroizoxazol-származék (52c) keletkezett (19. ábra). Az N- 18

cianoszármazék (51d, R = CN) esetében a cianocsoport és a diazepingyűrű kettőskötése is reakcióba lépett. Az így keletkezett vegyület rossz tisztíthatósága miatt egy második, reduckiós lépést is elvégeztek, amely során a könnyebben elkülöníthető 53 aminoszármazékot kapták (20. ábra.). 19. ábra. Telítetlen oldalláncot tartalmazó benzodiazepinek cikloaddíciós reakciói 20. ábra. Kétszeres cikloaddíciós reakció az 51d benzodiazepin-származékon A cikloaddíciós reakciókat az 54 kétszeresen telítetlen származékon is elvégezték, amelyek során a reakció regioszelektivitását vizsgálták [28]. A metil-nitril-oxid esetében a cikloaddíció főleg a sztérikusan kevésbé gátolt, metilcsoport melletti kettőskötésen játszódott le, a két termék (55 és 56) 4:1 arányban képződött. A két izomert ezúttal is csak redukált formában sikerült megtisztítani és jellemezni. A bróm-nitril-oxid esetében ugyanezt a jelenséget tapasztalták, itt a két termék (57 és 58) 5:1 arányban kelekezett (21. ábra). 19

21. ábra. A benzodiazepinváz két kettőskötése közötti reaktivitásbeli különbség 20

3.3 További heterociklusok kiépítése a 2,3-benzodiazepin alapváz 1,2 helyzetében A cikloaddícióval kapható oxadiazolo-benzodiazepineken kívül más, 1,2-helyzetben kondenzált triciklusok is ismertek az irodalomban, azonban ezeket 4-aril-2,3-benzodiazepin- 1-on vegyületekből állították elő. Ebben a fejezetben a heterociklusos kémia ezen szeletét kívánom röviden ismertetni. Bogza és munkatársai az 59 4-(4-metoxifenil)-2,3-benzodiazepin-1-on vegyületet használták kiindulási anyagként [29]. A szintézis első lépésében LR alkalmazásával a 60 tioamidot állították elő, majd ezt hidrazin-hidráttal kezelve a 61 vegyületet kapták, amelyből ezután triazol- és tetrazol-származékokat állítottak elő. A 62 (R = Me, Et) szubsztituált triazol-származékokat a megfelelő karbonsavakkal, katalitikus mennyiségű sósav jelenlétében, izopropanolban forralva alakították ki, a várt termékeket 30 49% közötti termelésekkel kapták. A szubsztituálatlan triazolgyűrűs vegyületet (62, R = H) trietilortoformiát segít-ségével, 77%-os termeléssel állították elő. A 63 tetrazol-származékot nátrium-nitrit és ecetsav felhasználásával, 46%-os termeléssel szintetizálták (22. ábra). 22. ábra. Heterociklusok szintézisei Bogza szerint I. A 61 hidrazon oxoészterrel, illetve diketonnal végzett reakciói érdekes jelenséget mutattak. Amennyiben a reakciót etil-acetoacetáttal végezték, az előbbiekben már bemutatott triazolszármazékhoz (62b) jutottak. A reakciónak a termelését a szerzők nem adták meg. Acetilacetonnal azonban a várt triazol helyett a 64 pirazolil-benzodiazepin keletkezett 76%-os termeléssel [29] (23. ábra). 21

23. ábra. Heterociklusok szintézisei Bogza szerint II. Bogza egy későbbi közleményében további triazolszármazékok előállításáról számolt be [22], ezúttal a 61 hidrazont aromás savkloridokkal reagáltatta, a várt termékeket (62d f, R = fenil, 2-furil, 1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il) 89 99% közötti termelésekkel nyerte ki. A reakciót borostyánkősav-monoészter-savklodriddal, illetve többféle N-ftalil-α,ω-aminosavval is megismételte, az észtercsoport lúgos hidrolízise után a várt karbonsavat (62g, R = CH 2 CH 2 COOH) 54%-os termeléssel, míg a védőcsoport eltávolítása után a várt aminokat (62h j, R = (CH 2 ) n NH 2, ahol n = 1 3) 91 94%-os termelésekkel kapta (24. ábra). Az eredményt az előbbiekkel összevetve kijelenthetjük, hogy amennyiben a triazolgyűrűt két lépésben kívánjuk kiépíteni, akkor az első lépésben kapott hidrazon vegyületet savkloriddal célszerű reagáltatni, mert ez a reakció jobb termeléssel szolgáltatja a várt terméket, mint a karbonsavval történő reakció. 24. ábra. Heterociklusok szintézisei Bogza szerint III. 22

3.4 Heterociklusokkal kondenzált di- és triazepinek előállítása A benzolgyűrű és az öttagú, egy heteroatomot tartalmazó heterociklusok, úgymint a tiofén, a furán vagy a pirrol egymás bioizoszterei [30, 31]. Ebből következően a benzol heterociklusokkal történő helyettesítése és így új gyűrűrendszerek előállítása érdekes és fontos területe a gyógyszerkémiának. A benzotriazepin- és benzotriazepinon-származékok változatos biológiai aktivitást mutatnak. Az elmúlt néhány évben számos, gyógyszerkémiailag is jelentős vegyületcsaládot írtak le (25. ábra). Például, a 65 vegyület ugyanolyan mértékű antipszichotikus hatást mutat, mint a gyógyszerként forgalomban lévő klozapin (66), azonban előzetes kísérletek alapján kevesebb mellékhatással rendelkezik [32]. A benzotriazepin-származékok között találunk nempeptid paratiroid hormon receptor antagonistákat is (67), amelyeket bizonyos rákos sejtburjánzások által előidézett kórosan magas kalcium-vérszint csökkentésére lehetne alkalmazni [33]. Ezzel szemben, az irodalomból csupán néhány pirrollal kondenzált benzotriazepin-származékot ismerünk. Ezek közül a 68 és 69 vegyületek különféle pszichotikus zavarok kezelésében lehetnek hasznosak [34, 35]. A pirrolotriazepinek közül nagyon sokáig csak egyetlen egy vegyületcsalád (70) volt ismert, amelynek néhány tagja anxiolitikus és antikonvulzáns aktivitást mutat [36]. 25. ábra. Biológiailag aktív triazepin-származékok 23

3.4.1 Pirrolotriazepinek előállítása Robba és munkatársai 3-(N-pirril)-piridinvázas triazepin-származékok előállításával foglalkoztak a nyolcvanas-kilencvenes években, és számos új vegyületet leírtak ebben a témakörben [37 39]. A 71 spiro-helyzetű gyűrűs triazepin-származékokat két lépésben állították elő az általuk már korábban szintetizált 72 hidrazinból. Először a megfelelő oxovegyületekkel a 73 hidrazonokat képezték, amelyekből a céltermékeket savkatalizált gyűrűzárási reakcióban, 17 69% közötti termelésekkel kapták (26. ábra). Az előállított vegyületek közül néhány származék enyhe vízhajtó hatást mutat patkányokon. 26. ábra. Pirido-pirrolotriazepinek szintézise Robba szerint Balci és munkatársai 2013-ban közölték a 74 pirrolotriazepinek előállítását [40]. A szintézis kiindulási anyaga a pirrol volt, amelyből a 75 acilpirrolokat Vilsmeier-reakcióban állították elő. A 75 vegyületek alkilezését propargil-bromid és nátrium-hidrid felhasználásával végezték. Az így kapott 76 intermedierek gyűrűzárási reakcióját hidrazin-hidráttal, metanolban forralva valósították meg, amely során a várt 74 triazepinek keletkeztek (27. ábra). 27. ábra. Pirrolotriazepinek szintézise Balci szerint 24

Ugyanezen szerzők a 77 pirrolotriazepinon vegyületet is elő kívánták állítani a fent részletezettel analóg módon, a 78 karbonsavészerből kiindulva. Azonban azt tapasztalták, hogy a 79 intermedier és hidrazin reakciójában főleg a 80 pirrolopirazin-származék keletkezett, a várt 77 terméket csupán 16%-os termeléssel sikerült kinyerni. Ennek okát részletesen vizsgálták, és megállapították, hogy a két izomer közül a hattagú gyűrűs forma (80) a stabilabb. Ezt az állítást kvantumkémiai számításokkal is alátámasztották, valamint megfigyelték a 77 triazepinon kloroformban történő teljes átrendeződését is [40] (28. ábra). 28. ábra. A 77 pirrolotriazepinon előállítása és izomerizációja A 77 pirrolotriazepinon előállítására egy másik úton is kísérletet tettek. A 78 karbonsavészter alkilezését ezúttal klóracetonnal végezték, majd az így kapott 81 oxoészter hidrazinnal történő reakcióját vizsgálták. Azonban a várt termék még nyomokban sem keletkezett, helyette a 82 diazinszármazékot sikerült előállítani 88%-os termeléssel [40] (29. ábra). 29. ábra. A 81 ketoészter előállítása és reakciója hidrazin-hidráttal Kutatócsoportunk a 77 pirrolotriazepinhez némileg hasonlító, új pirrolotriazepinon vegyületcsalád (13) négylépéses szintézisét dolgozta ki [41]. Elsőként 2-aroil-pirrolokat (83) állított elő a pirrol etil-magnézium-bromiddal, majd a megfelelő savkloriddal történő 25

kezelésével (30. ábra, A módszer), vagy a megfelelő acilmorfolinnal (84) Vilsmeier körülmények között (30. ábra, B módszer). A 83 vegyületek nitrogénatomját etilbrómacetáttal alkilezte cézium-karbonát jelenlétében, majd az így kapott 85 észtereket hidrazin-hidráttal, forró etanolban reagáltatta, ami a 86 savhidrazidokat szolgáltatta. Az utolsó, gyűrűzárási lépést katalitikus mennyiségű sósav jelenlétében (30. ábra, C módszer), vagy propánfoszfonsav anhidrid (T3P ) reagens segítségével (30. ábra, D módszer) valósította meg. 30. ábra. A 13 pirrolotriazepinon vegyületek szintézise 3.4.2 Indolodiazepinek és indolotriazepinek előállítása Az indol és származékai szintén érdekes kiindulási anyagoknak ígérkeztek a di- és triazepineket kutató vegyészek számára, számos új gyűrűrendszert leírtak ebben a témakörben [42 45]. A 87 indolodiazepinon vegyületek előállítását 1981-ben közölték Fernandez-Alvarez és munkatársai [46]. A szintézissor első lépésében a 88 indolszármazékot nitroalkánokkal reagáltatták, a várt 89 nitrosztirol-jellegű vegyületeket 75 80% közötti termelésekkel sikerült izolálni. A nitrocsoport redukcióját Béchamp-körülmények között, vas és sósav felhasználásával végezték, majd a reakcióban keletkező intermedier átrendeződésével és hidrolízisével kapták a 90 keto-észtereket. A gyűrűzárási reakciót hidrazin-hidráttal, etanolban 26

forralva hajtották végre (31. ábra). Az így előállított vegyületek közül egy (87, R = Me és R = H) hím egereken nyugtató hatást fejt ki, valamint a spontán motoros aktivitás csökkenését okozza. 31. ábra. Indolodiazepinonok szintézise Fernandez-Alvarez szerint Monge és munkatársai szintén az indol 2,3-as pozícióira építették ki a héttagú gyűrűt, alapanyagként etil-n-metil-2-indolilacetátot (91) használtak [42]. Az első lépésben Vilsmeier- Haack-reakcióban acilezték a 3-as szénatomot, majd az így kapott 92 oxoésztert hidrazinhidráttal etanolban forralva reagáltatták, a várt 93 indolodiazepinon vegyületeket 85 95%-os termelésekkel kapták (32. ábra). 32. ábra. Indolodiazepinonok szintézise Monge szerint Ugyanezen szerzők a 94 N-acil vegyületeket is elő kívánták állítani a következő módon [42]. Első lépésként a 95 savhidrazidból Schiff-bázisokat (96) képeztek a megfelelő aldehidekkel, majd ezeket savkloridokkal acilezték, utóbbi lépéstől a héttagú gyűrű kialakítását várván. A kívánt 94 diazepinon vegyületeket nem sikerült előállítani, azonban az így kapott 97 O,N-diacil vegyületek érdekes viselkedést tanúsítottak a továbbalakítás során. 27

Amennyiben acetil-kloriddal végezték az acilezést, akkor a diacil köztitermék (97, R 3 = Me) izopropanolban forralva intramolekuláris reakcióban az O-acetilcsoport az indolváz 3-as helyzetébe vándorolt, és az így keletkezett oxo-savhidrazid (98) hidrazinnal történő reakciója a 93 (R 3 = Me) diazepinon vegyületet szolgáltatta. Sajnos ez utóbbi reakció termelése nem ismert. Ha viszont az acilezési reakciót benzoil-kloriddal végezték, akkor a 97 (R 3 = Ph) savhidrazid izopropanolban történő reakciója csupán a 99 savhidrazidot szolgáltatta (33. ábra). 33. ábra. A 93 vegyület előállítása kerülőúton Hatzimimikou és munkatársai szintén az indol 2,3-as pozícióiban építettek fel diazepingyűrűt [45]. A 100 indolo-diazepinonok előállítása a 101 pirano-indolonokból, metilhidrazinnal, brómbenzolban történő forralással valósult meg 65 72% közötti termelésekkel. A reakciót propanolban is megismételték, ekkor azonban a várt terméket csupán 16%-os termeléssel sikerült előállítani, a 102 hidrazono-karbonsav melléktermék mellett (34. ábra). 28

34. ábra. A 101 piranonidolonok reakciói A diazepingyűrűt az indolváz 3,4 helyzetében is sikerült kiépíteni [47]. A szintézis a 103 indol-3-karbonsav-észter-származékokból indult. Első lépésben hidrazin-hidrát segítségével savhidrazidokat (104) alakítottak ki, majd ezekből kétféle úton két új indolodiazepin vegyületcsaládot állítottak elő. A 105 vegyületek esetében először a savhidrazid szabad nitrogénatomját acilezték, majd az így kapott 106 savamidokat Bischler-Napieralski gyűrűzárási reakcióba vitték. A várt 105 termékeket 33 77% közötti termelésekkel állították elő. A 107 származékok esetében a 104 savhidrazidot első lépésben formaldehiddel hidroximetilezték, majd az így kapott 108 hidroxivegyület gyűrűzárását ismét formaldehid alkalmazásával valósították meg (35. ábra). A farmakológiai vizsgálatok során mind a 105, mind a 107 vegyületek között találtak élesztőgombák ellen hatásos anyagokat. A 109 vegyületcsaládot az előbbiekkel analóg szintézisúton állították elő, amelyek közül a metilszármazék (109, R = Me) antibakteriális hatást mutat (36. ábra). Az indol 1,2 helyzetébe szintén kiépíthető a héttagú gyűrű, ez esetben indolotriazepinekhez juthatunk. A 113 difenil-indolotriazepinhez Dulenko és munkatársai jutottak el 1994-ben, amikor a 114 oxazínium sók reakcióit tanulmányozták [43]. A 114 sókat a 115 indolszármazékból acilezéssel, majd a diketonok perklórsavas kezelésével állították elő 60 95% közötti termelésekkel. Az oxazínium só (114, R = Ph) hidrazin-hidráttal történő reakciója közvetlenül a 113 indolotriazepinhez vezet, ammóniával telített etanolban forralva viszont a 116 diketont kapták, amely hidrazin-hidráttal butanolban forralva szintén a 113 vegyületet adta (37. ábra). 29

35. ábra. Élesztőgombák ellen hatásos diazepinon-származékok előállítása 36. ábra. Antibakteriális hatású diazepinon-származékok előállítása 30

37. ábra. A 113 triazepinszármazék előállítása 3.4.3 Karbazollal kondenzált di- és triazepinek előállítása Peet és Sunder 1977-ben közölte a 117 karbazolo-triazepinon előállítását [48]. A kiindulási anyagként használt karbazol-1-karbonsavat (118) Fischer-féle indolszintézisben, majd egy ezt követő aromatizációs reakcióban állították elő ciklohexanonból és 2- hidrazobenzoesavból, ezután ebből savkloridon keresztül képezték a 119 savhidrazidot. A 119 savhidrazid és trietil-ortoformiát reakciója 93%-os termeléssel szolgáltatta a 117 triazepinon vegyületet. Az előbbiekkel analóg módon elő kívánták állítani a 120 származékot is, azonban a trietil-ortoacetáttal végzett gyűrűzárási reakció sikertelen volt (38. ábra). 38. ábra. Triazepinszármazék előállítása Peet és Sunder szerint 31

Tíz évvel később Kuckländer és Kuna az előzőhöz nagyon hasonló triazepin (121) szintéziséről számoltak be [49]. 1,4-Benzokinonból és a 122 vegyületből a 123 karbazolszármazékot állították elő, majd ezt dimetil-szulfát alkalmazásával O-metilezték, kapva a 124 klór-ketont. Ez utóbbi hidrazin-hidráttal, etanolban forralva a várt 121 triazepinné alakult, amelyet 90%-os termeléssel nyertek ki. Hidrazin-hidrát helyett hidroxilamin-hidrokloridot alkalmazva, frissen készített nátrium-etilát jelenlétében, metanolban forralva a 125 N-oxidot 55%-os termeléssel kapták (39. ábra). 39. ábra. A 124 klór-keton előállítása és reakciói 3.4.4 Imidazollal és származékaival kondenzált di- és triazepinek előállítása El-Saghier és munkatársai állították elő a 21 vegyületcsalád legközelebbi ismert rokon szerkezetű vegyületét (126), amelyet két lépésben szintetizáltak a 127 imidazolidinszármazékból [50]. Először a hidrazocsoport külső nitrogénatomját klórecetsav-kloriddal acilezték, majd az így kapott 128 vegyület intramolekuláris alkilezési reakcióban szolgáltatta a várt 126 triazepinon-származékot. A 127 vegyületet oxalil-kloriddal reagáltatva a 129 triazepin-diont kapták 73%-os termeléssel (40. ábra). A 127 kiindulási anyag szerkezete nagyon behatárolja a szintézis kiterjeszthetőségét: csupán 9-acilszármazékok állíthatók elő ily módon. 32

40. ábra. A 126 és 129 triazepinon vegyületek előállítása Pudeková és munkatársai a 130 imidazolotriazepin szilárdfázisú szintézisét írták le, amely szintén ugyanolyan alapvázzal rendelkezik, mint az általunk célul kitűzött 21 vegyületcsalád [51]. A 131 gyantához kötött vegyületből két lépésben a 132 triazepinonszármazékot állították elő, majd ez utóbbi gyűrűzárási reakciója szolgáltatta a 130 célterméket (41. ábra). 41. ábra. A 130 triazepin vegyület előállítása Alafeffy és munkatársai 2014-ben mutatták be a 133 triazepin-származék teofillinből induló szintézisét, amely hipoglikémiás aktivitást mutat [52]. Első lépésben a teofillin N- alkilezése történt meg etil-brómacetát felhasználásával, majd az így kapott észterből hidrazinhidráttal, etanolban forralva állították elő a 134 savhidrazidot. Sajnos egyik reakció termelése sem ismert. A 133 céltermék a 134 savhidrazid ecetsavban történő gyűrűzárási reakciójában, 68%-os termeléssel keletkezett (42. ábra). 33

42. ábra. Hipoglikémiás aktivitású triazepinszármazék előállítása Khazi és munkatársai 2006-ban két új gyűrűrendszer (135, 136) háromlépéses szintézisét publikálták [53]. A 135 triciklusok esetében az első lépésben a 137 aminok és a 138 kumarinszármazék kondenzációja történt meg, a várt 139 tiadiazolo-imidazolszármazékokat 53 81% közötti termelésekkel kapták. A 139 vegyületek imidazolgyűrűjére az aldehid funkciót Vilsmeier-Haack-reakció segítségével építették ki, a reakció a 140 aldehideket 57 70% közötti termelésekkel szolgáltatta. A diazepingyűrűt hidrazin-hidráttal, lúgos körülmények között alakították ki, a 135 céltermékeket 24 36% közötti termelésekkel állították elő (43. ábra). A 136 tetraciklust az előbbivel analóg szintézisúton, a 141 amin felhasználásával állították elő [53] (44. ábra). 43. ábra. Imidazodiazepin-származékok előállítása Khazi szeint I. 34

44. ábra. Imidazodiazepin-származékok előállítása Khazi szeint II. 35

3.5 Kinazolinon-származékok biológiai jelentősége és előállítása A kinazolinon-származékok (kinazolin-4(3h)-on, 144, 45. ábra) jelentős része a biológiailag hatékony molekulák közé tartozik [54 71], a vegyületcsoport számos egyszerűbb és bonyolultabb szerkezetű tagja izolálható különféle növényekből, állatokból és mikroorganizmusokból [57 60]. Például a loutonin A (145) a Kínában honos Peganum nigellastrum gyógynövényből nyerhető alkaloid, amely rákellenes hatást mutat [61, 62]. A kinazolinon-alkaloidok egy másik fontos képviselője a pentaciklusos rutekarpin (146), amelyet az Evodia rutaecarpa szárított terméseiből különítettek el [63]. Magát a növényt a kínai orvoslás régóta alkalmazza kolera és emésztőrendszeri fertőzések ellen [64]. Különböző gombákból kinazolino-benzodiazepin alkaloidokat sikerült kinyerni [65], ezek közül a benzomalvin A (147) a P-anyaggal szemben (amely egy polipeptid) inhibeáló hatást mutat az NK1 neurokinin receptoron [66]. Az NK1 receptor számos helyen megtalálható mind a központi, mind a perifériás idegrendszerben [67, 68], és a P-anyaggal együtt fontos szerepet játszik a stressz- és fájdalomjelek átvitelében is. NK1 antagonista anyagokat sikeresen teszteltek már migrén, hányinger, pszichés zavarok és más betegségek kezelésében [69 71]. 45. ábra. Néhány fontos kinazolinon-származék Az előzőleg bemutatott természetes anyagokon kívül számos mesterségesen előállított származék ismert, melyek között találhatunk antibakteriális [72], rákellenes [73 75], magasvérnyomás ellenes [76, 77], gyulladásgátló [78], diabétesz ellenes [79] és antikonvulzáns [80] hatású vegyületeket is. Ez utóbbira példa a metakvalon (148, 45. ábra), amely széles körben alkalmazott anxiolitikus és szedatív-hipnotikus gyógyszer [81]. A kinazolinon- 36

származékok széleskörű biológiai aktivitása a struktúrakör kiterjedt kutatásához vezetett [82 86]. A kinazolinongyűrű (144) legegyszerűbben antranilsav-származékokból (149) és valamilyen savamidból, egyéb savszármazékból vagy tioamidból (150) állítható elő. Ezt a kondenzációt Niementowski-reakciónak nevezték el (46. ábra). Az eredeti reakciót Niementowski írta le 1895-ben [87]. Az évek során a témában több összefoglaló közlemény is megjelent [54 56, 88]. 46. ábra. A Niementowski-reakció 3.6 A Liebeskind-Srogl-reakció Liebeskind és Srogl 2000-ben egy újfajta szén-szén kapcsolási reakcióról számoltak be, amelyben ketonokat (151) állítottak elő boronsavak és tiolészterek (152) felhasználásával [89]. Katalizátorként Pd(0) komplexet, valamint a deszulfurálási lépés elősegítésére réz(i)- karboxilátot [általában tiofén-réz(i)-karboxilátot (CuTC)] alkalmaztak (47. ábra). Később más kénvegyületekről (pl. izotiokarmabátok, tioamidok) is bebizonyosodott, hogy Liebeskind- Srogl-reakcióban átalakíthatóak [90] (48. ábra). 47. ábra. Az eredeti Liebeskind-Srogl-reakció 37

48. ábra. Liebeskind-Srogl-reakció: általános lehetőségek Felfedezését követően számos kutatócsoport elkezdte vizsgálni az új, sokoldalú reakció alkalmazhatóságát. A következőkben néhány, válogatott irodalmi példán szeretném ezt bemutatni. A Liebeskind-Srogl reakció kiválóan alkalmas heterociklusok arilezésére. A sok-sok példa között találunk imidazolonokat (154) [91], pirido-pirimidineket (155) [92] és pirazinokat (156) [93], sőt, még oxakalix[4]aréneket (157) [94] is (49, 50, 51, 52. ábrák). 49. ábra. Imidazolon-származékok Liebeskind-Srogl-reakciója 50. ábra. Pirido-pirimidinek arilezése 51. ábra. Pirazolok arilezése 38

52. ábra. Oxakalix[4]arén-származékok Liebeskind-Srogl-reakciója Kutatócsoportunk sikeresen alkalmazta a Liebeskind-Srogl-reakciót 1-aril-3,4-dihidroizokinolinok (162) előállítására [95]. A reakciókat tetrahidrofuránban forralva, argon atmoszféra alatt végezték, a várt termékeket 1-metilmerkapto-3,4-dihidroizokinolinból (163) kiindulva 32 89% közötti termeléssel kapták (53. ábra). Három esetben a 164 tioamidból is előállították a 162 izokinolin-származékokat, azonban a 163 S-metilszármazék minden esetben aktívabbnak bizonyult. 53. ábra. 1-Aril-3,4-dihidro-izokinolinok (162) szintézise Liebeskind-Srogl-reakcióval Természetes anyagok szintézisei között is találunk példát a Liebeskind-Srogl-reakció alkalmazására. A ( )-D-eritro-szfingozin (165) Yang és Liebeskind által közölt totálszintézisében [96] a megfelelően védett szerin tiolészterét (166) kapcsolták (E)-1-pentadecenilboronsavval (167, 54. ábra). A várt 168 terméket kitűnő termeléssel és enantiomertisztasággal sikerült kinyerni, és a reakcióban E/Z izomerizációt sem tapasztaltak. 39

54. ábra. A ( )-D-eritro-szfingozin (165) szintézise (részlet) Az irodalomban olyan példa is ismert, amelyben a Liebeskind-Srogl-reakciót valamilyen heterociklus polimergyantáról történő lehasítására és egyidejű arilezésére használtak [97]. A 2(1H)-pirazinonvázat (169) polisztirol gyantára kötve hozták létre, majd a szelektív N-arilezést követően végezték el a szintén szelektív egyesített hasítási-kapcsolási lépést. Az 55. ábrán ez utóbbi két reakció látható. 55. ábra. Egyesített hasítási-kapcsolási reakció Liebeskind-Srogl-reakcióban Az új kapcsolási reakció egy egzotikus variánsát Zhang és Liebeskind írták le 2006-ban, amelyben benzil-tiocianátot (172) reagáltattak boronsavakkal [98]. Ezzel az új kapcsolási reakcióval lehetőség nyílik nitrilek (173) cianidmentes szintézisére (56. ábra). 56. ábra. Nitrilek cianidmentes szintézise A CuTC helyett esetenként más réz(i) sók is használhatóak ezen kapcsolási reakció megvalósítására. Erre az 57. ábrán láthatunk egy példát, amikor is réz(i)-3-metilszalicilátot (CuMeSal) alkalmaztak 3-aril-1,2,4-triazinok (174) előállítására [99]. 40

57. ábra. 3-Aril-1,2,4-triazinok (174) előállítása Liebeskind-Srogl-reakcióban 41

4. Saját munka 4.1. Öttagú heterociklusok kiépítése pirrolotriazepin alapváz savamid csoportjából Az irodalmi bevezetőben már ismertetésre került, hogy a benzodiazepin alapvázra további, öttagú heterociklusokat kiépítve biológiailag hatásos triciklusos vegyületekhez juthatunk. Mivel az irodalomban már ismert tény, hogy a pirrolgyűrű izoszter a benzolgyűrűvel [30], munkánk egyik céljául azt tűztük ki, hogy ezeknek a hatékony struktúráknak a pirrolotriazepinvázas analogonjaikat előállítsuk. A továbbiakban a négy gyűrűrendszert négy külön részben ismertetem. Kiindulási anyagként a kutatócsoport által 2014-ben leírt [41] 1-aril-3H-pirrolo[2,1-d][1,2,5]triazepin-4(5H)-on vegyületcsaládot (13) használtuk. 4.1.1. Pirrolotriazepin kiindulási anyagok szintézise Az új triciklusos vegyületcsaládok szintéziséhez a 13 pirrolotriazepinon vegyületek több grammos tételekben történő szintézisére volt szükség. Ezek előállítását pirrolból végeztük a korábbi közleményben leírtak szerint [41]. A 83 2-aroil-pirrolokat hét esetben a pirrol etilmagnézium-bromiddal, majd a megfelelő savkloriddal történő kezelésével, kettő esetben a megfelelő acilmorfolinnal (84) Vilsmeier körülmények között szintetizáltuk. Ez utóbbi lépéshez a megfelelő 84 vegyületeket irodalmi módszerek alapján, morfolin és savkloridok felhasználásával állítottuk elő [100]. A 85 észtereket etil-brómacetáttal történő alkilezéssel, cézium-karbonát jelenlétében szintetizáltuk a 83 vegyületekből. A 86 savhidrazidokat a 85 észterekből hidrazin-hidráttal, forró etanolban képeztük, majd az utolsó, gyűrűzárási lépést szintén forró etanolban, katalitikus mennyiségű sósav jelenlétében hajtottuk végre (58. ábra, 1. táblázat). A 4-nitrofenil származék (13i) nem szerepelt az eredeti közleményben, így azt utólag kellett előállítani és jellemezni a kívánt triciklusos származékok előállításához [101]. Az így kapott 13 céltermékeket minden esetben először oszlopkromatográfiásan, majd átkristályosítással tisztítottuk. 42

58. ábra. A 13 kiindulási vegyületek szintézise 1. táblázat. A 13 kiindulási vegyületek és intermedierjeinek termelései 83, 85, 86, 13 Ar Termelés, % 83, A 83, B 85 86 13 a 4-F-C 6 H 4-85 95 85 92 b 4-Cl-C 6 H 4 62-83 86 70 c 3-F-C 6 H 4 83-85 58 83 d 3-Cl-C 6 H 4 53-98 77 93 e 2-F-C 6 H 4 36-94 86 85 f C 6 H 5-88 92 77 95 g 3-MeO-C 6 H 4 89-89 71 71 h 4-MeO-C 6 H 4 58-97 70 95 i 4-O 2 N-C 6 H 4 43-91 91 85 4.1.2. Imidazolgyűrű kiépítése Az először általunk leírt 14 imidazolo[1,2-b]pirrolo[1,2-e][1,2,5]triazepineket két lépésben állítottuk elő a 13 kiindulási anyagokból [101] (59. ábra). Első lépésben a 13 savamid nitrogénatomját a megfelelő 2-jódacetofenon származékokkal, cézium-karbonát jelenlétében alkileztük, jó termelésekkel kapva a 176 diketonokat. A 176 vegyületek gyűrűzárását ammónium-acetáttal, ecetsavban forralva végeztük. A termelési adatokat a 2. 43

táblázat tartalmazza. Ebben jól látható, hogy az alkilezési lépés általában jó termeléssel adta a kívánt dioxovegyületet, kivéve a 176f származékot, amely esetében csupán 69%-os termelést értünk el. A második, gyűrűzárási lépés termeléseit vizsgálva azt tapasztaltuk, hogy a 14h nitroszármazék esetében ez jóval elmarad a többi értéktől. A 14i aminovegyületet a 14h nitrovegyületből az irodalmi példákkal analóg módon [13, 25], Raney-nikkel katalizátoron hidrazinnal történő redukcióval állítottuk elő (60. ábra). Az alkilezési reakcióban használt 2- jódacetofenon származékokat a megfelelő klórvegyületekből nátrium-jodid alkalmazásával, acetonban forralva képeztük [102]. 59. ábra. A 14 imidazol-származékok előállítása 2. táblázat. A 14 imidazol-származékok termelési adatai 13 176, 14 Ar R Termelés (%) 13 176 176 14 a C 6 H 5 94 66 a b 4-Me-C 6 H 4 98 56 4-F-C 6 H 4 c 4-F-C 6 H 4 91 74 d 4-Cl-C 6 H 4 87 79 b e 4-Me-C 6 H 4 95 76 4-Cl-C 6 H 4 f 4-Cl-C 6 H 4 69 71 c g 3-F-C 6 H 4 C 6 H 5 91 74 i h 4-O 2 N-C 6 H 4 4-Cl-C 6 H 4 79 43 44

4.1.3. Triazolgyűrű kiépítése A 6-aril-pirrolo[1,2-e][1,2,4]triazolo[4,3-b][1,2,5]triazepinek (15) kiindulási anyagai szintén a 13 vegyületek voltak [101]. Ezeket szintén két lépésben állítottuk elő, az első lépésben a savamid oxigénatomját LR alkalmazásával, toluolban forralva kénatomra cseréltük, a 177 tioamidokat kapva. A második lépésben ezeket a tioamidokat különböző savhidrazidokkal forró bu-tanolban reagáltatva kaptuk a várt 15 triazol-származékokat (60. ábra, A módszer). Azonban néhány származéknál azt tapasztaltuk, hogy így csak gyenge termeléssel, vagy egyáltalán nem sikerült a kívánt triciklusokat előállítani, mert a hosszú reakcióidők miatt a bomlási folyamatok felerősödtek. Ezekben az esetekben kerülő úton jutottunk el a céltermékekhez. A 177 tioamid kénatomját metil-jodid segítségével alkileztük, majd az így kapott 178 S-metilszármazékokat reagáltattuk katalitikus mennyiségű tömény sósav jelenlétében a megfelelő savhidrazidokkal (60. ábra, B módszer). A termelési adatokat a 3. táblázat tartalmazza. Az oxigén-kén csere összességében jó termelésekkel lejátszódott, a két legjobb eredményt a 2-fluor (177e) és a 4-klór (177b) szubsztituensek esetében tapasztaltuk. A második lépés termeléseit vizsgálva azt látjuk, hogy az A módszer esetében igazán nagy eltérés nincs a termelések között, kivéve a 15t vegyületet, amelyet kiugróan alacsony termeléssel kaptunk. A B módszerrel előállított vegyületek termelései igen jók, kivéve a 15c származékot, amely esetében valószínűleg a terc-butil csoport nagy térkitöltése miatt kaptunk alacsonyabb értéket. 60. ábra. A 15 triazolszármazékok előállítása 45

Az imidazol-származékokhoz hasonlóan ebben a csoportban is előállítottunk egy nitrovegyületet (15x), amelyet a megfelelő anilinné redukáltunk (15y, 60. ábra). A vegyületcsoport szerkezetét röntgendiffrakciós felvétel készítésével is igazoltuk. A 15j vegyület ezen mérés alapján készült szerkezeti képét a 61. ábrán láthatjuk. 3. táblázat. A 15 triazolszármazékok termelési adatai 13 177 178 a Termelés (%) 15 Ar R 13 177 A módszer B módszer 177 15 177 178 177 15 a H 85 - b Me 69 - c t-bu - 68 d C 6 H 5 90 - e 2-F-C 6 H 4 92 - f 2-Cl-C 6 H 4 94 - g 4-Cl-C 6 H 4 92 - h 4-F-C 6 H 4 furan-2-il 71 93 98 - i tiofen-2-il 86 - j 2-Me-tiofen-5-il 84 - k 5-Me-izoxazol-3-il elbomlott 95 l piridin-2-il 89 - m piridin-3-il 94 - n piridin-4-il 95 - o benzofuran-2-il 86 - b p 2-Cl-C 6 H 4 89 90 4-Cl-C 6 H 4 92 96 q tiofen-2-il 87 94 c r 3-F-C 6 H 4 70 70 - - d s 3-Cl-C 6 H 4 2-Cl-C 6 H 4 77 94 - - e t 2-F-C 6 H 4 94 55 - - f u C 6 H 5 5-Me-izoxazol-3-il 79-77 95 g v 3-MeO-C 6 H 4 88 70 - - 2-Cl-C 6 H 4 h w 4-MeO-C 6 H 4 74 90 - - i x 4-O 2 N-C 6 H 4 C 6 H 5 76 95 - - 46

61. ábra. A 15j vegyület szerkezete a röntgendiffrakciós kép alapján 4.1.4. Tetrazolgyűrű kiépítése A 6-aril-11H-pirrolo[1,2-e] tetrazolo[1,5-b][1,2,5]triazepineket (16) a már előzőleg bemutatott 177 tioamidokból két lépésben állítottuk elő [101] (62. ábra). Először a 177 tioamidokat hidrazin-hidráttal, tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten reagáltattuk, ekkor a 179 hidrazonok keletkeztek. Ezeket a köztitermékeket ezután egy diazotálási reakcióban zártuk gyűrűbe, a termelési adatokat a 4. táblázat tartalmazza. A hidrazinos reakció során nem tapasztaltunk nagyon eltérő termeléseket, a legrosszabb adat is 80% (179g), míg a diazotálási lépésben a metoxi (16f) és nitro (16g) csoportokat tartalmazó vegyületek esetében tapasztaltuk a két legalacsonyabb termelést. A 16g nitrovegyület redukcióját az előzőekben már alkalmazott módszerrel végeztük el (62. ábra). A vegyületcsoport szerkezetét röntgendiffrakciós felvétel készítésével is igazoltuk. A 16a származékról ezen felvétel alapján készített szerkezeti ábra a 63. ábrán látható. A felvétel egyértelmű bizonyíték a tetrazolgyűrű jelenlétére a molekulában. 62. ábra. A 16 tetrazolszármazékok előállítása 47

4. táblázat. A 16 tetrazolszármazékok termelési adatai 177 179, 16 Ar Termelés (%) 177 179 179 16 a a 4-F-C 6 H 4 89 80 b b 4-Cl-C 6 H 4 98 98 c c 3-F-C 6 H 4 91 81 d d 3-Cl-C 6 H 4 85 78 f e C 6 H 5 88 89 h f 4-MeO-C 6 H 4 92 63 i g 4-O 2 N-C 6 H 4 80 69 63. ábra. A 16a vegyület szerkezete a röntgendiffrakciós kép alapján 4.1.5. Triazolongyűrű kiépítése Az irodalmi bevezetőben már említésre került, hogy Chimirri és munkatársai által előállított triciklusos benzodiazepin-származékok közül a 10 triazolon-vegyületek a legjobb AMPA antagonisták, így munkánk egyik céljaként a 64. ábrán látható 6-aril-2,11-dihidro-3Hpirrolo[1,2-e][1,2,4]triazolo-[4,3-b][1,2,5]triazepin-3-on vegyületcsalád (17) szintézisének kidolgozását tűztük ki. 64. ábra. Célkitűzés 48

A célvegyületek előállítását először az irodalmi analógia alapján kíséreltük meg [14]. A 177f tioamidot, illetve a 178f S-metil-származékot etil-karbazáttal reagáltattuk forró butanolban, azonban egyik reakció sem vezetett eredményre (65. ábra). 65. ábra. A 17f vegyület sikertelen előállítása irodalmi analógia alapján Ezt követően az általunk már előállított 179 hidrazon-vegyületekbe történő C=O egység beépítés mellett döntöttünk. Először karbonil-diimidazollal (CDI), szobahőmérsékleten végeztünk reakciót, a reakcióelegy összetételét LC-MS spektroszkópiával vizsgálva azt tapasztaltuk, hogy a kívánt termék tömegcsúcsa nem volt megfigyelhető, csupán olyan csúcsokat láttunk, amelyek egy karbonil egység által összekötött két hidrazon-molekula (tulajdonképpen dimer ), illetve egy karbonil egység által összekötött imidazol és hidrazonmolekula (félig elreagált CDI és 179f összekapcsolva) tömegének feleltethetőek meg. Sajnos egyik feltételezett terméket sem sikerült kinyernünk. Egy másik kísérletben a kiindulási anyagot forró dietil-karbonátban reagáltattuk, ezúttal viszont a kiindulási anyag erőteljes bomlását tapasztaltuk, a várt termék ebben az esetben sem keletkezett (66. ábra). 66. ábra. Sikertelen kísérletek a 17f vegyület előállítására A kívánt reakciót végül trifoszgén alkalmazásával sikerült megvalósítani, a várt 17 termékeket közepes termelésekkel állítottuk elő [103] (67. ábra). A termelések az 5. táblázatban láthatóak, amelyek alapján az derül ki, hogy a legmagasabb termelést a szubsztituálatlan fenil származék esetében kaptuk (17f), és a reakciót bármilyen más, szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó származék esetében megismételve jóval alacsonyabb termeléseket értünk el. A 17b származékból sikerült egykristályt növeszteni, amelyről röntgendiffrakciós felvétel készült (68. ábra). A felvétellel megerősítettük a termék feltételezett szerkezetét. 49

67. ábra. A 17 triazolon-származékok előállítása 5. táblázat. A 17 triazolon-származékok termelési adatai 17 Ar Termelés (%) a 4-F-C 6 H 4 40 b 4-Cl-C 6 H 4 42 c 3-F-C 6 H 4 30 d 3-Cl-C 6 H 4 31 e 4-MeO-C 6 H 4 41 f C 6 H 5 62 68. ábra. A 17b vegyület szerkezet a röntgendiffrakciós kép alapján. 4.2. Kinazolinongyűrűvel kondenzált pirrolotriazepinek előállítása A bevezetőben ismertetésre került, hogy a kinazolinon-származékok igen jelentős vegyületek. Munkánk egyik további céljául tehát azt tűztük ki, hogy a kutatócsoport által korábban előállított pirrolotriazepin szerkezeti elemre kinazolinongyűrűt felépítve biológiailag várhatóan hatékony új tetraciklusos vegyületcsaládot hozzunk létre [104]. Munkánk során először a 13f pirrolotriazepinon vegyületet 5-metoxi-antranilsavval (149c), forró ecetsavban kezeltük, azonban ez a reakció sikertelen volt. Irodalmi analógia 50

[105] alapján megkíséreltük előállítani a 18c célvegyületet tionil-kloriddal, piridinben, azonban így sem jártunk sikerrel. A 177f tioamid és 149c antranilsav forró ecetsavban történő reakciója már eredményes volt, bár a reakció sebessége rendkívül lassú volt, 27 órás reagáltatás után is csak 34%-os termeléssel sikerült a várt 18c vegyületet előállítani, emellett a kiindulási 177f tioamidot 62%-ban nyertük vissza. Végül a kívánt tetraciklust a 178f S- metilszármazékból, ecetsavban forralva 95%-os termeléssel sikerült kinyernünk (69. ábra). A reakciót ezután többféle S-metilszármazékkal is megismételtük, és összesen hét új vegyületet állítottunk elő (6. táblázat, 70. ábra). A táblázat adatai alapján azt látjuk, hogy ha az antranilsav gyűrűjén az aminocsoporthoz képest para helyzetből meta helyzetbe helyezzük át a szubsztituenst, akkor a termelés drasztikusan lecsökken (18a és 18b). A 178b S-metil vegyület esetében, amely klóratomot tartalmaz, jóval alacsonyabb termeléseket kaptunk ugyanolyan antranilsavak rekcióiban, mint akár a szubsztituálatlan 178f, akár a fluortartalmú 178a származék esetében (18c, 18d és 18f; 18a és 18e). 69. ábra. Kísérletek a 18c vegyület előállítására. 70. ábra. A 18 tetraciklusok előállítása. 51

6. táblázat. A 18 tetraciklusok termelési adatai. 18 178 149 R 1 R 2 R 3 Termelés (%) a a H F H 76 b f b H H F 34 c H MeO H 95 c d a F MeO H 80 e a Cl F H 51 b f Cl MeO H 66 c g h MeO MeO H 89 A 18a származék CDCl 3 -ból növesztett egykristályáról röntgendiffrakciós felvétel készült (72. ábra bal oldala). Ez utóbbin egy érdekes jelenséget láthatunk: a kinazolinongyűrű C=O csoportjával szemben lévő nitrogénatom és a CDCl 3 deutériumatomja között hidrogénkötés alakult ki. A 71. ábra jobb oldalán a mért geometriai adatok (a) és a számított töltéseloszlás (b) látható. Az ilyen típusú hidrogénkötés ismert, de ritka jelenség [106], így az általunk tapasztaltak mindenképpen említésre méltóak. 71. ábra. A 18a vegyület szerkezete a röntgendiffrakciós kép alapján, illetve a D N híd mért gemoetriai adatai, valamint ez utóbbi szerkezeti elem számított elektronikus viszonyai. 52

4.3. Diaril-pirrolotriazepinek előállítása A 2,3-benzodiazepinek (35) egyik legelterjedtebb előállítási módja, amikor a 180 1,5- diketont hidrazinnal vagy hidrazin-hidráttal gyűrűbe zárják [7, 107, 108]. Ezt a reakciót leggyakrabban olyan diketonokon vizsgálták, amelyekkel a kialakuló héttagú gyűrű 4-es pozíciójába metil, míg az 1-es pozíciójába valamilyen arilcsoportot lehet bevinni. Amennyiben a közvetlen ciklizáció dihidrazon képződése miatt nem működött, a diketonból valamilyen ásványi savval legtöbbször perklórsavval benzpiríliumsót (181) képeztek, majd ennek hidrazinnal történő gyűrűbővítésével rendszerint mégis el lehet jutni a céltermékhez (72. ábra). 72. ábra. Benzodiazepinek előállítása diketonokból. Munkánk során továbbá a fent említett vegyületekhez hasonló 1,4-diaril-5H-pirrolo[2,1- d][1,2,5]triazepineket (19) terveztük előállítani. Elsőként a már korábban ismertetett módon [41] előállítottuk a 83 2-aroil-pirrolokat, majd ezeket 2-jódacetofenon származékokkal alkileztük, így kapva a 182 diketonokat, amelyeket ezután hidrazin-hidráttal reagáltattunk. Ez utóbbi reakció során a várt 19 diaril-pirrolotriazepineket 26 74% közötti termelésekkel sikerült előállítani (73. ábra, 7. táblázat). A legjobb termelést a 19a vegyületnél értük el (74%), a többi esetben 50 67% közötti termelésekkel kaptuk a kívánt termékeket. A 19n származék alacsony termelésének oka valószínűleg a metoxi csoport elektronküldő hatása [109] (7. táblázat). 53

73. ábra. Diaril-pirrolotriazepinek előállítása diketonból. 7. táblázat. Diaril-pirrolotriazepinek előállítása diketonból. Termelés (%) 83 182, 19 Ar Ar 83 182 182 19 a C a 4-F-C 6 H 6 H 5 62 74 4 c 4-Me-C 6 H 4 89 60 d f 3-Cl-C 6 H 4 C 6 H 5 87 67 g C f C 6 H 6 H 5 83 61 5 l 4-Me-C 6 H 4 78 50 h n 4-MeO-C 6 H 4 C 6 H 5 67 26 A diaril-pirrolotriazepinek szintézisét egy másik nézőpontból is megvizsgáltuk, ehhez a Liebeskind-Srogl-reakciót, illetve ezen a területen megszerzett korábbi tapasztalatainkat [95] használtuk fel. Első lépésben a 19g 1,4-difenil-pirrolotriazepin előállítási reakcióját optimalizáltuk (74. ábra): vizsgáltuk a kiindulási anyag minőségének, a palládium-komplex mennyiségének és minőségének, a réz additív mennyiségének és minőségének, valamint az oldószer minőségének a hatását a termelésre. A reakciókat argon atmoszféra alatt, 6 óra hosszáig forráshőmérsékleten végeztük, majd feldolgozás után a nyersterméket oszlopkromatográfiásan tisztítottuk. Az így kapott termeléseket a 8. táblázat tartalmazza. 74. ábra. A 19g triazepin előállítási lehetőségei 54

8. táblázat. A 19g triazepin előállítási reakciójának optimalizálása Kiindulási anyag Réz additív (ekv.) Pd komplex (mol%) Oldószer 19g (%) 177f CuTC (3) Pd(PPh 3 ) 4 (4) THF 48 177f CuTC (3) Pd(PPh 3 ) 4 (10) THF 57 177f CuTC (6) Pd(PPh 3 ) 4 (10) THF 49 177f CuTC (3) Pd(PPh 3 ) 4 (10) dioxán 65 177f CuMeSal (3) Pd(PPh 3 ) 4 (10) dioxán 57 177f Na 2 CO 3 -CuI (3) Pd(PPh 3 ) 4 (10) THF 0 177f CuTC (3) Pd(dppf) 2 (10) THF 46 178f CuTC (3) Pd(PPh 3 ) 4 (10) dioxán 16 A táblázat adatai alapján a 177f tioamid a Liebeskind-Srogl-reakcióban sokkal jobb kiindulási anyagnak bizonyult, mint a 178f S-metil származék. A réz additív esetében azt tapasztaltuk, hogy a CuTC valamennyivel jobb, mint a CuMeSal. A nátrium-karbonát réz(i)- jodid rendszer az irodalmi analógiákhoz hasonlóan itt sem működött [99]. A réz additív mennyiségének növelése nem növelte a termelést. A vizsgált kétféle palládium-komplex közül a Pd(PPh 3 ) 4 bizonyult jobbnak, amelyből 10 mol% volt szükséges. Az oldószerek közül a magasabb forráspontú dioxánt találtuk jobbnak. Az így megállapított optimális körülmények alkalmazásával 13 új diaril-pirrolotriazepint állítottunk elő [109] (75. ábra, 9. táblázat). A reakciókat LC-MS készülékkel követtük. A táblázat adatai alapján azt állapíthatjuk meg, hogy a 177f kiindulási anyag esetében a három legjobb termelést a 4-trifluormetil- (19k), a fenil- (19g) és a 2-fluorfenilboronsavak (19j) adták. Az összes többi származékot 41 53% közötti termelésekkel kaptuk, kivéve a 19n vegyületet, amelyet csupán 29%-os termeléssel sikerült előállítani. A kapcsolási reakciót butilboronsavval is meg kívántuk valósítani, azonban ez a kísérlet sikertelen volt. Az általunk szintetizált 19 diaril vegyületek között hat darab olyan van, amelyet mindkét módszerrel előállítottunk, azzal a céllal, hogy összevessük, a két módszer termelését (76. ábra). Az eredményeket a 10. táblázat tartalmazza. A táblázat adatai alapján elmondható, hogy általában egyik módszer termelése sem jobb jelentősen a másiknál. Két esetben (19a, 19f) azt tapasztaltuk, hogy a diketonból történő előállítás (A módszer) adott sokkal jobb termelést. A vegyületcsoport egyik tagjából (19b) sikerült egykristályt növesztenünk, majd ebből röntgendiffrakciós felvételt készíteni, az ez utóbbi alapján készült modell a 77. ábrán látható. Az ábra a teljes szerkezetet igazolja. 55

75. ábra. Diaril-pirrolotriazpinek előállítása Liebeskind-Srogl reakcióval 9. táblázat. Diaril-pirrolotriazpinek előállítása Liebeskind-Srogl reakcióval 177 19 Ar Ar Termelés (%) a C 6 H 5 47 a b 4-F-C 6 H 4 4-Cl-C 6 H 4 41 c 4-Me-C 6 H 4 38 c d C 3-F-C 6 H 6 H 5 45 4 e 4-Cl-C 6 H 4 49 d f 3-Cl-C 6 H 4 C 6 H 5 44 g C 6 H 5 65 h 4-Cl-C 6 H 4 49 i 4-F-C 6 H 4 53 f j C 6 H 5 2-F-C 6 H 4 62 k 4-F 3 C-C 6 H 4 69 l 4-Me-C 6 H 4 47 m 4-MeO-C 6 H 4 47 h n 4-MeO-C 6 H 4 C 6 H 5 29 76. ábra. A 19 diaril-pirrolotriazepinek előállítási módjai 56

10. táblázat. Diaril-pirrolotriazepinek előállítása kétféle megközelítésből Termelés (%) 19 Ar Ar A módszer B módszer 182 19 177 19 a 4-F-C 6 H 4 C 6 H 5 74 47 c 4-F-C 6 H 4 4-Me-C 6 H 4 60 38 f 3-Cl-C 6 H 4 C 6 H 5 67 44 g C 6 H 5 C 6 H 5 61 65 l C 6 H 5 4-Me-C 6 H 4 50 47 n 4-MeO-C 6 H 4 C 6 H 5 26 29 77. ábra. A 19b vegyület szerkezete 57

4.4. Cikloaddíciós reakciók vizsgálata pirrolotriazepinon vegyületeken Munkánk során a 13 pirrolo-triazepinon vegyületekben található 1,2 helyzetű C=N kettőskötés reaktivitását is vizsgáltuk. Először nitril-oxidokkal történő cikloaddíciós rekciókat végeztünk, amelyek során a várt 3,11b-biszaril-5H,11bH-[1,2,4]oxadiazolo[4,5-b]pirrolo[2,1- d][1,2,5]triazepin-6(7h)-onokat (20) 60 96%-os termelé-sekkel kaptuk (78. ábra, 11. táblázat). A táblázat adatai alapján nem lehet egyértelmű szubsztituenshatást megállapítani. A nitril-oxidokat trietil-amin segítségével in situ képeztük a megfelelő hidroximinoilkloridokból (48), amelyeket irodalmi módszerek alapján a meg-felelő aldehidekből állítottuk elő [110]. A cikloaddíciós reakciót megismételtük nitril-iminnel is, azonban ez a reakció nem hozott eredményt. Az új vegyületcsalád egyik tagjából (20a) sikerült egykristályt növeszteni, amelyről röntgendiffrackiós felvétel is készült (79. ábra). A felvétel a teljes szerkezetet igazolja. 78. ábra. Cikloaddíciós reakciók a pirrolotriazepinon vegyületek C=N kettőskötésén 11. táblázat. Oxadiazolo-pirrolotriazepinon vegyületek termelései 13 48 20 Ar Ar Termelés (%) a a a 4-F-C 6 H 4 74 a b b 4-F-C 6 H 4 4-Cl-C 6 H 4 77 a c c C 6 H 5 67 b a d 4-F-C 6 H 4 68 b b e 4-Cl-C 6 H 4 4-Cl-C 6 H 4 96 b c f C 6 H 5 60 c a g 3-F-C 6 H 4 83 d a h 3-Cl-C 6 H 4 62 4-F-C 6 H 4 g a i 3-MeO-C 6 H 4 84 h a j 4-MeO-C 6 H 4 87 58

79. ábra. A 20a vegyület szerkezete. 59

4.5. Imidazolo-triazepinon alapvegyületek előállítása A bevezetőben már említettem, hogy doktori munkám fő célja a benzodiazepinszármazékokhoz hasonló két- és többgyűrűs kondenzált rendszerek előállítása, amelyekben a benzolgyűrűt nitrogéntartalmú heterociklusokkal kívántuk helyettesíteni. Elsőként a pirrol analóg vegyületcsaládokkal foglalkoztunk, az alapvegyületek már leírt szintézisét az irodalmi részben részleteztük, míg a pirrolotriazepin alapvázból továbbépített tri- és tetraciklusos vegyületeket, valamint az 1,4-diaril-pirrolotriazepineket az előző fejezetekben tárgyaltuk. Ezután célul tűztük ki a 21 szerkezetű 9-aril-5H-imidazo[2,1-d][1,2,5]triazepin-6(7H)-on vegyületcsalád szintézisének kidolgozását (80. ábra), valamint távlati célként ezeket felhasználva többgyűrűs, kondenzált rendszerek előállítását. 80. ábra. Célkitűzés 4.5.1. A pirrolotriazepinon vegyületekkel analóg szintézisút A 21 imidazotriazepinon vegyületcsalád szintézisét először a pirrol analóg vegyületekhez hasonlóan, ugyanolyan jellegű köztitermékeken keresztül terveztük. A szintézisterv a 81. ábrán látható (v. ö. az 58. ábrával). A 81. ábrán feltüntetett reakciósor lépései közül az első, az imidazol acilezése már régóta ismert [111]. A Bastiaansen és Godefroi által publikált eljárás szerint az imidazolt piridinben feloldották, majd kétszeres mennyiségű trietil-amin hozzáadása után jeges-vizes hűtés közben kétszeres mennyiségű savkloridot adagoltak hozzá, majd szobahőmérsékleten kevertették a reakcióelegyet, így történt meg először a nitrogénatom, majd a 2-es helyzetű szénatom acilezése. 7,5 M-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával és a reakcióelegy forralásával megtörtént a savamid hidrolízise, majd a reakcióelegy vízre öntésekor a termék 60

kivált, amelyet kiszűrtek, és szárítás után 65 81%-os termeléssel megkapák a várt 2-aroilimidazolokat (183, 81. ábra). 81. ábra. A 21 vegyületek szintézisterve, és a 183 vegyületek irodalmi szintézise A módszer alkalmazásánál azonban azt tapasztaltuk, hogy a leírt termeléseket nem lehet reprodukálni, a várt mennyiségeknek csupán a felét-negyedét kaptuk meg, de olyan eset is előfordult, hogy egyáltalán nem sikerült terméket kinyerni. Így az irodalmi leírás több paraméterét is meg kellett változtatnunk. Az új, általunk módosított recept szerint [112] az eredetihez képest feleannyi piridinben végeztük a reakciókat, három ekvivalens trietil-amin és savklorid felhasználásával, a hidrolízist pedig 40%-os nátrium-hidroxid-oldat alkalmazásával hajtottuk végre. A kapott 183 2-aroil-imidazolok alkilezését brómecetsav-etilészterrel, acetonitril és diklórmetán keverékében végeztük, bázisként cézium-karbonátot alkalmaztunk. Az alkilezési reakció a terveknek megfelelően jó termeléssel lejátszódott. Az így előállított észter köztitermékből (184a) a pirrolotriazepinon vegyületekkel analóg módon hidrazin-hidráttal elő kívántuk állítani a 185 savhidrazidot, azonban a 184a észter nem a várakozásainknak megfelelően viselkedett. A 184a észtert 4,6 ekvivalens hidrazin-hidráttal, etanolban forralva több termék keverékét kaptunk. A reakciót 3,3 ekvivalens hidrazin-hidráttal megismételve, majd a kapott nyerstermék oszlopkromatográfiával történő tisztítása során a kívánt savhidrazidot (185a) csupán 5%-os termeléssel sikerült kinyerni, a reakció főterméke a 186 savhidrazid-hidrazon volt (59%). Két ekvivalens hidrazin-hidrát esetében a 185a savhidrazid mennyisége 46%-ra növekedett, azonban a 186 melléktermék mennyisége továbbra is magas maradt (49%). 61

További kísérleteket végeztünk 1,5, illetve 1 ekvivalens hidrazin-hidráttal, azonban ezekben az esetekben sem tapasztaltunk érzékelhető szelektivitást a 185a savhidrazid javára. A reakciókban ezen két főtermék mellett további melléktermékek is megjelentek, azonban ezeket nem sikerült tiszta formában kinyernünk és jellemeznünk. A 186 vegyület hidrazon csoportjának konfigurációját NMR méréssel határoztuk meg. A Z geometriát a metiléncsoport jele (4,32 ppm) és az aminocsoport jele (7,01 ppm) közötti NOE effektus bizonyítja. Az előállított 185a savhidrazid savkatalizált gyűrűzárási reakciója a kívánt 21a triazepinszármazékot 67%-os termeléssel szolgáltatta. A 186 melléktermék savkatalizált reakciójából a várt terméket csupán 11%-os termeléssel sikerült kinyerni, emellett főleg a kiindulási anyag bomlását tapasztaltuk. A továbbiakban a 186 típusú vegyületek kinyerésére nem tettünk kísérletet. Szubsztituált fenilcsoportot tartalmazó származékok esetén a savhidrazidok kinyerése közepes termelésekkel, oszlopkromatográfiával (185b és 185c, 58% és 38%) vagy kristályosítással (185d, 56%) történt, majd a 185 savhidrazidok savkatalizált gyűrűzárási reakciója a várt termékeket (21) közepes termelésekkel szolgáltatta (82. ábra). 82. ábra. A 21 imidazolo-triazepinonok szintézise eredeti megközelítés A kulcs-intermeider savhidrazid (185a) kialakítása, ahogy az előzőek alapján látható, komoly akadályokba ütközik, ahol a probléma oka a ketocsoport fokozott aktivitása. Ezt a problémát először úgy terveztük áthidalni, hogy a ketocsoportot valamilyen savval hasítható védőcsoporttal látjuk el, ami a savkatalizált gyűrűzárási reakciójában elbomlik, és lehetővé teszi a gyűrűzárási reakciót. A 183a vegyület karbonilcsoportját dioxán vagy dioxolánszármazékká alakításával kívántuk megvédeni, ehhez a kiindulási anyagot etilén-glikolban, illetve propán-1,3-diolban forraltuk, majd miután ezek a reakciók sikertelennek bizonyultak, 62

ugyanezen diolokkal, p-toluolszulfonsav jelenlétében, vízleválasztó feltét használatával toluolban forraltuk a 183a vegyületet. Ez utóbbi két esetben sem indult meg a reakció. Dimetil-ketál védőcsoport kialakítására is kísérletet tettünk, ebben az esetben metanolban forraltuk a kiindulási anyagot, trimetil-ortoformiát és p-toluolszulfonsav jelenlétében, azonban a várt eredmény itt is elmaradt [113 116]. Egy másik megközelítést is kipróbáltunk, arra a törvényszerűségre építvén, hogy másfajta észterek más reaktivitással rendelkeznek. A 184a vegyület analógiája alapján előállítottuk a megfelelő metil-, illetve terc-butil észtereket, majd ezeket két ekvivalens hidrazin-hidráttal, etanolban forralva reagáltattuk. Azonban várakozásainkkal ellentétben, egyik esetben sem tapasztaltunk számottevő szelektivitást. Mindent egybevetve, a savhidrazidok előállításának nehézségei miatt más, alternatív utat kerestünk a célvegyületek előállítására. 4.5.2. Az új szintézisút Az előző fejezetben ismertettem a szintézis tervét, amelyben a kulcslépést nem sikerült az eredetileg tervezett módon megvalósítani. A ketocsoport védése sikertelennek bizonyult, így figyelmünk a molekula észter funkciójára irányult, amely hidrolízissel könnyen a megfelelő karbonsavvá alakítható. A 184a észter hidrolízisét 5%-os nátrium-hidroxid-oldallal, szobahőmérsékleten hajtottuk végre, majd az így keletkezett nátriumsóból a szabad karbonsavat 1 M-os sósavoldattal szabadítottuk fel. Ezt a 187a karbonsavat kívántuk valamilyen védett hidrazinnal kapcsolni, majd a védőcsoport eltávolítása után végrehajtani a gyűrűzárást (83. ábra). 83. ábra. Terv a 188a védett savhidrazid előállítására, majd gyűrűzárására A 187a karbonsavat ezután többféle kapcsoló reagens [például 1,1 -karbonil-diimidazol (CDI) és 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-karbodiimid (EDCI)] felhasználásával kíséreltük 63

meg kapcsolni terc-butil-karbazáttal, azonban egyik próbálkozás sem hozott sikert. Az általunk kipróbált kapcsolószerek közül csak az O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametilurónium hexafluorofoszforát (HATU, 84. ábra) alkalmazása hozott eredményt. A HATU reagens egy guanidínium típusú kapcsolószer, amelyet először 1993-ban szintetizáltak Carpino és munkatársai [117 119]. 84. ábra. A HATU reagens szerkezete A 187a karbonsav és terc-butil-karbazát tetrahidrofurános oldatába két ekvivalens diizopropil-etil-amint, végül 1,2 ekvivalens HATU-t adtunk. Három óra szobahőmérsékleten történő kevertetés után a reakcióelegy bepárlása következett, majd a maradékot diklórmetánban feloldottuk. A szerves fázis többszöri vizes mosás, valamint szárítás után újból bepárlásra került, a nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítottuk. A szintézis rövidítése céljából a 188a védett savhidrazidot a 184a észterből közvetlenül is elő kívántuk állítani, ehhez terc-butil-karbazát jelenlétében etanolban forraltuk a 184a észtert, azonban az észter és a terc-butil-karbazát nem reagáltak egymással. A kapcsolási reakcióban kapott 188a vegyületet etanolban, katalitikus mennyiségű sósav jelenlétében forraltuk. A reakcióban először a védőcsoport lehasadásával a kulcsintermedier savhidrazid keletkezik (amelyet nem nyertünk ki), majd megtörténik a gyűrűzárás (85. ábra). Némely esetben a nagyon hosszú reakcióidőt úgy kívántuk lerövidíteni, hogy oldószerként a magasabb forráspontú butanolt alkalmaztuk, azonban sokszor a magasabb hőmérséklet miatt felerősödtek a bomlási folyamatok, így visszatértünk az etanol alkalmazásához. Végül elmondhatjuk, hogy sikerült a 21 imidazolo-triazepinon vegyületek szintézisére új utat kidolgozni [112], amely a 85. ábrán, a termelések pedig a 12. táblázatban láthatóak. A szintézis öt lépésből áll, melyből csak az utolsó kettőnél történik kromatográfiás tisztítás, az első háromnál, az esetek túlnyomó többségénél elég tiszta a kapott anyag a továbbalakításhoz, az esetleges kis mennyiségű szennyezések átkristályosítással eltávolíthatók. Három lépés szobahőmérsékleten játszódik le, kettőnél szükséges a reakcióelegy forralása. Az imidazol acilezését változatos termelésekkel sikerült megvalósítani, a legalacsonyabb termelést (18%) 64

a tiofén-2-karbonsavkloriddal végzett reakcióban kaptuk (183h). A nitroszármazékot (183g) szintén gyengébb, 39%-os termeléssel kaptuk, amelynek az oka az lehet, hogy a szilárd savklorid nehezen oldódott be a piridines reakcióelegybe, ezért az nem reagált. A következő három lépés termelései között nincs jelentős különbség. A legutolsó, gyűrűzárási lépés termelései között azonban már láthatunk kisebb eltéréseket. A legalacsonyabb termelést a 21g nitroszármazék esetében tapasztaltuk. Az új vegyületcsalád szerkezetét röntgendiffrakciós felvétel készítésével is bizonyítottuk. A 21d vegyület szerkezete a 86. ábrán látható. A felvétel a molekula teljes szerkezetét igazolja. 85. ábra. A 21 imidazolo-triazepinon-származékok szintézise 12. táblázat. A 21 imidazolo-triazepinon vegyületek és köztitermékeik termelési adatai. 183, 184, Termelés (%) 187, 188, Ar 21 183 183 184 184 187 187 188 188 21 a C 6 H 5 46 89 85 96 65 (BuOH) b 4-F-C 6 H 4 77 92 92 95 69 (BuOH) c 4-Cl-C 6 H 4 75 95 96 94 55 (EtOH) d 3-Cl-C 6 H 4 83 95 92 95 57 (EtOH) e 4-MeO-C 6 H 4 60 98 90 95 50 (EtOH) f 3-F 3 C-C 6 H 4 77 93 83 97 57 (BuOH) g 4-O 2 N-C 6 H 4 39 87 87 97 39 (EtOH) h tiofen-2-il 18 95 97 90 44 (EtOH) 65

86. ábra. A 21d vegyület szerkezete 66