Biró Krisztina, Küronya Zsófia

AZ ELÔREHALADOTT VESEDAGANAT KEZELÉSÉNEK ÚJABB LEHETÔSÉGEI A NEMZETKÖZI AJÁNLÁSOK TÜKRÉBEN Biró Krisztina, Küronya Zsófia Or szá gos On ko ló giai In té zet, Bu da pest A vi lá gos sej tes ve se rák kiala ku lá sá hoz ve ze tô mo le ku lá ris bio ló giai el té ré sek egy re pon to sabb megér té se utat nyi tott a cél zott te rá piák (ti ro zin ki náz -in hi bi to rok és mtor- gát lók) ki fej lesz té sé hez. Ezek az új sze - rek je len tik ma már az elô re ha la dott ve se rák stan dard ke ze lé sét. Az új sze rek he lye az át té tes ve se da ga - na tos be te gek ke ze lé sé ben ran do mi zált kli ni kai vizs gá la tok kal dönt he tô el. A je len leg ren del ke zés re ál ló ada tok alap ján a jó vagy kö ze pes prog nó zi sú be te gek el sô vo na lú ke ze lé sé nek alap gyógy sze re a, a pa zo pa nib vagy a be va ci zu mab+in ter fe ron. Sze lek tált be te gek nél so ra fe nib vagy jó ál la po tú be te gek nél nagy dó zi sú IL-2 is szó ba jön. Rossz prog nó zi sú be te gek el sô vo na lú ke ze lé se tem si ro li musszal tör té nik. Má sod vo nal ban ci to kin re prog re diá ló be te gek nél so ra fe nib, TKI- ra prog re diá ló be teg nél eve ro li mus jön szó ba. Ma gyar On ko ló gia 54: 369 376, 21 Kulcs sza vak: vi lá gos sej tes ve se rák, im mun te rá pia, VEGF- gát lók, ti ro zin ki náz -in hi bi tor, mtorgát ló Recent advances in understanding the fundamental biology underlying clear-cell RCC have opened the door to a series of targeted agents, such as tyrosine kinase inhibitors (TKIs) or mtor inhibitors. These new agents have become the standard of care in managing advanced clear-cell RCC. Choice of initial medical management in patients with metastatic clear-cell RCC should be guided by randomised studies. On the evidence available, the first-line therapy in patients with good- or intermediate-risk mrcc should be either sunitinib or pazopanib, or bevacizumab plus interferon. In selected patients sorafenib is an option, as is high-dose interleukin-2 if performance status is good. In patients with poor prognosis, temsirolimus is recommended. In cytokine refractory patients, sorafenib, when patients have progressed on a tyrosine kinase inhibitor everolimus is the agent of choice. Biró K, Küronya Z. Recent advancements in the treatment of renal cell carcinoma focus on international guidelines. Hungarian Oncology 54: 369 376, 21 Köz lés re ér ke zett: 21. no vem ber 15. El fo gad va: 21. no vem ber 19. Le ve le zé si cím: Bi ró Krisz ti na Or szá gos On ko ló giai In té zet 1122 Bu da pest Ráth György u. 7 9. Te le fon: (6-1) 224-86/3159 Fax: (6-1) 224-864 E- ma il: bi rok@on col. hu Keywords: clear-cell RCC, immunotherapy, VEGF inhibitors, tyrosine kinase inhibitors (TKIs), mtor inhibitors BE VE ZE TÉS A ve se sej tes da ga nat (Gra witz- tu mor, ade no car ci no ma re nis) az összes da ga na tos be teg ség kö rül be lül 2%-át te - szi ki (21), vi szont a ve sé bôl kiin du ló da ga na tok 9%-át (19). A be te gek 25 3%-á nak a di a gnó zis kor már tá vo li át té te van, a neph rec to mi án átesett I. stá diu mú be te gek 25 3%-á nál pe dig a ké sôb biek ben le het re lap szus ra, tá vo li át tét kiala ku lá sá ra szá mí ta ni (1, 19). A ve se sej tes rák nak 5 fô al tí pu sát kü lön böz tet het jük meg, ame lyek kö zül a leg gya ko ribb a vi lá gos sej tes ve se rák (75 8%). A pa pil la ris car ci no ma 12 14%-ban, a cro mo phob car ci - no ma 4 6%-ban, az on co cy to ma 2 4%-ban, míg a Bel li - ni-fé le car ci no ma 1%-ban fi gyel he tô meg. Vi lág szer te éven te meg kö ze lí tô leg 2 új ve se da ga na tot diag - nosz ti zál nak (2), a fér fiak nál va la mi vel gyak rab ban, mint nôk nél. Ma gyaror szá gon éven te kö rül be lül 11 fér fi nél, 8 nô nél fe dez nek fel ve se da ga na tot, és 7 em ber hal meg eb ben a be teg ség ben (1., 2. áb ra). Ezek - kel az ada tok kal in ci den cia te kin te té ben Ma gyaror szág Eu ró pá ban Csehor szág, Iz land, Észtor szág és Lettor - szág mö gött az ötö dik (1). Míg egyes eu ró pai or szá - gok ban az in ci den cia stag nál vagy csök ken, fel te he tô leg a do hány zás vissza szo ru lá sa miatt, ad dig Ma gyaror szá - gon az utób bi évek ben az in ci den cia fo lya ma to san nö - vek vô ten den ciát mu tat (1., 2. áb ra). Míg a ko rai ve se da - ga na tok nál a neph rec to mia ku ra tív le het, ad dig a me ta szta ti kus ve se da ga nat (mrcc) prog nó zi sa rossz. ISSN 25-244 Akad miai KiadÃ, BUDAPEST Magyar OnkolÃgia 54:369 376, 21 DOI: 1.1556/MOnkol.54.21.4.11 369

BIR, K RONYA 3 Férfi veserák megbetegedés nyers rátái/1 ezer férfi, NORDCAN, Szlovénia és Magyarország (1981-tôl) 25 2 15 1 y=,1669x+1,951 R 2 =,6594 y=,4789x+4,3393 R 2 =,886 y=,232x+16,926 R 2 =,8494 y=,3561x+15,156 R 2 =,4579 5 Dánia Finnország Norvégia Svédország Szlovénia Magyarország 1. áb ra. A ve se sej tes da ga nat elô for du lá sa fér fiak nál Ma gyaror szá gon és egyes eu ró pai or szá gok ban (a Nem ze ti Rák re gisz ter ada tai) Ezek a tu mo rok mind ke mo te rá piá ra, mind su gár te rá - piá ra ke vés sé ér zé ke nyek (17), és egé szen a legutób bi idô kig ezek a be te gek ci to kin -a la pú (IFN-a, illet ve IL-2) ke ze lést kap tak, mely vá lo ga tott be te gek nél meg - hosszab bí tot ta a túlélést. Ez a tí pu sú ke ze lés azon ban ko moly mel lék ha tá sok kal járt, mely hasz ná la tát a jó prog nó zi sú, jó ál la po tú be te gek re kor lá toz ta, és még ezen, jó ál la po tú be te gek nél is mindössze 1 2%-os ob jek tív vá laszt és 5%-os hosszú tá vú túlélést le he tett elér ni (17). A mo le ku lá ris bio ló gia fej lô dé se az el múlt évek ben több cél zott gyógy sze res te rá pia be ve ze té sét tet te le he tô vé át té tes ve se da ga nat ban, és ma már mind az eu ró pai, mind az ame ri kai aján lá sok ban át vet ték ezek a sze rek a ko ráb bi te rá piák he lyét. Köz le mé nyünk - ben igyek szünk össze fog lal ni az elô re ha la dott ve se da - ga nat ke ze lé sé ben elért újabb ered mé nye ket, és a legújabb ke ze lé si aján lá so kat. Mi vel a nem zet kö zi vizs - gá la tok el sô sor ban vi lá gos sej tes ve se da ga na tok ban tör - tén tek, így eb ben a köz le mény ben is fô leg en nek a szö - vet ta ni tí pus nak a ke ze lé sé vel fog lal ko zunk. 2 Nôi veserák megbetegedés nyers rátái/1 ezer nô NORDCAN, Szlovénia és Magyarország (1981-tôl) y =,2924x + 8,3899 R 2 =,548 16 y =,1581x + 8,8611 R 2 =,654 12 8 4 y =,2357x + 3,274 R 2 =,7419 y = -,1742x + 12,72 R 2 =,8764 Dánia Finnország Norvégia Svédország Szlovénia Magyarország 2. áb ra. A ve se sej tes da ga nat elô for du lá sa nôk nél Ma gyaror szá gon és egyes eu ró pai or szá gok ban (a Nem ze ti Rák re gisz ter ada tai) 37 ISSN 25-244 Akad miai KiadÃ, BUDAPEST Magyar OnkolÃgia 54:369 376, 21 DOI: 1.1556/MOnkol.54.21.4.11

AZ EL RE HA LA DOTT VE SE DA GA NA TOK KE ZE L SE AZ ELÔ RE HA LA DOTT VE SE DA GA NAT SZISZ TÉ MÁS KE ZE LÉ SE Im mun te rá pia In ter fe ron: Át té tes ve se da ga na tok ban tör tént ran do mi - zált vizs gá la tok ban az in ter fe ron-al fa (IFN) a hor mon te - rá piá nál ha té ko nyabb nak bi zo nyult (14). Az in ter fe ron 6 15%-os vá lasz adá si arányt, és egy sze rény, 3 6 hó na - pos túlélé si elônyt ho zott (4). Az elô nyös ha tás el sô sor - ban a vi lá gos sej tes szö vet ta ni al tí pu sú, Mo tzer- fé le beosz tás sze rin ti jó prog nó zi sú és csak tü dô át té tes be te - ge ken ér vé nye sült (1. táb lá zat). Pros pek tív ran do mi zált vizs gá lat ban az IFN- mo no te rá pi át és az IFN+IL-2+5- FU kom bi ná ciós te rá piát azo nos ha té kony sá gú nak ta - lál ták (11). El sô vo na las ke ze lés ben az in ter fe ront be va - ci zu mab bal kom bi nál va vi szont jobb ered ményt kap tak, mint az in ter fe ron nal ön ma gá ban (7). In ter leu kin-2: Az in ter leu kin-2-t (IL-2) 1985 óta hasz - nál ják az mrcc ke ze lé sé re. Az IL-2- vel 7 27%-os vá - lasz adá si arányt le het elér ni, és azok ban a rit kán elô for - du ló ese tek ben, ami kor komp lett re misszió ala kul ki, 1 év nél hosszabb túlélést is leír tak. A hosszú túlélést nagy - dó zi sú bo lus IL-2- vel ér ték el, ami nél vi szont igen ko - moly to xi ci tás sal kell szá mol ni. Az IL-2 ha té kony sá gát nem va li dál ták ran do mi zált kli ni kai vizs gá la tok ban (4). Mind az in ter fe ron, mind az IL-2 jó ha tá sa csak jó prog nó zi sú be te gek nél vár ha tó. A nem ré gen le zá rult PER CY Qu att ro vizs gá lat ban egyik szer sem ho zott kli - ni kai elônyt kö ze pes prog nó zi sú be te gek nél med ro xi - 1. táb lá zat. A Mo tzer- fé le prog nosz ti kai kri té riu mok Ri zi kó fak to rok Kar nofs ky -in dex <8% A diag nó zis tól el telt idô He mo glo bin LDH Kor ri gált kal cium szint <12 hó nap pred ni zo lon -a ce tát tal szem ben. Össze fog lal va, a je len - leg ren del ke zés re ál ló bi zo nyí té kok alap ján sze lek tált jó prog nó zi sú be te gek ke ze lé sé ben a nagy dó zi sú bo lus IL- 2- nek le het sze re pe, azon ban a kö ze pes és rossz prog - nó zi sú be te gek nél a ci to kin te rá pia már nem ajánl ha tó. Cél zott te rá piák Ha tár ér té kek ala cso nyabb, mint a re fe ren cia - ér ték al só ha tá ra >1,5 ma ga sabb, mint a re fe - ren cia ér ték felsô ha tá ra >2,4 mmol/l fak tor je len lé te jó prog nó zist, 1-2 fak tor kö ze pes, míg 3 fak tor je len lé te rossz prog nó zist je lent A spo ra di kus vi lá gos sej tes ve se rák több mint 7%-á ban a von Hip pel- Lin dau tu mor szupp resszor gén inak ti vá - ló dá sa fi gyel he tô meg, de lé ció, mu tá ció, il let ve me ti lá - ció ré vén. A VHL hiá nya a HIF-1a (hy po xi a -in du cib le fac tor- 1al pha) le bon tá sát aka dá lyoz za, és ez fo ko zott vasz ku la ri tá shoz ve zet a VEGF és a PDGFR fo ko zott exp resszi ó ja miatt (3) (3. áb ra). A felis mert mo le ku lá ris tar ge tek az új mo le ku lá ris cél zott te rá piás le he tô sé gek PTEN VHL everolimus temsirolimus TSC1 TSC2 FKBP12 mtor HIF bevacizumab eif4e S6K VEGF angiogenezis PDGF fehérjetranszláció (sejtnövekedés/túlélés) sorafenib, sunitinib, pazopanib VHL: von Hip pel- Lin dau pro tein, HIF: hy po xi a -in du cib le fac tor, VEGF: vas cu lar en do the li al growth fac tor, PDGF: pla te let- de ri ved growth fac tor, PTEN: phos pha ta se and ten sin ho mo log, TSC: tu be ro us scle ro sis comp lex, FKBP12: FK56-bin ding pro tein 12 kd, mtor: mam ma li an tar get of ra pa my cin comp lex 1 ki na se, eif 4E: eu ka ry o tic trans la ti on ini ti a ti on fac tor 4E, S6K: S6 ki na se 3. áb ra. HIF- és mtor- je lát vi vô utak és gát ló mo le ku lák (3) ISSN 25-244 Akad miai KiadÃ, BUDAPEST Magyar OnkolÃgia 54:369 376, 21 DOI: 1.1556/MOnkol.54.21.4.11 371

BIR, K RONYA fe lé for dí tot ták a ku ta tá si irányt. A ki ter jedt ku ta tá sok - nak kö szön he tôen mind az USA-ban, mind Eu ró pá ban szá mos új gyógy szert en ge dé lyez tek az utób bi évek ben mrcc-ben. Az új gyógy sze rek, me lyek az utób bi évek - ben pa ra dig ma vál tást hoz tak a ve se tu mo rok ke ze lé sé - ben: a so ra fe nib, a, a be va ci zu mab (IFN- nal kom bi nál va), a pa zo pa nib, a tem si ro li mus és az eve ro - li mus. Szá mos to váb bi an gi o ge ne zis gát ló mo le ku lá val, il let ve a már en ge dé lye zett sze rek egy más sal és ci to ki - nek kel tör té nô kom bi ná lá sá val je len leg is foly nak vizs - gá la tok. VEGF- gát lók A VEGF je lát vi vô út gát lá sá ra két fé le mód szert al kal - ma zunk je len leg: a kis mo le ku la sú lyú ti ro zin ki náz -in hi - bi to ro kat (, so ra fe nib, pa zo pa nib), me lyek a VEGF- re cep tor int ra cel lu lá ris do mén jét gá tol ják, il let ve a ke rin gô VEGF -et blok ko ló mo nok lo ná lis an ti tes tet (be va ci zu mab) (2). So ra fe nib: Orá lis B-Raf-, C-Raf-, VEGFR-2-, VEGFR-3-, Flt-3-, PDGFR-, c-kit mul ti- ti ro zin ki náz- gát ló. A so ra fe - nib ha té kony sá gát két pla ce bo- kont rol lált (fá zis II, illet - ve fá zis III) vizs gá lat ban iga zol ták. A fá zis III TAR GET mul ti cent ri kus, ran do mi zált, ket tôs vak, pla ce bo- kont - rol los vizs gá lat ba 93 jó- és kö ze pes prog nó zi sú be te get von tak be, a so ra fe nib dó zi sa 2x4 mg volt. Az el sôd - le ges vég pon tok a tel jes túlélés és a prog resszió men tes túlélés vol tak. A vizs gá lat a pla ce bo- ka ron prog re diá ló be te gek nek az el sô in te rim ana lí zis után megen ged te a so ra fe nib -á gra tör té nô át té rést. 769 be teg ada tai nak elem zé se alap ján a so ra fe nib- ke ze lés a pla ce bo- kar hoz vi szo nyít va a PFS-ben je len tôs ja vu lást ho zott (5,5 vs. 2,8 hó nap; HR:,88, 95% CI:,74 1,4) (4. áb ra). A ke ze - lés PFS-re tör té nô ked ve zô ha tá sa iga zol ha tó volt kor, nem és egyéb tu laj don sá gok al cso port jai ban is. A tel jes túlélés ben a so ra fe nib nem ho zott ja vu lást (17,8 vs. 15,2 hó nap), azon ban fi gye lem be kell ven ni, hogy a cross -o- ver a két kar kö zöt ti kü lönb sé get kiegyen lí tet te. Egy má sod la gos ana lí zis ben a cross -o ver te kin te té ben cen - zo rált ada tok kal a so ra fe nib szig ni fi kán san ja ví tot ta a túlélést (me di án 17,8 vs. 14,3 hó nap; HR:,78, 95% CI:,62,97). A so ra fe nib- ka ron a leg gya ko ribb mel lék ha - tás a has me nés, fá radt ság, ana e mia, kiütés, kéz-lábszind ró ma és hy po phos pha ta e mia vol tak, míg ma gas vér nyo mást és car di a lis is cha e mi ás tü ne te ket mel lék ha - tás ként rit kán ész lel tek (6). Ko ráb ban nem ke zelt be te gek nél a so ra fe nib sze re pe ke vés bé egyér tel mû. A so ra fe ni bet egy fá zis II vizs gá - lat ban ko ráb ban nem ke zelt jó- és kö ze pes prog nó zi sú mrcc-s be te gek nél IFN-a-val ha son lí tot ták össze. A be te ge ket vé let len sze rûen na pi 2x4 mg so ra fe ni bet, illet ve he ten te 3x9 MIU in ter fe ront ka pó cso port ba ran - do mi zál ták. Prog resszió ese tén a so ra fe nib -á gon dó zis - esz ka lá ciót haj tot tak vég re 2x6 mg-ra, az IFN -á gról pe dig a be te gek át ke rül het tek a so ra fe nib -á gra. A so ra - fe nib -á gon a tu mor mé ret je len tô sebb csök ke né sét és jobb élet mi nô sé get ész lel tek. A prog resszió men tes túlélés ben (5,7 hó nap a so ra fe nib -á gon vs. 5,6 hó nap az in ter fe ron-á gon) vi szont nem volt szig ni fi káns kü lönb - ség. A dó zis eme lé sét a be te gek jól to le rál ták, és to váb - bi át la go san 4 hó nap prog resszió men tes túlélést le he tett ve le elér ni (8). A so ra fe nib ma Ma gyaror szá gon cent ru mok ban hoz - zá fér he tô má sod vo nal ban, ci to kin te rá pi á ra re zisz tens be te gek szá má ra. Su ni ti nib: Mul ti- ti ro zin ki náz -in hi bi tor, a VEGFR, PDGFR, c-kit, RET, Flt-3 ti ro zin ki ná zo kat gá tol ja. A su - ni ti nib ha té kony sá gát két fá zis II, ko ráb ban ci to kin ke - ze lés re prog re diá ló be te ge ken, és egy fá zis III, ko ráb ban ke ze lést nem ka pott be te ge ken foly ta tott vizs gá lat ban iga zol ták. A fá zis III-as vizs gá lat ban a su ni ti ni bet dön - tôen a jó- és kö ze pes prog nó zi sú cso port ba tar to zó mrcc-s be te ge ken in ter fe ron nal ha son lí tot ták össze. 1 75 5 Sorafenib (n = 451) Placebo (n = 452) HR (S/P) Cenzorált adat Medián PFS, hónap 5,5 2,8,44 25 2 4 6 8 1 12 14 16 Hónap Escudier B, et al. N Engl J Med. 27; 356:125 134 4. áb ra. TAR GET, II I. fá zi sú vizs gá lat so ra fe nib vs. pla ce bo ci to kin- ref rak ter elô re ha la dott ve se da ga nat ban: PFS 372 ISSN 25-244 Akad miai KiadÃ, BUDAPEST Magyar OnkolÃgia 54:369 376, 21 DOI: 1.1556/MOnkol.54.21.4.11

AZ EL RE HA LA DOTT VE SE DA GA NA TOK KE ZE L SE Sunitinib 1, Medián: 11 hónap,9,8,7,6,5,4,3,2 (95% CI: 1-12) IFN-α Medián: 5 hónap (95% CI: 4-6),1 2 4 6 8 1 12 14 Hónap No., sunitinib: 375 235 9 32 2 No., IFN-α: 375 152 42 18 Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 27; 356:115-124 5. áb ra. Fá zis III vizs gá lat, el sô vo na las vs. IFN: PFS 75 be te get ran do mi zál tak na pi 5 mg (4 hét ke ze lés, 2 hét szü net), illet ve he ten te 3x9 MIU IFN-a ág ra. Az el sôd le ges vég pont ként meg je lölt prog resszió - men tes túlélés ben (PFS) a egyér tel mû és erô - sen szig ni fi káns elônyt mu ta tott az in ter fe ron nal szem - ben. Me di án PFS 11 hó nap a ágon vs. 5 hó nap az in ter fe ron ágon (HR:,54). Ez az elôny mind a jó-, mind a kö ze pes-, mind a rossz prog nó zi sú be te ge ken ki mu tat ha tó volt (PFS: 14,5 vs. 7,9, 1,6 vs. 3,8 és 3,7 vs. 1,2 hó nap). Az 5. áb ra a 12 hó nap nál be kö vet ke zô prog - resszió esé lyét mu tat ja be a két ka ron. Az ob jek tív vá - lasz adás a -á gon 39%, míg az IFN -á gon 8% volt. A vég sô ana lí zis alap ján a a tel jes túlélést is meg nö vel te (26,4 vs. 21,8 hó nap). Ez utób bi ér té ke lé - sét itt is meg ne he zí ti, hogy a vizs gá lat megen ged te a ci - to kin -á gról a -á gra tör té nô cross -o vert, mely - nek so rán a ko ráb ban IFN- nal ke zelt be te gek 33%-a ka pott su ni ti ni bet, és a be te gek har ma da mind két ágon to váb bi VEGF- ke ze lés ben ré sze sült. Mul ti va ri áns ana lí - zis sel ki le he tett mu tat ni, hogy a kez de ti - ke ze - lés szig ni fi káns pre dik to ra volt a hosszabb túlélés nek. A - ke ze lés mel lék ha tá sai a fá radt ság, has me - nés, bôr tü ne tek, ma gas vér nyo más és LVEF- csök ke nés vol tak. La bor pa ra mé te rek kö zül vi szony lag rit kán neut - ro pe ni át, ana e mi át, throm bo pe ni át, hy per li pi da e mi át és az ami lázs zint emel ke dé sét ész lel tek. Az élet mi nô ség a -á gon jobb volt, mint az IFN -á gon (16, 18). A Ma gyaror szá gon ko ráb ban nem ke zelt mrcc-s be te gek ré szé re cent ru mok ban hoz zá fér he tô. Pa zo pa nib: A pa zo pa nib orá lis mul ti- ti ro zin ki náz -in - hi bi tor, a VEGFR, PDGFR és a c-kit ti ro zin ki ná zo kat gá - tol ja. Fá zis III-as vizs gá lat ban 45, ci to kin ke ze lést már ka pott, illet ve ko ráb ban nem ke zelt be te get ran do mi zál - tak pa zo pa nib-, illet ve pla ce bo -á gra (22). A be te gek túl - nyo mó több sé ge jó-, illet ve kö ze pes prog nó zi sú volt. A pa zo pa nib a pla ce bó hoz vi szo nyít va je len tô sen meg - nö vel te a túlélést (9,2 vs. 4,2 hó nap, HR:,46, 95% CI:,34,62). A túlélés nö ve ke dé se mind a ko ráb ban ke - zelt, mind a nem ke zelt cso port ban ész lel he tô volt. A tel jes túlélés ben is ja vu lást si ke rült elér ni (21,1 vs. 18,7 hó nap) an nak el le né re, hogy a cross -o ver itt is megen ge dett volt a pla ce bo -á gról a pa zo pa nib -á gra. A ke ze lés jól to le rál ha tó volt, a leg gya ko ribb mel lék ha - tá sok a töb bi TKI- hoz ha son lóan a has me nés, ma gas vér nyo más, a haj szín meg vál to zá sa, hány in ger, ano re - xia és há nyás vol tak. Kli ni kai lag szig ni fi káns máj funk - ció-e mel ke dés a be te gek 1%-á nál ala kult ki, ezek nél a be te gek nél al kal man ként dó zis csök ke nés is szük sé ges - sé vált, vi szont he ma to ló giai to xi ci tást csak a be te gek 1%-á nál ész lel tek. A fá zis III vizs gá lat ered mé nyei alap - ján a pa zo pa ni bot 29 ok tó be ré ben az FDA és 21 feb ruár já ban az EMEA is en ge dé lyez te. Ma gyaror szá - gon je len leg még nem hoz zá fér he tô. To váb bi kis mo le ku lá jú ti ro zin ki náz- gát ló sze rek: axa ti nib, ce di ra nib, AV-951 és BAY 73-456. He lyü ket az mrcc ke ze lé sé ben a je len leg fo lyó kli ni kai vizs gá la tok ered - mé nyei fog ják meg szab ni. Be va ci zu mab: A be va ci zu mab mo nok lo ná lis an ti test, mely a ke rin gô VEGF- hez kap cso ló dik, és úgy sem le ge - sí ti an nak ha tá sát. Két fá zis III vizs gá lat ban iga zol ták ha tá sos sá gát mrcc-ben. Az AVO REN vizs gá lat ban 649, ko ráb ban nem ke zelt ve se tu mo ros be te get ran do - ISSN 25-244 Akad miai KiadÃ, BUDAPEST Magyar OnkolÃgia 54:369 376, 21 DOI: 1.1556/MOnkol.54.21.4.11 373

BIR, K RONYA Everolimus: 4,9 hónap Progressziómentes túlélés 8 6 4 2 Placebo: 1,87 hónap Relatív kockázat =,33 95% Cl:,25,,43 Log-rank P érték <,1 2 4 6 8 1 12 14 Idô (hónap) 6. áb ra. Eve ro li mus vs. pla ce bo II I. fá zi sú vizs gá lat, VEGFR-T KI- ke ze lés re prog re diá ló be te ge ken: PFS mi zál tak IFN (he ten te 3x9 MIU egy évig) plusz be va ci - zu mab (2 he ten te 1 mg/kg) vagy IFN+pla ce bo ág ra. A be va ci zu mab-, illet ve pla ce bo- ke ze lést prog resszióig foly tat ták. Az IFN+be va ci zu mab -á gon mind a vá lasz - adá si arány (31 vs. 13%), mind a PFS (1,2 vs. 5,5 hó - nap, HR:,63, 95% CI:,45,72) szig ni fi kán san jobb volt, mint az IFN+pla ce bo -á gon (9). A be va ci zu mab - ágon gya ko ribb volt a sú lyos mel lék ha tás, el sô sor ban a hy per to nia, a throm bo em bo li ás ese mé nyek és a gast ro - in te sti na lis per fo rá ció. A CALGB fá zis III vizs gá lat ban 732, ko ráb ban nem ke - zelt be te get ran do mi zál tak IFN+be va ci zu mab-, illet ve IFN+pla ce bo -á gra. A kiér té ke lés me lyet meg ne he zí tett, hogy a be te gek több mint fe le ré sze sült má sod vo na las ke - ze lés ben a tel jes túlélés ja vu lá sát mu tat ta a be va ci zu - mab -á gon, a kü lönb ség azon ban nem volt szig ni fi káns (18,3 vs. 17,4 hó nap, p=,7). A PFS te kin te té ben szig ni - fi káns ja vu lást mu tat tak ki a be va ci zu mab ja vá ra (8,5 vs. 5,2 hó nap, HR:,71, 95% CI:,61,83). Az ered mé nyek alap ján az FDA és az EMEA is en ge dé lyez te a be va ci zu - ma bot in ter fe ron nal kom bi nál va mrcc-s be te gek ke ze lé - sé re. Ma gyaror szá gon je len leg nem hoz zá fér he tô. mtor- gát lók Az mtor (mam ma li an tar get of ra pa my cin comp lex I ki na se), mely az elô re ha la dott ve se da ga nat egyik fon tos te rá piás cél pont ja, leg fon to sabb funk ció ja a fe hér je - transz lá ció sza bá lyo zá sa. Az mtor- je lát vi vô út nak fon tos sze re pe van a fo ko zott nö ve ke dés ben, osz tó dás - ban és az an gi o ge ne zis ben. Ak ti vá ló dá sa töb bek kö zött fo koz za a HIF-1 gén exp resszi ó ját, amely VHL-mu táns be te ge ken to vább fo koz za a HIF ak ku mu lá ció ját (13). A ra pa my cin az FKBP12 kö tô fe hér jé vel komp le xet al kot va gá tol ja az mtor mû kö dé sét (3. áb ra). Kli ni kai vizs gá la tok sze rint elô re ha la dott ve se da ga na tok ban mind két je len leg ren del ke zés re ál ló mtor- gát ló (tem si - ro li mus és eve ro li mus) ha té kony nak bi zo nyult. Tem si ro li mus: Ko ráb ban in ter fe ron nal vagy IL-2- vel ke zelt be te ge ken vég zett fá zis II vizs gá la tok elem zé se alap ján úgy tûnt, hogy a tem si ro li mus el sô sor ban a kö - ze pes-, illet ve rossz prog nó zi sú be te ge ken hoz je len tô - sebb elônyt az IFN- nal szem ben. En nek alap ján a fá zis III vizs gá lat ba 626, ko ráb ban ke ze lést nem ka pott, rossz prog nó zi sú, re ci di vá ló vagy me ta szta ti kus ve se da ga na - tos be te get vá lasz tot tak be. A ke ze lés há rom ágon folyt: A- kar tem si ro li mus (25 mg iv. he ten te 1x), B-kar tem si - ro li mus (15 mg iv. he ten te 1 ) + IFN-a to le ran ciá tól füg gôen ma xi mum 3x6 MIU he ten te, C-kar IFN-a to le - ran ciá tól füg gôen ma xi mum 3 18 MIU he ten te. A tem - si ro li mus- mo no te rá pia szig ni fi kán san nö vel te a túlélést az in ter fe ron- mo no te rá pi á hoz ké pest (1,9 vs. 7,3 hó - nap, HR:,73, 95% CI:,58,92). A PFS a tem si ro li mus - á gon 5,5, míg az in ter fe ron-á gon 3,1 hó nap volt. A kom - bi nált ke ze lés sem a tel jes-, sem a prog resszió men tes túlélés ben nem mu ta tott elônyt az in ter fe ron- mo no te rá - pi á hoz ké pest. Leg gya ko ribb mel lék ha tás a ma cu lo pa - pu lo sus bôr kiütés, a mu co si tis, az ast he nia és a hány in - ger volt (sor rend ben: 76, 7, 5 és 43%). Sú lyos mel lék ha tás rit kán for dult elô, a leg gya ko ribb Gr 3 4-es mel lék ha tás a hy pergly ca e mia, hy po phos pha ta e mia, ana e mia és hy pert rig li ce ri da e mia volt (sor rend ben: 17, 13, 9 és 6%). A tem si ro li must a be te gek job ban to le rál - ták, mint az akár ön ma gá ban, akár kom bi ná ció ban adott IFN-t (5). Az ese ten ként elô for du ló, akár sú lyos sá is vá ló túl ér zé keny sé gi reak ció megelô zé sé re pre me di - 374 ISSN 25-244 Akad miai KiadÃ, BUDAPEST Magyar OnkolÃgia 54:369 376, 21 DOI: 1.1556/MOnkol.54.21.4.11

AZ EL RE HA LA DOTT VE SE DA GA NA TOK KE ZE L SE 2. táb lá zat. Eu ró pai és észak- ame ri kai aján lá sok az elô re ha la dott ve se da ga na tok ke ze lé sé re Aján lás Elsô vo na las ke ze lés Má sod vo na las ke ze lés EORTC- GU és EAU ES MO Jó prog nó zis Rossz prog nó zis Ko ráb bi ci to kin Ko ráb bi VEGF be va ci zu mab+ifn pa zo pa nib be va ci zu mab+ifn (pa zo pa nib) ci to kin* NCCN (1)** be va ci zu mab+ifn (1) pa zo pa nib (1) nagy dó zi sú IL-2* (2A) so ra fe nib (sze lek tált be te ge ken 2A) CCO (Cli ni cal Ca re On ta rio) be va ci zu mab+ifn tem si ro li mus tem si ro li mus so ra fe nib pa zo pa nib so ra fe nib (pa zo pa nib) tem si ro li mus (1) so ra fe nib (1) (1) pa zo pa nib (1) tem si ro li mus (2A) eve ro li mus eve ro li mus eve ro li mus (1) so ra fe nib (2A) tem si ro li mus (2B) (2A) pa zo pa nib (3) tem si ro li mus so ra fe nib eve ro li mus *Ci to kin te rá pia csak sze lek tált, jó prog nó zi sú be te gek nek aján lott. **Az NCCN az aján lá sait 1 3-ig ter je dô evi den cia szin tek alap ján ala kít ja ki. ká ci ó ként an ti hisz ta min iv. adá sát ja va sol ják. Sú lyos, de sze ren csé re rit kán (,5 5%-ban) elô for du ló mel lék ha tás a pneu mo ni tis, mely fa tá lis vég ki me ne te lû is le het. Ma gyaror szá gon a tem si ro li mus MSKCC sze rin ti rossz prog nó zi sú, elô re ha la dott ve se da ga na tos be te gek ke ze lé sé re cent ru mok ban hoz zá fér he tô. Eve ro li mus: Az eve ro li mus egy szá jon át szed he tô mtor- gát ló. Fá zis I és II vizs gá la tok ban ko ráb bi VEGFke ze lés re prog re diá ló vi lá gos sej tes ve se da ga na tos be te - ge ken bi zo nyult ha tá sos nak. A fá zis III vizs gá lat ban a 41, ko ráb bi VEGF- ke ze lés re nem rea gá ló be te get 2:1 arány ban ran do mi zál ták eve ro li mus- (1 mg/nap), illet ve pla ce bo -á gra (15). A vizs gá lat ba be ke rül het tek mind azon be te gek, akik a VEGF- ke ze lés (so ra fe nib, su - ni ti nib) alatt, illet ve an nak be fe je zé se után hat hó na pon be lül prog re diál tak. A me di án prog resszió men tes túl - élés az eve ro li mus- ka ron szig ni fi kán san hosszabb volt, mint a pla ce bo- ka ron (4,9 vs. 1,9 hó nap, HR:,3, 95% CI:,22,4) (6. áb ra). Al cso port-a na lí zis so rán ez az elôny min den al cso port ban ki mu tat ha tó volt (prog - nosz ti kai beosz tás tól, élet kor tól, ko ráb bi ke ze lés tôl, nem tôl és föld raj zi el he lyez ke dés tôl füg get le nül). A pla - ce bo -á gon lé vô be te gek 81%-a ke rült át prog ressziót kö - ve tôen az eve ro li mus -á gra, min den bi zonnyal emiatt nem ala kult ki a tel jes túlélés te kin te té ben a két kar kö - zött szig ni fi káns kü lönb ség. A leg gya ko ribb sú lyos mel - lék ha tá sok az eve ro li mus -á gon a lympho pe nia, a hy - perg li ca e mia, a sto ma ti tis és a pneu mo ni tis vol tak (sor rend ben: 15, 12, 3 és 3%). A fen ti ered mé nyek alap - ján ma a nem zet kö zi aján lá sok ban az eve ro li mus a vá - lasz tan dó szer azok nál a me ta szta ti kus vi lá gos sej tes ve - se da ga na tos be te gek nél, akik ko ráb bi VEGF-TK- gát ló ke ze lés re prog re diál tak. Ma gyaror szá gon az eve ro li mus má sod vo nal ban, su - ni ti nib-, illet ve so ra fe nib- re zisz tens be te gek nél egye di mél tá nyos ság ban hoz zá fér he tô. NEM ZET KÖ ZI AJÁN LÁ SOK ÉS NYI TOTT KÉR DÉ SEK Az újon nan meg je lent gyógy sze rek mind az észak- ame - ri kai, mind az eu ró pai aján lá so kat je len tô sen átala kí tot - ták (2. táb lá zat). Az újabb és újabb sze rek meg je le né sé vel az aján lá sok fo lya ma to san vál toz nak, bô vül nek. To váb bi vizs gá la tok foly nak, hogy meg ha tá roz zák a kom bi ná ciós ke ze lé sek sze re pét. El kép zel he tô ugyan azon jel át vi te li út több pon ton tör té nô gát lá sa (ver ti ká lis blo kád), il let ve egyide jû leg több je lát vi vô út blok ko lá sa (ho ri zon tá lis blo kád). Egy vizs gá lat sze rint pél dául elô ke zelt be te ge - ken az eve ro li mus be va ci zu mab bal kom bi nál va ha té ko - nyabb, mint az eve ro li mus ön ma gá ban (12). Egyelô re azon ban nem bi zo nyí tott, hogy a kom bi nált ke ze lés elô - nyö sebb len ne, mint a szek ven ciá lis. Egy má sik ér de kes kér dés a ke reszt re zisz ten cia: úgy tû nik, hogy ha egy mo - le ku lá ra a be teg már nem rea gál, az ugyanazon je lát vi vô rend szert tá ma dó má sik mo le ku la még ha té kony le het. (pl. be va ci zu mab után egy TK-gát ló). Az im mun te rá pia mel lett a ci to re duk tív neph rec to mia iga zol tan meg - hosszab bí tot ta a túlélést, nem tisz tá zott azon ban, hogy a cél zott ke ze lé sek ko rá ban is ha son ló-e a hely zet. To váb bi nyi tott kér dé sek az ad ju váns ke ze lés, a bi o mar ke rek sze - re pe, és a nem vi lá gos sej tes ve se da ga na tok ke ze lé si le he - tô sé gei. Mindezen kér dé sek re a je len leg fo lyó kli ni kai vizs gá la tok ad hat nak majd vá laszt. ÖSSZE FOG LA LÁS Az utób bi né hány év ben ki fej lesz tett és en ge dé lye zett VEGF- gát ló sze rek (so ra fe nib,, pa zo pa nib és be va ci zu mab) és mtor- gát ló sze rek (tem si ro li mus és eve ro li mus) átala kí tot ták az elô re ha la dott vi lá gos sej tes ve se da ga na tos be te gek ke ze lé sét. A ko ráb bi ci to kin te rá - ISSN 25-244 Akad miai KiadÃ, BUDAPEST Magyar OnkolÃgia 54:369 376, 21 DOI: 1.1556/MOnkol.54.21.4.11 375

BIR, K RONYA pia he lyett ma min den nem zet kö zi aján lás a mo le ku lá - ris cél zott ke ze lés re he lye zi a hang súlyt. E ke ze lé sek egy ré sze bi zo nyos kor lá to zá sok kal ma Ma gyaror szá - gon is hoz zá fér he tô, rész ben cent ru mok ban felír va, rész ben egye di mél tá nyos ság alap ján. Az elô re ha la dott ve se da ga na tok ke ze lé sé ben az el kö vet ke zô évek ben to - váb bi fej lô dés vár ha tó, a ko ráb ban em lí tett nyi tott kér - dé sek re pe dig re mé nyeink sze rint a je len le gi kli ni kai vizs gá la tok fog nak vá laszt ad ni. IRO DA LOM 1. Athar U, Gentile TC. Treatment options for metastatic renal cell carcinoma: a review. Cancer J Urol 15:3954 3966, 28 2. Atkins MB. Management of advanced renal cancer. Kidney Int 67:269, 25 3. Brugarolas J. Renal-cell carcinoma Molecular pathways and therapies. N Engl J Med 356:185 187, 27 4. Coppin C, Porzsolt F, Awa A, et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev (1): CD1425, 25 5. Dutcher JP, Szczylik C, Tannir N, et al. Correlation of survival with tumor histology, age, and prognostic risk group for previously untreated patients with advanced renal cell carcinoma (adv RCC) receiving temsirolimus (TEMSR) or interferon alpha (IFN). ASCO Annual Meeting Proceedings. J Clin Oncol 25(18S):533, 27 6. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clearcell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356:125 134, 27 7. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 37:213 2111, 27 8. Escudier B, Szczylik C, Hutson TE, et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 27:128 1289, 29 9. Escudier, BJ, Bellmunt, J, Negrier, S, et al. Final results of the phase III, randomized, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab (BEV) + interferon alfa-2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma (mrcc) (abstract). J Clin Oncol 27:239s, 29 1. GLOBOCAN adatbázis http://globocan.iarc.fr/ 11. Gore ME, Griffin CL, Hancock B, et al. Interferon alfa-2a versus combination therapy with interferon alfa-2a, interleukin-2, and fluorouracil in patients with untreated metastatic renal cell carcinoma (MRC RE4/EORTC GU 312): an open-label randomised trial. Lancet 375:641 648, 21 12. Hainsworth JD, Spigel DR, Burris HA 3 rd, et al. Phase II trial of bevacizumab and everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 28:2131 2136, 21 13. Hudson CC, Liu M, Chiang GG, et al. Regulation of hypoxia-inducible factor 1-alpha expression and function by the mammalian target of rapamycin. Mol Cell Biol 22:74 714, 22 14. Medical Research Council Renal Cancer Collaborator. Interferonalpha and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. Lancet 353:14 17, 1999 15. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 372:449, 28 16. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356:115 124, 27 17. Motzer RJ, Russo P. Systemic therapy for renal cell carcinoma. J Urol 163:48 417, 2 18. Motzer RJ, Figlin RA, Hutson TJ, et al. Sunitinib versus interferonalfa (IFN-a) as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mrcc): Updated results and analysis of prognostic factors (abstract). J Clin Oncol 25:241s, 27 19. National comprehensive cancer network NCCN clinical practice guidelines in oncology, 29 2. Negrier S, Perol D, Ravaud A, et al. Medroxyprogesterone, interferon alfa-2a, interleukin 2 or combination of both cytokines in patients with metastatic renal carcinoma of intermediate prognosis. Cancer 11:2448 2457, 27 21. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 22. CA Cancer J Clin 55:74 18, 25 22. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 28:161 168, 21 23. Tímár J, Kopper L, Bodrogi I. A világossejtes veserák célzott terápiája és molekuláris patológiai alapjai. Magyar Onkológia 5:39 314, 26 376 ISSN 25-244 Akad miai KiadÃ, BUDAPEST Magyar OnkolÃgia 54:369 376, 21 DOI: 1.1556/MOnkol.54.21.4.11