Az Orszáos Gyóyszerészeti Intézet irányelve OGYI-P-25-2010 Emberyóyászati maisztrális yóyszerkészítmények minőséellenőrzésére és minősítésére Érvényes: 2010. február 25 -től Az irányelv az OGYI - P - 25-1988 szakmai irányelv módosítására kerül összeállításra, fiyelembe véve a meváltozott joi szabályozást. Ezen irányelv mejelenésével az OGYI-P- 25-1988 eyidejűle érvényét veszti. A jelen szakmai irányelv kiadására az Orszáos Gyóyszerészeti Intézet Alapító Okiratában folaltak alapján került sor, fiyelembe véve a 2005. évi XCV. törvényt az emberi alkalmazásra kerülő yóyszerekről és eyéb, a yóyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról (a továbbiakban: yóyszertörvény); a 2006. évi XCVIII. törvényt a biztonsáos és azdasáos yóyszer- és yóyászatiseédeszköz-ellátás, valamint a yóyszerforalmazás általános szabályairól; a 41/2007. (IX. 19.) EüM rendeletet a közforalmú, fiók- és kéziyóyszertárak, továbbá intézeti yóyszertárak működési, szolálati és nyilvántartási rendjéről; az 52/2005. (XI.18.) EüM rendeletet a yóyszerek foralomba hozatalának enedélyezéséről; a 44/2004. (IV. 28.) ESzCsM rendeletet az emberi felhasználású yóyszerek rendeléséről és kiadásáról (a továbbiakban: 44/2004. ESzCsM rendelet); a 28/2006. (VII. 11.) EüM rendeletet a Mayar Gyóyszerkönyv VIII. kiadásának alkalmazásáról; és a 64/2004. (VII. 27.) ESzCsM rendeletet a Szabványos Vényminták Gyűjteménye VII. kiadása alkalmazásáról. 1. AZ IRÁNYELV HATÁLYA A yóyszertörvény 1. 2.pontja szerint: maisztrális yóyszer: az a yóyszerkészítmény, amelyet a yóyszerész a yóyszertárban a Mayar, illetve Európai Gyóyszerkönyv (a továbbiakban: Gyóyszerkönyv) vay a Szabványos Vényminta Gyűjtemény (Fo-No) (a továbbiakban: Vényminta Gyűjtemény) rendelkezései alapján, orvosi előírásra vay a Gyóyszerkönyv szerint saját kezdeményezésére készít és a yóyszertár által ellátott beteek kezelésére szolál. Ezen irányelv hatálya kizáróla a közforalmú yóyszertárban, a yóyszerkészítő tevékenyséet is véző fiók yóyszertárban és intézeti yóyszertárban készített maisztrális yóyszerekre terjed ki és kizáróla azok felhasználhatósái idején belül.
2 2. ALAPELVEK 2.1. A yóyszerkészítéshez használható anyaok A yóyszerek készítéséhez csak bizonyítottan mefelelő minőséüyi rendszerben előállított (hatóanyaoknál indokolt és enedélyezett eseteket kivéve GMP szerint), a vonatkozó yóyszerkönyvi vay az OGYI által meadott eyéb előírásoknak mefelelő yóyszeranya használható. A maisztrális yóyszerkészítéshez csak olyan anyaok használhatók, melyek szerepelnek az Orszáos Gyóyszerészeti Intézet által évente nyilvánossára hozott hivatalos yóyszeranya listában, mefelelnek az abban feltüntetett (vay az érvényben lévő OGYI enedélyben szereplő más) minősének, beszerzésük enedéllyel rendelkező yóyszer naykereskedőtől történt és minőséi bizonylattal vannak ellátva. Kivételes esetben - ha ezt az orvos előírja és a yóyszerészi szakértelemmel nem ellenkezik maisztrális yóyszerkészítésnél felhasználhatók eyes foralomba hozatalra enedélyezett yóyszerkészítmények is. Ezzel kapcsolatban a 44/2004. ESzCsM rendelet 13. (5) bekezdésében előírja: "(5) A yóyszerész a foralomba hozatalra enedélyezett yóyszert alkotórészként tartalmazó maisztrális yóyszert akkor készíthet el, ha meyőződött róla, hoy a foralomba hozatalra enedélyezett készítmény a) hatóanyaa nem szerezhető be, b) hatóanyaa az új, maisztrális yóyszerformában a készítés és a várható felhasználás ideje alatt nem bomlik, c) seédanyaai nem befolyásolják kedvezőtlenül a maisztrális yóyszer hatását és eltarthatósáát. Erről a tevékenyséről részletesen az OGYI-P-70 es irányelv rendelkezik. Az előzőekben felsorolt feltételeknek me nem felelő anyaok nem tekinthetőek yóyszerminőséűnek, következésképp használatuk emberyóyászati yóyszerkészítmények előállításához tilos! A yóyszeranyaokat a yóyszertárba beérkezésük után mindaddi a többi anyatól elkülönítve kell tárolni, mí az alább felsorolt (a)-c) pont) vizsálatokat el nem véezték. a) A szállítólevél tartalmát össze kell vetni a külső csomaoláson feltüntetett adatokkal (az anya neve, yártója, minősítése, töltettöme, csomaolási eyséek száma). b) A minőséi bizonylat tartalmát a vonatkozó előírásokkal össze kell vetni. c) ) Ezt követően tételenként tájékoztató vay ennek hiányában azonossái vizsálatot kell véezni a yóyszerkönyv illetve az OGYI közleményeiben mejelentetett minőséi előírások vay külföldi yóyszerkönyvek cikkelyei szerint.. Az elvézett műveleteket a vizsálati naplóban kell dokumentálni. Az olyan "yóyszert", amelynek készítése során az előzőekben leírt minősének me nem felelő anyaot használtak, további vizsálat nélkül nem mefelelő minősítéssel kell ellátni és alkalmazását me kell tiltani! Hasonlóképpen csak nem mefelelő minősítést kaphat az a yóyszer, amely - valamelyik, az összetételben szereplő alkotórészt nem tartalmazza, vay - az összetételben szereplőkön kívül más, azokkal be nem vihető ideen alkotórészt tartalmaz. Az összetételben szereplő alkotórész bomlásterméke vay várható szennyezése tehát nem minősül " ideen " alkotórésznek, bizonyos mennyiséük jelenléte elfoadható.
3 2.2. A minősítést véző személye A yóyszerminősítést és a minősítéssel összefüő valamennyi feladatot csak szakyóyszerész (fizikai, kémiai és fizikai-kémiai yóyszerellenőrzés szakában) vay yóyszeranalitikai yakorlattal rendelkező yóyszerész, veyész, veyészmérnök véezheti. A vizsálatok elvézésében a fent mejelölt személy felüyelete alatt yóyszertári szakasszisztens, veyésztechnikus is közreműködhet. 2.3. A minősévizsálatokhoz rendelkezésre álló előíratok A yóyszerminőséi vizsálatokhoz vay rendelkezésre áll hivatalos minőséi előírat, amely "receptszerűen" közli az elvézendő vizsálatokat (íy például Gyóyszerkönyv, OGYI által kiadott minőséi előírás) vay ennek hiányában - a vizsáló szakemberre van bízva, hoy milyen eljárásokat használ. A minősítéshez ismernünk kell a minőséi követelményeket, amelyeket vay készen találunk az adott yóyszerre vonatkozó, előbb említett minőséi előírásban, vay ezen irányelv alapján a minősítésre joosult szakember választja ki azokat. A vizsálati és minősítési alapeseteket az 1. táblázatban folaltuk össze. 1. táblázat Maisztrális yóyszerkészítmények vizsálatának és minősítésének alapesetei A yóyszer össze- Az elvézendő vizsálatok Az alkalmazandó tételét előírja fajtái módszere minőséi követelmények Hivatalos yóyszerkönyvi cikkely A yóyszerkönyvi cikkelyben előírt vizsálatok A jelen irányelv 3.2.2. pontja OGYI-előírás A vonatkozó OGYI előírásban leírt vizsálat A jelen irányelv 3.2.2. pontja FoNo-előirat A vonatkozó OGYI A - szám-évszám... minőséi előírás, vay a jelen irányelv 3.2.1. pontja alapján a vizsáló választja A jelen irányelv 3.2.2. pontja Eyedi vény, vay a yóyszertár saját előirata A jelen irányelv 3.2.1. pontja alapján a vizsáló választja A vizsáló által kidolozott minőséi előírás A Ph.H. VIII. vonatkozó fejezete, a jelen irányelv 3.2.1. pontja alapján a vizsáló döntése Részletesebben az alábbiakban ismertetjük a táblázatban leírtakat. A jelen irányelv 3.2.2. pontja 2.3.1. A yóyszerkészítmény hivatalos a hatályos Gyóyszerkönyvben Ebben az esetben az elvézendő vizsálatokat és maukat az analitikai módszereket is metaláljuk a yóyszerkönyvi cikkelyben. Az ott található minőséi követelményeket kell alkalmazni a jelen irányelv 3.2.2. pontjában leírtak szerint. 2.3.2. A yóyszerkészítmény összetételének, előállításának és minőséének leírása OGYI Közleményekben vay eyéb OGYI előírásban található. A vizsálat és minősítés eljárása azonos a 2.4. pontban leírtakkal. 2.3.3. A yóyszerkészítmény a Vényminta Gyűjteményben található Az elvézendő vizsálatok köre és előirata a készítményre vonatkozó OGYI A - számévszám... minőséi előírásokban található vay, ha ilyen nincs, a 3.2.1. alapján a vizsáló
4 választja. Ezen túlmenően a minősítéskor fiyelembe kell venni a jelen irányelv 3.2.2. pontjában folaltakat. 2.3.4. A yóyszer eyedi vényelőirat szerint, vay ilyenen alapuló "saját" előirat szerint készült A yóyszertárban, maisztrálisan, eyedi vény alapján vay a yóyszerész saját kezdeményezése alapján készült yóyszer esetén a vizsáló maa választja ki azokat a minőséi jellemzőket, amelyek alapján a yóyszert minősíteni foja (ehhez seítséet nyújt a jelen irányelv 3.2.1.pontja). Eyes vizsálati módszereket a Gyóyszerkönyv általános részében metalál, a többit a vizsáló a saját szakértelme alapján dolozza ki, fiyelembe véve a jelen irányelv 3.2.1 pontjában mehatározott alapelveket. A minősítést az irányelv 3.2.2. pontja szerint kell elvéezni. 2.4. Gyóyszerek minőséének vizsálata és azok minősítése A három lefontosabb kérdés, amit minden esetben fel kell tenni: - milyen konkrét minőséi jellemzőket kell mevizsálnunk az adott esetben, - a vizsálatokat hoyan, milyen módszerekkel véezzük el, - azok milyen eredménye alapján minősíthető mefelelőnek, elfoadhatónak, nem mefelelőnek a yóyszer. A maisztrális yóyszerkészítmények vizsálata és minősítése füetlen az előállítás helyétől, az iény jelleétől (vényre vay vény nélkül), de a minősítést befolyásolja az elkészített yóyszer mennyisée. A számszerű eredmény célszerűen mebízhatósái intervallummal fejezendő ki, lásd Ph.H.VIII./I.570./6.2.3./ és maisztrális készítményeknél ajánlott a P = 0,90 mebízhatósái szint használata. Minden vizsálóhelyen írásban me kell adni a P kiválasztásának helyi rendjét. Az átlaérték (x) kerekítése a ± határokkal jelzett mebízhatósái intervallum első két értékes jeyéi történjen. Tehát példának okáért helyesen: 99,3 ± 1,3; 99,85 ± 0,42;, értelmetlen a sok számjeyel meadott eredmény: példának okáért 98,315 ± 1,812. 2.5. A maisztrális yóyszerkészítmények minősítésének alapesetei 2.5.1. A yóyszer mefelel, ha valamennyi előírt minőséi követelményt kieléíti, füetlenül attól, hoy ezeket a követelményeket yóyszerkönyvi cikkely, OGYI-A-minőséi előírás, vay a jelen irányelv 3.2.2. pontja tartalmazza. 2.5.2. A yóyszer elfoadható, ha csak ey (vay több, vay az összes) előírt minőséi követelmény az előbbiekben mehatározottaknak uyan nem, de a jelen irányelv 3.2.2. pontjában összeyűjtött elfoadható követelményeknek mefelel. 2.5.3. A yóyszer nem mefelelő, ha akár ey vizsálat eredménye nem eléíti ki a jelen irányelv említett 3.2.2. pontjában összeyűjtött elfoadható minősé követelményeit. A minőséellenőrző vizsálatok eredményének a minősítés során való alkalmazására a jelen irányelv nem teszi kötelezővé, de javasolja a következő minősítési elv alkalmazását: ha a kapott eredmény P = 0,90 mebízhatósái intervalluma és az előírt követelményintervallum átfedi eymást, akkor az enyhébb minősítés adható. Mejeyzendő, hoy ez az eljárás akkor ad helyes minősítést, ha az eredmény teljes mebízhatósái intervalluma nem szélesebb, mint az előírt követelmény-intervallum fele (íy például mefelel 90-110 m között előírás esetén, ha az x = 93 m és a P = 0,9 mebízhatósái intervallum nem szélesebb, mint ± 5 m, akkor a yóyszer mefelelőnek minősíthető.) A maisztrálisan készült yóyszerek esetében az elfoadható minősítés alkalmazását az indokolja, hoy az ilyen yóyszer noha valóban nem eléíti ki a jó yóyszerminősé követelményét terápiásan nem káros, és miután kis tételben készült, nem jelenthet komoly veszélyt a yóyszerbiztonsára.
5 A nem mefelelő minősítésű yóyszerkészítmény emberyóyászati célra természetesen nem alkalmazható. Az illetékes tisztifőyóyszerész joa annak mérleelése, hoy kezdeményez-e eljárást az ilyen yóyszer készítőjével és a felelős vezetővel szemben. 3. MINŐSÉGI ELŐÍRÁSSAL NEM RENDELKEZŐ, MAGISZTRÁLIS GYÓGYSZER- KÉSZÍTMÉNYEK VIZSGÁLATA ÉS MINŐSÍTÉSE 3.1. A maisztrális yóyszerkészítmények előállítása Ezen yóyszerkészítmények csak közforalmú és intézeti yóyszertárakban készülhetnek. Készülhetnek ey vay több adaban (laboratóriumi méret), vényelőiratok alapján vay vény nélkül. A laboratóriumi méretben elkészítésre kerülő nem hivatalos készítmény összetételét a laboratóriumi naplóban (vay a mellékleteként használatos füzetben yóyszertári manuálisban) fel kell tüntetni. 3.2. A maisztrális yóyszerkészítmények vizsálata: Minden maisztrálisan készített yóyszer minősítésekor elsődleesen a fő követelmények szerint ellenőrizzük a készítményt (íy például sajátsáok, yóyszerforma-vizsálat, összetétel-vizsálat). Törekedjünk minél több ható- és seédanya azonosítására és lehetősé szerint az összes hatóanyaot, de lealábbis a fő hatóanyaot vay a nayobb mennyisében levőket mennyiséile is határozzuk me. Ha a készítmény bomlékony hatóanyaot is tartalmaz, olyan szelektív módszert kell alkalmazni, amivel lehetsées a bomlatlan hatóanya mérése, ezzel párhuzamosan ellenőrizni kell lealább félkvantitatív módon a bomlástermékek mennyiséét is. Az elvézendő vizsálatok fajtái a 3.2.1. pontban találhatók me. Ezekből kell kiválasztani a yóyszerkészítmény jelleének mefelelő, - az eddi leírtakkal összhanban levő, - a minősítéshez szüksées és elésées vizsálatokat. 3.2.1. A maisztrális yóyszerkészítmények vizsálatának fajtái A yóyszerformákhoz csoportosítottuk az elvézendő vizsálatok fajtáit, a jó yakorlati használhatósá érdekében. A 3.2.2. pontban találhatók a minősítés szabályai, melyek a vizsálatok fajtái, a yóyszerformák, valamint eyes további jellemzők szerint meadják a mefelelés és az elfoadhatósá határértékeit. 3.2.1.1. Az összes yóyszerformánál fiyelembe veendő: - a sajátsáok vizsálata, - a töltettöme, - az azonossá vizsálata, - a tartalmi vizsálat (hatóanya-tartalom mehatározása). A teakeverékeknél a tartalmi vizsálat az alkotórészek arányainak vizsálatát jelenti. Néhány yóyszerformánál a készítmény jellee, összetétele menehezíti az adott körülmények közötti tartalmi mehatározást, ezért ezeknél más vizsálatok foadhatók el a későbbiekben felsoroltak közül (íy például eyes tinktúrák, főzetek, forrázatok), - a hatóanya-tartalom eyenletes eloszlásának vizsálata (homoenitásának vizsálata, inhomoenitás yanúja esetén), - a tisztasá vizsálata (bomlástermék). Az összetétel alapján bomlékony yóyszeranya jelenléte esetén szüksées a feltételezett bomlástermékre vizsálni, - a csomaolás vizsálata. Ezen felül yóyszerformánként a következő vizsálatok szükséesek: 3.2.1.2. Oldatok: - a kémhatás vay ph vizsálata, - (eyes oldatoknál) a sűrűsé vizsálata,
6 - (eyes oldatoknál) a szárazanyatartalom, - (sebmosó oldatoknál, hüvelyoldatoknál, külsőlees oldatoknál) a mikrobiolóiai tisztasá. 3.2.1.3. Emulziók: - a homoenitás rediszperálhatósá vizsálata, - (a külsőlees emulzióknál) a mikrobiolóiai tisztasá vizsálata. 3.2.1.4. Szuszpenziók: - a szemcseméret vizsálata, - a homoenitás rediszperálhatósá vizsálata, - (a külsőlees szuszpenzióknál) a mikrobiolóiai tisztasá vizsálata. 3.2.1.5. Szirupok (elixíriumok): - a sűrűsé vizsálata, - a szárazanyatartalom, - szuszpenziós szirupoknál (elixíriumoknál) a szemcseméret vizsálata. 3.2.1.6. Aeroszolok (inhalasolumok): - a mikrobiolóiai tisztasá vizsálata. 3.2.1.7. Szemcseppek (szemvizek): - a kémhatás vizsálata, - szuszpenziós szemcseppeknél a szemcseméret, - a mikrobiolóiai tisztasá vizsálata. 3.2.1.8. Orrcseppek (fülcseppek): - a szuszpenziós orrcseppeknél (fülcseppeknél) a szemcseméret, - a mikrobiolóiai tisztasá vizsálata. 3.2.1.9. Kenőcsök: - a homoenitás vizsálata, - a szuszpenziós kenőcsöknél a szemcseméret vizsálata, - a mikrobiolóiai tisztasá vizsálata. 3.2.1.10. Szemkenőcsök: - a homoenitás vizsálata, - a szuszpenziós szemkenőcsöknél a szemcseméret vizsálata, - a mikrobiolóiai tisztasá vizsálata. 3.2.1.11. Vébélkúpok, hüvelykúpok, hüvelyolyók: - az átlatöme eltérése a jelzettől, - az eyedi töme eltérése a mért átlatömetől, - az oldódás, olvadás vizsálata, - a hatóanya-tartalom eyenletes eloszlása az 1,0 m alatti mennyiséű erős hatású yóyszeranyaot tartalmazó készítményeknél, - a mikrobiolóiai tisztasá vizsálata (hüvelykúpoknál és a hüvelyolyóknál). 3.2.1.12. Osztatlan porok (íy például hintőporok): - a térfoattöme mehatározása, - a porítás (aprítás) mértékének vizsálata, - a mikrobiolóiai tisztasá vizsálata csak a sebhintőporoknál és a hintőporoknál. 3.2.1.13. Osztott porok: - az átlatöme eltérése a jelzettől, - az eyedi töme eltérése a mért átlatömetől,
- a hatóanya-tartalom eyenletes eloszlása az 1,0 m alatti mennyiséű erőshatású yóyszeranyaot tartalmazó készítményeknél. 3.2.1.14. Granulátumok: - a térfoattöme vizsálata, - a szemcseméret ellenőrzése, - a szétesés vizsálata, - a portartalom ellenőrzése. 3.2.1.15. Gyóyszeres kapszulák: - az átlatöme eltérése a jelzettől, - az eyedi töme eltérése a mért átlatömetől, - a szétesés vizsálata, - a hatóanya-tartalom eyenletes eloszlása az 1,0 m alatti mennyiséű erős hatású yóyszeranyaot tartalmazó készítményeknél. 3.2.1.16. Teakeverékek: - a portartalom mehatározása. 3.2.1.17. Főzetek és forrázatok: - a szárazanya-tartalom mérése. 3.2.1.18. Kivonatok és tinktúrák: - a sűrűsé mehatározása, - a szárazanya-tartalom vizsálata, - a tinktúráknál az etanoltartalom ellenőrzése. 3.2.1.19. Pilulák: - az átlatöme eltérése a jelzettől, - az eyedi töme eltérése a mért átlatömetől, - a szétesés vizsálata, - a hatóanya-tartalom eyenletes eloszlása az 1,0 m alatti erős hatású yóyszeranyaot tartalmazó készítményeknél. 3.2.2. A maisztrális készítmények minősítése 7 3.2.2.1. Sajátsáok alapján - mefelelő: minden (küllem: szabad szemmel történő meítélés, a forma és példának okáért kenőcsöknél a homoenitás, állomány elbírálása) sajátsá azonossáa esetén, - elfoadható: ismert okból, eészséet nem károsító, csekély eltérést mutató, de mé a bete bizalmát me nem inató elváltozás esetén, - nem mefelelő: a meszokott és előírttól jelentősen eltérő vay a józan yóyszerészi felfoással össze nem eyeztethető sajátsáú készítmény. 3.2.2.2. Látható részecskeszennyezés - a Ph.H.VIII.2.9.20. fejezete(272.o.) alapján. 3.2.2.3. Kémhatás vay ph alapján - mefelelő: ha az előírt határértékeken belül van, - elfoadható: ha lefeljebb ± 0,2 ph-val tér el a meadott értéktől, - nem mefelelő: ha az említett, kiterjesztett határértékeken is kívül esik. 3.2.2.4. Töltettöme minősítése A töltettöme, a yóyszerkészítmény jelleétől füően töltettérfoatként is értékelhető, a meenedett eltérések mértéke azonos a töltettömeével. A 2. táblázat adataitól eltérő eredmények nem mefelelőnek minősülnek.
8 2. táblázat Töltettöme eltérése a jelzettől a maisztrális yóyszerkészítmények minősítésénél Gyóyszerforma Töltettöme vay Minősítés a meenedett eltérések ± %-ában térfoat* mefelel Elfoadható Oldatok, szemcseppek, szemvizek, tinktúrák, főzetek, forrázatok 30 -i 30 100 -i 100 300 -i 300 felett ± 3 % ± 2 % ± 7 % ± 4 % Szirupok, elixíriumok, emulziók, szuszpenziók Kenőcsök, szemkenőcsök 30 -i 30 100 -i 100 felett 60 -i 60 felett ± 7 % ± 7 % Injekciók, infúziók - ± 7 % Porok, hintőporok, ranulátumok 20 -i 20 felett Teakeverékek 50 -i 50 felett ± 7 % *Az X -i kifejezés azt jelenti, hoy az X -nyi yóyszer már a következő kateóriába tartozik. 3.2.2.5. Átlatöme eltérése a jelzettől A 3. táblázattól eltérő mérési adatok, eredmények alapján nem mefelelőnek kell minősíteni a yóyszerkészítményt. 3. táblázat Gyóyszerforma Osztott por Gyóyszeres kapszula Tabletta, drazsé Vébélkúp, hüvelyolyó, hüvelykúp Pilula Az átlatöme eltérése a jelzett eyedi tömetől Eyedi töme* Minősítés a meenedett eltérések ± %-ában mefelelő Elfoadható 0,30 -i ± 18 % 030 060 060 1,00 1,00 1,50 1,50 felett ± 6 % ± 7 % 0,10-i 0,10 0,25 0,25 0,50 0,50 felett 0,15 -i 0,15 0,30 0,30 felett 1,5 -i 1,5 felett 0,30 -i 0,30 0,60 0,60 felett ± 6 % ± 20 % ± 9 % ± 18 % * Az X -i kifejezés azt jelenti, hoy az X -nyi yóyszer már a következő kateóriába tartozik.
9 3.2.2.6. Eyedi töme eltérése az átlatömetől A vizsált minta A %-ának eyedi tömee, a mért átlatömetől lefeljebb ± B %-ával (4. táblázat) térhet el. A többi eyedi töme eltérése az átlatömetől lefeljebb ± 2 %-kal lehetsées. (íy például 1,5 alatti vébélkúpnál, lealább 10 db-nál a darabszám 80%-a, azaz 8 db tömee lefeljebb -kal térhet el az átlatömetől és a darabszám 20%-a, azaz 2 db lefeljebb ± 20 %-ban térhet el az átlatömetől, akkor mefelelő.) A mérések adatai alapján más eltérést mutató yóyszerkészítmények nem felelnek me. Gyóyszerforma Osztott porok Gyóyszeres kapszulák Tabletták, drazsék Vébélkúpok, hüveyolyók, hüvelykúpok Pilulák 4. táblázat Eyedi töltettöme eltérése az átlatömetől A mért A minősítés alapján meenedett eltérés mértéke átlatöme mefelelő elfoadható A B A B 0,30 -i 80 % 0,30 0,60 0,60 1,00 ± 6 % ± 6 % 1,00 1,50 1,50 felett 0,10 -i 0,10 0,25 0,25 0,50 0,50 felett 0,15 -i 0,15 0,30 0,30 felett 1,50 alatt 1,50 felett 0,30 -i 0,30 0,60 0,60 felett 80 % 80 % 80 % ± 6 % 80 % ± 6 % * Az X -i kifejezés azt jelenti, hoy az X -nyi yóyszer már a következő kateóriába tartozik. 3.2.2.7. Térfoattöme Az előírt határértéktől való -os eltérés esetén mefelelő, -os eltérési elfoadható a yóyszerkészítmény. Ettől eltérő mérési eredmények esetén nem mefelelő. 3.2.2.8. Sűrűsé A hatályos Gyóyszerkönyvi cikkelyben vay OGYI előírásban szereplő sűrűséi határértékek táítandók: mefelelő minősítésnél ± 0,005, elfoadható minősítésnél ± 0,010 értékkel. (Íy például, ha a Gyóyszerkönyvben a készítmény sűrűsée 1,148 1,248 között adott, akkor a maisztrálisan készített yóyszer 1,143 1,253 között mefelelőnek minősíthető. Elfoadható a yóyszerkészítmény, ha a mérések eredménye 1,138 1,258 közé esik.) Az olyan yóyszerek esetében, amelyek minőséi előirata nem áll rendelkezésre, (eyedi vényelőiratra készült), a vizsáló által pontosan összemért yóyszer mehatározott sűrűséétől (x) a yóyszerminta sűrűsée az 5. táblázat szerint térhet el:
10 5. táblázat Meenedhető eltérések sűrűsévizsálatnál, eyedi vényelőirat alapján készült maisztrális yóyszereknél x sz mefelel elfoadható Kisebb mint 0,900 Kisebb mint 1,100 Kisebb mint 1,200 Kisebb mint 1,300 Nayobb vay eyenlő 1,300 x ± 0,015 x ± 0,010 x ± 0,015 x ± 0,020 x ± 0,025 x ± 0,020 x ± 0,015 x ± 0,020 x ± 0,025 x ± 0,030 (Íy például ha a saját készítésű yóyszer sűrűséét a vizsáló 1,113-nak találta (x), akkor a yóyszerminta sűrűsée 1,098 1,128 között mefelelő, 1,093 1,133 között elfoadható). Az itt leírttól nayobb eltérést mutató yóyszerkészítmény nem mefelelő. 3.2.2.9. Szárazanya-tartalom A hatályos Gyóyszerkönyvi cikkelyben vay OGYI előírásban szereplő határértékeket a maisztrálisan előállított készítmények esetében az alábbiak szerint módosítjuk: - a mefelelő minősítéshez az alsó határértéket 0,95-tel, a felsőt 1,05-tel szorozzuk, - az elfoadható minősítéshez az alsó határétéket 0,90-nel, a felsőt 1,10-tel szorozzuk, (Íy például ha a Ph.H.VIII.-ban szárazanyatartalomra 18,5 21,5 % határértékek szerepelnek, a yóyszer 17,575 22,575 % szárazanya-tartalom között mefelel, 16,65 23,65 % között elfoadható. Ha viszont a Gyóyszerkönyvben lefeljebb 1,0 % -os határérték szerepel, a yóyszer szárazanyatartalma 0-1,05% között mefelel, 1,05-1,10% között elfoadható.) Az olyan yóyszerek esetében, amelyek minőséi előirata nem áll rendelkezésre (eyedi vényelőiratra készült), a vizsáló által pontosan összemért yóyszer mehatározott szárazanyatartalmából (x) a következők szerint számolható(k) ki az új határérték(-ek): 6. táblázat X mefelel elfoadható Kisebb mint 2,0 % 2,0 10,0 % 10,1 20,0 % Nayobb, mint 20 % 0,90 x 1,10 x 0,925 x 1,075 x 0,95 x 1,05 x 0,96 x 1,04 x 0,85 x 1,15 x 0,875 x 1,125 x 0,90 x 1,10 x 0,91 x 1,09 x A készített yóyszer mért adatát szorozzuk az adott %-hoz tartozó értékkel, majd a vizsált yóyszerkészítmény eredményét ehhez a határértékhez hasonlítjuk. Az új határértékeket 2 tizedesjeyre kerekítve kell használni. Íy például ha a saját készítésű yóyszer szárazanyatartalmát a vizsáló 5,25 %-nak találta (x), akkor a yóyszerminta szárazanyatartalma 4,86 5,64 % között mefelel, 4,59 5,91 % között elfoadható. 3.2.2.10. Etanoltartalom A mérést a Ph.H.VIII. I. kötet 2.9.10. pontja szerint piknométer használatával véezzük. A mérési eredmény alapján a maisztrálisan készített yóyszer minősítését a hatályos
11 Gyóyszerkönyvi cikkelyben vay OGYI előírásban szereplő határérték táítása seítséével véezzük: - a mefelel minősítéshez az alsó határértékből 2 v/v %-ot levonunk, a felsőhöz 2 v/v %-ot hozzáadunk, - az elfoadható minősítéshez az alsó határértékből 4 v/v %-ot levonunk, a felsőhöz 4 v/v %-ot hozzáadunk. (Íy például, ha a hatályos Gyóyszerkönyvi cikkelyben 63,0 68,0 v/v % etanoltartalom szerepel, a maisztrálisan készült yóyszer 61,0 70,0 v/v % etanoltartalom esetén mefelel, 59,0 72,0 v/v % között elfoadható.) Az olyan yóyszerek esetében, amelyek minőséi előirata nem áll rendelkezésre (eyedi vényelőiratra készült), a vizsáló által pontosan összemért yóyszer mehatározott etanoltartalma alapján (x) a yóyszerminta etanoltartalma a következők szerint minősíthető: x st ± 4,5 v/v % esetében mefelel, x st ± 6,5 v/v % esetében elfoadható. ((Íy például, ha x = 39,70 v/v %-ot talál a vizsáló a saját maa által összemért yóyszerben, a yóyszerminta etanoltartalma 35,20 44,20 v/v % között mefelel, 33,20 46,20 v/v % között elfoadható.) Ennél nayobb eltérést mutató yóyszerkészítmények nem mefelelőek. 3.2.2.11. (Homoenitás) rediszperálhatósá emulzióknál ill. szuszpenzióknál Az erőteljesen 8-10-szer összerázott emulzióból 10 ml-t kémcsőbe öntve, a folyadék 15 percen belül nem válhat szét és a szétválás jeleit sem mutathatja. Hasonlóképpen a 8-10-szer erőteljesen összerázott szuszpenzióból 10 ml-t becsiszolt duós kémcsőbe öntve, mé 3-szor felrázva a szuszpenziós folyadék 60 másodperci eyneműnek látszódjék. 3.2.2.12. Részecskeméret eloszlás A 7. táblázattól eltérő mérési adatok, eredmények alapján nem mefelelő a yóyszerkészítmény. A ranulátumoknál a részecskeméret eloszlás becslése szitaanalízissel történik (ld. Ph.H.VIII. 2.9.38): A mefelelő minősítés esetén a teljes mennyisének át kell hullani a meadott méretű (800, 1200 vay 2000 m) fonalközű szitán, és a kisebb lyukbőséű szitán 20 % hullhat át. Elfoadható szinten a kisebb lyukbőséű szitán 30 % hullhat át. Az ezektől eltérő eredményt mutató készítmények nem mefelelőnek minősülnek. 7. táblázat Meenedhető eltérések a szemcseméretben az eyedi vények alapján készült yóyszereknél Gyóyszerformák A minősítése alapján meenedett eltérések szerint Szuszpenziós szirupok, elixiriumok, orrcseppek, fülcseppek Szuszpenziós kenőcsök Szuszpenziós szemkenőcsök, szemcseppek mefelelő 100 % 300 m 70 % 30 % 90 % 10 % 80 % 2 % 300 m 400 m 100 m 150 m 90 % 10 % 70 % 30 % elfoadható 300 m 400 m 400 m 500 m 100 m 200 m
12 3.2.2.13. A porítás mértéke A vizsálatokhoz a 800, 320 és 160 m fonalközű szitákat használjuk. A yóyszeranyaoktól és készítménytől füő méretű szitán a por maradék nélkül hulljon keresztül. Mefelelő a yóyszerkészítmény, ha az előírt szitán a teljes mennyisé maradék nélkül áthullik és az ennél kisebb lyukbőséű szitán a por mennyiséének lefeljebb 40 %-a hullik át. Elfoadható, ha a teljes mennyisének lefeljebb 10 %-a marad fent az előírt szitán, de az is áthullik az adott méretnél eyel nayobb lyukbőséű szitán, és a meadottnál kisebb lyukbőséű szitán a por mennyiséének lefeljebb 50 %-a hullik át. Az ettől eltérően porított készítmények nem mefelelőek. 3.2.2.14. Szétesés A 8. táblázattól eltérő szétesést mutató yóyszerek nem mefelelőek. 8. táblázat Különböző yóyszerformák minősítése a szétesés alapján Gyóyszerformák Szétesés maximális ideje percben mefelelő elfoadható ranulátum, yóyszeres kapszula 15 20 pilula 60 80 3.2.2.15. Portartalom Granulátumok portartalma alapján történő minősítését lásd a szemcseméretnél (3.2.2.12.). Teakeveréknél mefelelő a minősé, ha a leszitálható por a teljes tömenek lefeljebb 7 %- a, elfoadható a 10 % -os határi, ezen túl nem mefelelő. 3.2.2.16. Azonossái vizsálat Nem mefelelőnek minősítendők azok a yóyszerkészítmények, amelyekben yóyszerkészítéshez nem enedélyezett anyaot használtak fel, vay hiányzik belőlük valamelyik, az összetételben szereplő alkotórész (hivatalos, meadott), vay valamilyen ideen alkotórészt tartalmaz. (lásd 2.2. pont). Mefelelőnek minősíthető, a hivatalos meadott összetevőktől eltérő összetételben elkészített yóyszer is (hivatalos, enedélyezett helyettesítés, kényszerből hiány miatti alkalmi helyettesítés), ha a módosítás indokolt és a szüksées módon (vényen, laboratóriumi naplóban) fel van tüntetve. A jelölés hiánya minősítést rontó tényező (elfoadható). 3.2.2.17. Tartalmi vizsálat A hatóanyatartalom vizsálata alapján kapott eredmények, ha kívül esnek a 9. táblázat adatain, nem mefelelőnek minősíthetők. A lemérendő anya mennyisée alatt mindi a yóyszeranya mennyiséét értjük. 9. táblázat Maisztrálisan készített yóyszerek minősítése a lemérendő anya mennyiséétől való eltérés alapján Gyóyszerforma A lemérendő yóyszeranya Meenedett eltérés alapján mefelelő elfoadható mennyisée Oldatok, szirupok, elixíriek, emulziók, szuszpenziók, főzetek, forrázatok, tinktúrák, szemcseppek, szemvizek 1,0 -i 1,0 20,0 20 felett 15 % 6 % 5 % 20 % 15 % 10 % Osztott és osztatlan porok, hintőporok, ranulátumok, yóyszeres kapszulák, 0,50 -i 0,50 1,00 1,00 20,00 20,00 felett 15 % 10 % 7 % 5 % 20 % 15 % 10 % 7 %
Vébélkúpok, hüvelyolyók, hüvelykúpok, pilulák Kenőcsök, szemkenőcsök 13 1,0 -i 1,0 20,0 20,0 felett 1,0.i 1,0 20,0 20,0 felett 10 % 7 % 6 % 17 % 8 % 15 % 10 % 7 % 20 % 15 % 10 % 6 % Az X -i kifejezés azt jelenti, hoy az X -nyi yóyszer már a következő kateóriába tartozik. Teakeverékeknél az alkotórészek vizsálata alapján mefelelő a készítmény, ha a mérési eredmények a hatályos Gyóyszerkönyv követelményein belüli értékeket mutatnak. Alkotórészek százalékos mennyisée Elfoadható minősénél a meenedett eltérés <10% <50% 11-25% <30% 26-50% <20% 10. táblázat 3.2.2.18. Hatóanyatartalom eyenletes eloszlása Az eyenként vizsált lealább 10 yóyszerforma eysére (íy például tabletta, osztott por) eső hatóanyatartalmak, a mért átlaos hatóanyatartalomtól csak 20 %- ban térhet el, akkor mefelelő, 25 %-i elfoadható, ennél nayobb eltérés esetén nem mefelelő. Az 5 m-nál nayobb hatóanyatartalmú yóyszerkészítmények homoenitás vizsálatánál az eyenként (lealább 10) mért (dózisokat, adaokat) yóyszerhatóanyatartalmaknál 10-ből 2 térhet el a mefelelő szintre meadott határértékektől, akkor mé mefelelő, (eltérés mehet az elfoadható szinti) 3 eltérő mérési eredménnyel már csak elfoadható, mé akkor is, ha az átla alapján mefelelő lenne. Ennél nayobb eltérés esetén inhomoenitás miatt nem mefelelő. 3.2.2.19. Tisztasái vizsálat A yóyszerkészítmények hivatalos (ismert tisztasáú) yóyszeranyaokból készülhetnek, (lásd 2.2. és a 3.2.2.17. pontot) ideen anyaot nem tartalmazhatnak (készítés közbeni szennyeződés). 3.2.2.20. Bomlástermékek Eyéb előírás hiányában bomlásterméket az alkotórész (yóyszeranya) arányának mefelelően lefeljebb 1,0 %-ban tartalmazva mé mefelelő, 2,0 %-i elfoadhatónak minősül. Ez a minősítés nem vonatkozik a toxikus, a hatását meváltoztatott, vay küllemében eltérő yóyszerkészítményekre. (lásd 3.2.2.01.). 3.2.2.21. Biolóiai vizsálatok Piroén anyaok vizsálatakor csak mefelelő és nem mefelelő minősítés van. 3.2.2.22. Mikrobiolóiai tisztasái vizsálatoknál az injekciók és infúziók esetén csak steril (mefelelő), vay nem steril (nem mefelelő) minősítés adható. Az alábbi mikrobiolóiai tisztasái szintek várhatók el a többi yóyszerformánál.
Mefelelőnek minősülnek az alábbi yóyszerkészítmények, ha sterilek: sebmosó oldatok, szemcseppek, szemvizek, szemkenőcsök, sebhintőporok. Mefelelőnek minősülnek az alábbi maisztrálisan készített yóyszerek, ha besorolhatók a Ph.H.VIII. 3. mikrobiolóiai tisztasái osztályába: (I.kötet 515.o.) fülcseppek, orrcseppek, kenőcsök, hüvelyolyók, hüvelykúpok, hüvelyoldatok, hüvelytabletták, hintőporok, külsőlees: oldatok, szuszpenziók, emulziók, eyes aeroszolok. Mefelelőnek minősülnek azok a yóynövénykészítmények, amelyek kizáróla növényi drookat tartalmaznak és besorolhatók a Ph.H.VIII. 4. mikrobiolóiai tisztasái osztályába. Mikrobiolóiai tisztasá szempontjából nem mefelelőek azok a készítmények, amelyek nem tesznek eleet a fenti követelményeknek. 3.2.2.23. Csomaolás vizsálata Nem mefelelő a yóyszerkészítmény, ha az alkalmazott csomaolás veszélyezteti a yóyszert (inkompatibilitás, külső behatások) és annak biztonsáos felhasználását (helytelen címkézés, téves és hiányos feliratok). Elfoadható akkor, ha a csomaolás nem ízléses vay nem esztétikus (nem a meszokott, eysées expedíció), uyanakkor a csomaoláson nincs eltérés az előírt adatoktól, tehát összesséében a csomaolási eltérés mé nem olyan mértékű, hoy zavarná a yóyszerbiztonsáot 14 Felhasznált irodalom: 1. Hatályos Mayar Gyóyszerkönyv: Ph.H.VIII. 2. PIC/S 010-3 előírás: PIC/S Guide to ood practices for the preparation of medicinal products in healthcare establishments: 3. USP32 Pharmaceutical Compoundin Non-sterile Preparations <795> 4. Leitfaden zur Qualitätssicherun in einer öffentlichen Apotheke, (Ein Konsenspapier der Kantonsapothekerinnen und Kantonsapotheker der Reion Ost- und Zentralschweiz, 2003 5. BAK Erläuterunen ANHANG I zur Leitlinie Qualitätssicherun : Herstellun und Prüfun der nicht-sterilen Rezeptur und Defekturarzneimittel 6. Bonne Pratique officinale Afssaps