Korszerû brachyterápia

Korszerû brachyterápia Dr. Polgár Csaba, Dr. Ágoston Péter, Dr. Takácsi-Nagy Zoltán, Dr. Kásler Miklós Országos Onkológiai Intézet, Budapest Rövidítések AL: utántöltés ( afterloading ) BT: brachyterápia CT: computer tomográf GEC-ESTRO: Groupe Européen de Curiethérapie European Society for Therapeutic Radiology and Oncology Gy: Gray (elnyelt dózis mértékegysége; 1 Gy = 1 Joule/kg) HDR: nagy dózisteljesítményû ( high dose rate ) LDR: kis dózisteljesítményû ( low dose rate ) LTK: lokális tumor kontrol MR: mágneses rezonancia MRS: mágneses rezonancia spektroszkópia OOI: Országos Onkológiai Intézet PDR: pulzáló dózisteljesítményû ( pulsed dose rate ) PET: pozitron emissziós tomográfia PI BT: permanens implantációs brachyterápia RP: radikális prosztatektómia UH: ultrahang 3D: három dimenziós * * * Abrachyterápia (BT) a modern sugárterápia egyik alkalmazási módja. A görög brachy (közel) szóból eredeztetve közelbesugárzás - ként fordítható, ami utal a kezelés lényegére radioaktív izotópok közvetlenül a daganatba vagy annak felszínére való helyezését jelenti (4). Fõ elõnye a teleterápiával (külsõ besugárzás, távolbesugárzás ) szemben, hogy a daganatos céltérfogatban nagy dózis koncentrálható, a környezõ egészséges szövetek dózisterhelése pedig minimális, mivel a sugárforrástól távolodva igen meredek a dózisesés. A BT klinikai alkalmazása egyidõs a radioaktivitás felfedezésével. A radioaktív izotóp behelyezési módja szerint intersticiális (szövetközi, tûzdeléses módszer), intrakavitális (üregi), intraluminális és felszíni (ú.n. moulage vagy mould ) BT-t különböztetünk meg. A kezdetben alkalmazott viszonylag nagyméretû, alacsony fajlagos aktivitású és dózisteljesítményû ( low dose rate, LDR) természetes (rádium-226), majd mesterséges (kobalt-60, cézium-137) sugárforrásokat (tubusok, tûk, lapok) az 1950-es évek végétõl egyre inkább felváltotta a nagyobb fajlagos aktivitású irídium-192 izotóp alkalmazása drótok, hajtûk ( hairpin ) és kisméretû izotóp magok ( seed ) formájában. Az irídium drótok már lehetõséget teremtettek a manuális utántöltéses (ú.n. afterloading, AL) technika bevezetésére, ami elõrelépést jelentett a BT-t végzõ egészségügyi személyzet sugárvédelmében. Az utóbbi 3 évtizedben a külsõ besugárzás módszereinek tökéletesedése mellett a BT klinikai alkalmazása is forradalmi fejlõdésen ment át (4, 5). Fontos mérföldkõ volt a távirányítású, utántöltéses technológia bevezetése elõször az intrakavitális (Henschke, 1964), majd az intersticiális (Gauwerky, 1977; Schulz 1984) BT-ban. A modern AL technika lényege, hogy az egyetlen miniatürizált (1,1 mm átmérõjû) nagy dózisteljesítményû ( high dose rate, HDR) irídium sugárforrás egy flexibilis kábel végére rögzítve távirányítású utántöltéssel jut a daganatba elõzetesen beültetett applikátor(ok)ba (1. ábra). A számítógépes vezérlés lehetõséget ad arra, hogy a 2,5 mm-enként tetszõlegesen léptethetõ sugárforrás megállási pozícióit és idejét individuálisan határozzuk meg. Ez egyrészt tökéletes sugárvédelmet biztosít a kezelõ személyzetnek, másrészt lehetõséget ad a dóziseloszlás optimalizálására. Emellett a HDR BT alkalmazásával az egy betegre jutó kezelési idõ jelentõsen az LDR BT-nál szokványos 24-72 óráról 10-15 percre rövidül, így egy AL készülékkel jelentõsen nagyobb beteganyag látható el. Természetesen a HDR kezelések eltérõ sugárbiológiai hatása miatt a leadható összdózis kisebb, mint a hagyományos LDR BT-nál, és a kezeléseket frakcionáltan (általában 2-10 frakcióban) kell végezni. Az utóbbi évtizedben a HDR és LDR BT 1. ábra. HDR afterloading készülék egy háromcsatornás nõgyógyászati applikátorral. A léptethetõ irídium-192 sugárforrás az összekötõ csatornákon keresztül, távirányítással jut az applikátorba. 1

MOTESZ magazin elõnyeit egyesítve lehetõség van ú.n. pulzáló dózisteljesítményû ( pulsed dose rate, PDR) ultrafrakcionált BT végzésére is, melynek lényege, hogy a nagy dózisteljesítményû sugárforrással egyórás idõközönként 0,5-1 Gray (Gy) dózisú pulzusokkal végzik a besugárzást. A HDR és PDR BT technikai, logisztikai, gazdaságossági és sugárvédelmi elõnyei miatt számos országban így Magyarországon is fokozatosan kiszorította az LDR BT-t. Ez alól egyetlen kivételt a prosztata daganatoknál igen eredményesen alkalmazható permanens implantációk jelentik, ahol világszerte az igen alacsony dózisteljesítményû (0,05-0,2 Gy/óra) jód- 125 és palládium-103 intersticiális seed BT terjedt el (1). A BT fejlõdésének további lökést adott a metszet-képalkotó eljárások (UH, CT, MR és a legutóbbi idõkben a MRS és PET-CT) integrálása az implantációk geometriájának elõtervezésébe és a beültetés utáni dóziseloszlás térbeli, 3 dimenziós (3D) megjelenítésébe (2, 4, 5, 7). A képalkotó eljárásokon alapuló (ú.n. image-based ) implantációk és a modern számítógépes besugárzás-tervezõ szoftverek napjainkban már lehetõvé teszik a BT-s applikátorok (katéterek, tûk) pontos térbeli lokalizációját és az egyéni anatómiai viszonyok figyelembevételével a céltérfogat térbeli 3D-s alakját pontosan követõ (ú.n. konformális) dózisterv elkészítését. Ezzel a hagyományos BT-ban olykor elõforduló céltérfogat tévesztés kiküszöbölhetõ és a céltérfogaton kívüli egészséges szövetek dózisterhelése csökkenthetõ, ami a lokális daganatmentesség javulását és a mellékhatások arányának csökkenését eredményezheti. Mindezen fejlesztések hatására a BT klinikai alkalmazása a rosszindulatú daganatok kezelésében napjainkban reneszánszát éli. Az Európai Brachyterápiás Társaság (GEC-ESTRO) legfrissebb felmérése szerint Európában 1997 és 2002 között a BT-val kezelt betegek száma átlagosan 10%-kal emelkedett (3). A felmérés magyarországi adatai szerint 2002-ben hazánkban az 2 összes sugárterápiával kezelt beteg 12%-a részesült BT-ban. A BT-t számos daganat lokalizációban alkalmazzuk, leggyakrabban nõgyógyászati (méhnyak, méhtest, hüvely és szeméremtest rákok), emlõ, prosztata és fej-nyak daganatoknál. Általában palliatív céllal, de igen jó hatásfokkal alkalmazható az intraluminális BT a tüdõ, nyelõcsõ és végbél daganatok kezelésében. Ritkább alkalmazási terület még a lágyrész szarkómák, húgyhólyag daganatok és intraorbitális tumorok BT-ja. Az alábbiakban a leggyakoribb BT-s alkalmazási területeket tárgyaljuk részletesen. Nõgyógyászati daganatok brachyterápiája 2. ábra. Méhnyak daganatok üregi brachyterápiájában használt applikátorok. A és B: Három utas (intrauterin szonda + 2 hüvelyboltozati ovoid) Fletcher-applikátor takarás nélkül (A), illetve a húgyhólyag és végbél felé réz takarással (B). C: Két utas, ú.n. ring-szonda applikátor. D: Egy utas, intrauterin és egyidejû hüvelyi kezelésre alkalmas applikátor. E: Vaginális applikátor a hüvelycsonk posztoperatív brachyterápiájához. A BT hagyományosan és jelenleg is leggyakoribb alkalmazási területe a nõgyógyászati daganatok kuratív és palliatív sugárkezelése. Nyugat-Európában az összes BT-s kezelés 53%-át végzik nõgyógyászati daganatok miatt (3). Magyarországon az arány még magasabb, 75%. Az üregi BT az esetek túlnyomó többségében elengedhetetlen részét képezi a méhnyak és méhtest daganatok sugárkezelésének. A BT indikáció szerint lehet preoperatív, posztoperatív, definitív (egyedüli vagy teleterápiával kombinálva), illetve palliatív. Magyarországon az utóbbi két évtizedben már kizárólag a HDR AL technikát alkalmazzuk. A méhnyak daganatok sugárkezelésében használt üregi applikátorokat a 2. ábrán szemléltetjük. Preoperatív vagy definitív kezelés részeként alkalmazott intrakavitális kezeléskor 2 vagy 3 utas applikátort kell használni, mivel a méhnyak területén kívül a paracervicalis szövetek, a parametriumok kezdeti része és a hüvelyboltozatok is a BT céltérfogatának részét képezik. A dózist hagyományosan a külsõ méhszájtól 2 cm-re laterálisan és kraniálisan helyezett ú.n. A pontra írjuk elõ. A rectum ( R pont) és a húgyhólyag ( V pont; vesica) dózisának monitorizálására in vivo dózismérést végzünk. Az utóbbi években egyre inkább elõtérbe kerül a metszet képalkotó eljárásokon (CT, MRI) alapuló BT (3/A-B. ábra), de legújabban a biológiai képalkotást (PET és PET-CT) is felhasználják a céltérfogat pontos meghatározásához (4, 7). Méhtest daganatoknál általában 2 utas applikátort használunk a tubasarkok megfelelõ ellátása érdekében és a dózist az uterus külsõ kontúrjára írjuk elõ. A preoperatív céllal végzett egyedüli HDR BT dózisa méhnyak és méhtest daganatoknál 2 x 8 Gy heti frakcionálással vagy 10 nap alatt 3 x 6 Gy. Definitív céllal végzett egyedüli HDR AL kezeléskor heti frakcionálással 6 x 7 Gy dózist adunk. Kuratív célú, kombinált tele- és brachyterápia alkalmazásakor a BT dózisa a külsõ sugárkezelés dózisától és a középtakarás alkalmazásától függõen 3-6 x 7 Gy lehet. Palliatív, vérzéscsillapító céllal 2-3 alkalommal adott 8-10 Gy dózis általában hatásos. Posztoperatív BT-t a hüvelycsonkba helyezett, 2-4 cm átmérõjû vaginális applikátorral végezzük. Méhnyak daganatoknál a hüvelycsonk 2 cm-es, méhtest tumoroknál 5 cm-es felsõ szakaszára, 5 mm szö-

Prosztata brachyterápia 3/A-B. ábra. Lokálisan kitejedt méhnyak daganat MR felvétele sugárkezelés elõtt (A) és brachyterápiás kezelés közben (B). A lokálisan kiterjedt daganat (A) az alkalmazott külsõ sugárkezelés és szimultán kemoterápia hatására jelentõsen megkisebbedett (B). A méh üregében brachyterápiás applikátor, a végbélben dózismérõ szonda látható (B). (a Bécsi Egyetem, Sugárterápiás és Sugárbiológiai Klinika munkatársainak anyaga). veti mélységre 2 x 7 vagy 3 x 5 Gy dózist adunk. Hüvelycsonki recidíva esetén az aktív hossz a tumor kiterjedésétõl, a dózis az elõzetes sugárkezelés dózisától függ, általában 3-5 x 6-7 Gy. A külsõ besugárzás, BT (és méhnyak daganatoknál kemoterápia) kombinálásakor a két (három) kezelés sorrendjében és az alkalmazott dózisok arányában különbségek lehetnek a különbözõ intézetek gyakorlatában. Alábbiakban az Országos Onkológiai Intézet (OOI) Sugárterápiás Osztályán alkalmazott protokollt ismertetjük. Posztoperatív, kombinált sugárkezelés során a BT általában közvetlenül a hüvelycsonki záróvonal gyógyulását követõen, a mûtét után 2-3 héttel elvégezhetõ, amit 1 hét szünet közbeiktatásával követhet az 5-6 hétig tartó külsõ sugárkezelés szimultán kemoterápiával vagy anélkül. Az összes kezelési idõ így 7-8 hét. A méhtest daganatok és az I/A2- I/B1 stádiumú méhnyak karcinóma egyedüli, kuratív kezelésekor ú.n. kombinált, folyamatos, akcelerált sugárkezelést végzünk: heti egy alkalommal BT-ban, a hét további 4 munkanapján pedig külsõ besugárzásban részesül a beteg. A kezelés így 6-7 héten belül befejezhetõ. Méhnyak daganatoknál I/B2 stádiumtól általában teleterápiával kezdjük a sugárkezelést, amit a kezelés elsõ hetétõl kezdõdõen kemoterápiával (heti cisplatin kezelés) kombinálunk 5-6 héten át. A szimultán radiokemoterápiát maximum 1-2 hét szünet közbeiktatásával 3-4 frakció BT-val egészítjük ki. Az összes kezelési idõt ilyenkor is 8 hét alatt kell tartani, ezért a BT-t heti 2 frakcióban végezzük. Az ismertetett sorrend betartása egyrészt azért szükséges, mert a lokálisan kiterjedt, nagy volumenû daganatok mérete a külsõ sugárkezelés (és kemoterápia) hatására csökken, így a kezelés végén a BT-ra kedvezõbb anatómiai viszonyok között kerülhet sor (3/A-B. ábra). Másrészt a kemoterápiával egy idõben végzett BT növelheti a mellékhatások és szövõdmények kockázatát. Primer szeméremtest és hüvely tumoroknál, valamint méhnyak daganatoknál hüvelyi, paracervicalis és parametrán reziduális tumor, illetve recidíva kezelésére intersticiális BT (tûzdelés) is végezhetõ. A BT második leggyakoribb alkalmazási területe a prosztata daganatok kuratív sugárkezelése. Nyugat- Európában az összes BT-s kezelés 16%-át teszi ki a prosztata BT és az arány évrõl-évre növekszik (3). Magyarországon ez az arány nem éri el az 1%-ot sem, prosztata BT-ra jelenleg hazánkban csak az OOIben van lehetõség (2). A korai, lokalizált prosztatarák kuratív célú kezelése ugyan vitatott, de a legtöbb szerzõ a nagy dózisú egyedüli sugárkezelés és a radikális prosztatektómia (RP) eredményességét összemérhetõnek fogadja el (10). A definitív sugárkezelés elõnye a RP-val szemben, hogy ritkábban okoz impotenciát és inkontinenciát. A lokálisan elõrehaladott prosztatarák kezelésében viszont egyértelmûen a sugárterápia a választandó kuratív kezelés, amit általában neoadjuváns és/vagy adjuváns hormonterápiával egészítenek ki (10). Transzpubikusan és szuprapubikusan behelyezett izotóp magokkal (ú.n. seed -ekkel) már az 1910- es években végeztek prosztata BT-t. Elterjedését ekkor még a RP-val szemben mutatott szerényebb hoszszú távú eredmények gátolták. Késõbb a transzrektális UH-vezérelt implantáció, valamint a számítógépes besugárzás-tervezés az eljárást biztonságossá, a dóziseloszlás minõségét ellenõrizhetõvé tette, aminek köszönhetõen a prosztata BT a 70-es és 80-as évektõl újra reneszánszát élõ kezelési módszer lett (4, 10). A prosztata BT alkalmazható monoterápiaként a korai, lokalizált prosztatarák kezelésére, lokálisan elõrehaladott esetekben pedig külsõ besugárzással együtt dózis kiegészítõ ( boost ) kezelésként (1, 10). Emellett a prosztata BT alkalmazható az elõzetes külsõ besugárzás után kialakult helyi daganat kiújulás ellátására is, mint a salvage prosztatektómia vagy krioterápia alternatívája. A prosztata BT-nak két fõ formáját különböztetjük meg: az LDR jód-125 vagy palládium-103 izo- 3

MOTESZ magazin tóppal végzett permanens implantációs BT (PI BT) és az iridium- 192 izotóppal végzett HDR BT. Permanens implantációs prosztata brachyterápia A PI BT olyan Magyarországon jelenleg még nem elérhetõ sugárterápiás eljárást jelent, amit a világon több országban, nagy számban végeznek a korai prosztatarák kezelésére (1). A kormányprogram részeként 2006-ban meghirdetett magyar Nemzeti Rákellenes Program célkitûzési között szerepel a permanens jód-125 seed implantáció technikai és finanszírozási feltételeinek megteremtése. A PI BT-val jól szelektált, kis kockázatú, lokalizált prosztata karcinómás betegeknél kiváló, a radikális mûtéttel, vagy a 7-8 hetes kezelést jelentõ 3D-s konformális külsõ besugárzással azonos betegségmentes és teljes túlélés érhetõ el (1). A kezelés rövid kivizsgálást és elõkészítést követõen 1-3 napos kórházi ellátás keretében elvégezhetõ. A PI BT gyengébb általános állapotú, vagy idõsebb betegek kezelésére is alkalmas, ahol a várható élettartam indokolja a kuratív kezelést, azonban a kísérõ és társbetegségek, általános állapot miatt a RP vagy a több hetes külsõ besugárzás a beteg számára túl nagy megterhelést jelentene. A PI BT-t követõ életminõség az egyéb kezelési alternatívákhoz hasonlítva igen jó. A kezelés egy ülésben történik, spinális vagy általános anesztéziában. A tûkbe töltött izotópokat (leggyakrabban jód-125) UH-vezérlés mellett juttatják a prosztatába. A besugárzás-tervezés UH képek alapján ú.n. elõtervezéssel vagy a mûtét alatti, intraoperatív tervezéssel történhet. Az izotópok a prosztatában maradnak és típusuktól, felezési idejüktõl függõen 1-3 hónap alatt adják le az elõírt dózist (4. ábra). Hosszú követéssel kis kockázatú betegeknél (T1-2a, PSA < 10 ng/ml, Gleason-score 6) egyedüli permanens implantációval 84-91%-os biokémiai relapszus mentes túlélés érhetõ el (1). A PI BT toxicitás profilja a kezelési alternatívák között a legkedvezõbb. A késõi mellékhatások aránya alacsony, inkontinencia 2%-ban, húgycsõ striktúra és vérzõ, krónikus végbélgyulladás 5% alatti gyakorisággal alakul ki. A kezelés elõtt meglévõ potencia 70-80%-ban megmarad. HDR prosztata brachyterápia A HDR BT a lokális dózis eszkaláció ideális formája a közepes és nagy kockázatú lokalizált vagy lokálisan elõrehaladott prosztata tumorok kuratív kezelésében (4, 10). A permanens implantációval szemben távirányítású utántöltéssel jut az irídium-192 sugárforrás az elõzetesen implantált inaktív tûkbe. A HDR BT elõnye a seed kezeléshez képest, hogy a fém vagy mûanyag tûk beültetése után a sugárkezelés elõtt a besugárzási terv valós idejû (ú.n. real-time ) UH képalkotás alapján optimalizálható (5. és 6. ábra). A prosztatarák kezelésében a HDR BT-t elsõként a németországi Kiel-ben vezették be 1985-ben. Az alacsony toxicitást és hatékony- 4. ábra. Kis dózisteljesítményû (LDR) prosztata brachyterápia ellenõrzõ röntgen felvétele a jód-125 seed -ek permanens implantációját követõen. 4 5. ábra. Perineális prosztata tûzdelés nagy dózisteljesítményû (HDR) brachyterápiás kezeléshez. A tûzdelést a rögzítõ állványhoz fixált távtartón keresztül, transzrektális UH vezérléssel végezzük.

6. ábra. HDR prosztata brachyterápia transzverzális dóziseloszlásának UH képe. A piros vonal a prosztata kontúrját, a sárga az elõírt dózis 100%-os izodózis görbéjét jelzi. A világoskék a 150%-os, a zöld az 50%-os dózist jelöli. A rectum és urethra referencia pontok világoskékkel és felirattal jelöltek. 1. táblázat. HDR prosztata brachyterápiás dózis kiemeléssel és külsõ besugárzással elért eredmények Munkacsoport Betegszám Követési idõ brmt Kiel-Beaumont-Seattle 611 5 év 77% Kiel 144 8 év 74% Beaumont Hospital 207 4,4 év 74% Seattle 104 3,7 év 85% California ECC 209 5 év 87% Göteborg 50 3,7 év 78% Berlin 230 3,3 év 75% (T2) 60% (T3) Offenbach 102 2,2 év 86% OOI, Budapest 90 1,4 év 96% brmt = biológiai relapszus mentes túlélés; ECC = Endocurietherapy Cancer Center; OOI = Országos Onkológiai Intézet. ságot igazoló közlemények megjelenése után az OOI Sugárterápiás Osztályán 2001-tõl vezettük be a módszert (2). Eddig 180 betegnél végeztünk prosztata HDR BT-t, korai eredményeink alátámasztják a kedvezõ nemzetközi tapasztalatokat (1 táblázat). A legújabb sugárbiológiai kutatások szerint a HDR BT-val adott egyszeri nagyobb dózisok (ú.n. hypofrakcionálás) a prosztata daganatnál kifejezetten elõnyösek lehetnek, ami tovább javíthatja a lokális daganatmentességet. Ezen kívül a HDR BT alkalmazásával az egyedüli külsõ besugárzásnál szokásos összes kezelési idõ 7-8 hétrõl 5-6 hétre rövidíthetõ. Nem elhanyagolható az sem, hogy a lokális kiújulás szempontjából legveszélyeztetettebb prosztata terület (az ú.n. perifériás zóna) jelentõsen magasabb összdózisban (110-130 Gy) részesül a HDR BT-val végzett boost kezelés révén, mint a konformális vagy intenzitás modulált külsõ besugárzás esetén (max. 78-86 Gy). A klinikai kutatás új irányát jelenti a HDR monoterápia, amikor a teljes dózist frakcionált HDR BTval adják le. Az egyedüli HDR BT dózisa 6-9 frakcióban 38-54 Gy. A módszerrel nyert bíztató korai eredmények alapján a HDR monoterápia a jövõben a PI BT alternatívája lehet a korai, lokalizált prosztatarák kezelésében. A technika fejlõdésével az UH alapú besugárzás-tervezés mellett megjelent a CT és MR alapú valós idejû dózis tervezés, ami a prosztata BT minõségét minden bizonynyal tovább javítja (4). A legújabb funkcionális képalkotási módszerek bevonásával (MRS, PET-CT) az ú.n. biológiai céltérfogat meghatározás révén lehetõség nyílik a prosztata BT végzésekor a prosztatán belüli tumoros és/vagy hipoxiás területek további szelektív dózis kiemelésére is. Emlõ daganatok brachyterápiája A BT harmadik leggyakoribb alkalmazási területe az emlõ daganatok posztoperatív sugárkezelése. Nyugat-Európában az összes BT-s kezelés 10%-át teszi ki az emlõ BT, Magyarországon ez az arány 2002- ben 6% volt (3). Az elmúlt három évtizedben a korai (0-I-II. stádiumú) emlõrák kezelésére általánosan elfogadottá vált az emlõmegtartó mûtét. Bizonyítást nyert, hogy a szervmegtartó mûtét utáni sugárkezelés harmadára-negyedére (30-40%-ról 10%-ra) csökkenti a helyi daganatkiújulások arányát. A teljes maradék emlõ besugárzását külsõ sugárkezeléssel, a tumorágy 5

MOTESZ magazin dózis kiemelését (ú.n. boost kezelését) teleterápiával vagy BT-val végzik. Magyarországon a szövetközi BT-t (emlõtûzdeléses módszert) az 1930-as évek óta alkalmazzák az emlõdaganatok sugárkezelésében. A hagyományosan alkalmazott LDR BT helyét napjainkban egyre inkább az optimálisabban tervezhetõ dóziseloszlást és teljes sugárvédelmet biztosító HDR és PDR BT veszi át az emlõdaganatoknál is. A tumorágy tûzdelését 2-4 síkban vezetett merev fém trokárokkal végezzük, majd azokat flexibilis mûanyag katéterekre cseréljük (7. ábra). A mûtét során az excíziós üreg titán klippekkel történõ jelölése és a CT képeken alapuló besugárzás-tervezés révén ma már lehetõség van a céltérfogat (tumorágy + 1-2 cm-es biztonsági zóna) 3D-ban történõ meghatározására, aminek köszönhetõen a hagyományos emlõtûzdeléseknél régebben nem ritkán elõforduló céltérfogat tévesztés esélye minimálisra csökkenthetõ (8. ábra). A brachyterápiás boost elõnye, hogy az 50 Gy alapdózis külsõ sugárforrásból történõ leadását követõen a tumorágy tûzdelésével a bõr további dózisterhelése minimálisra csökkenthetõ. Ezen kívül a legtöbb összehasonlító vizsgálatban a brachyterápiás boost 1-3%-kal jobb lokális tumor kontrolt (LTK) biztosított, mint a külsõ elektron vagy foton boost besugárzás. Emellett az utóbbi két évtizedben intenzív klinikai kutatás folyt annak tisztázására, hogy minden betegnél szükséges-e a teljes maradék emlõ 5-6 hétig tartó sugárkezelése, vagy bizonyos feltételek mellett elégséges a tumorágy megfelelõ biztonsági zónával történõ, 4-5 nap alatt elvégezhetõ egyedüli besugárzása, az ú.n. akcelerált parciális emlõ besugárzás (4, 8). A korai vizsgálatok ellentmondásos eredményei után igazolódott, hogy megfelelõ betegszelekció és minõségbiztosítás mellett az akcelerált parciális emlõ BT hasonló eredményeket biztosít, mint a hagyományos teljes emlõ besugárzás (2. táblázat). Az OOI randomizált vizsgálatában az 5-éves lokális recidíva arány 7 x 5,2 Gy dózisú egyedüli BT után 4,5%, 50 Gy teljes emlõ teleterápia után pedig 3,4% volt, míg a kiváló/jó kozmetikai eredmény aránya szignifikánsan gyakoribb volt az egyedüli BT-val kezelt betegeknél (8). Az eddig közölt eredmények alapján az emlõmegtartó mûtétet követõ akcelerált parciális emlõ besugárzás egyelõre csak olyan 40 évnél idõsebb, nyirokcsomó negatív betegeknek javasolható, akiknél a 3 cm-nél nem nagyobb, extenzív intraduktális komponens nélküli primer tumor megfelelõ ( 2 mm) ép széllel lett eltávolítva. Jelenleg a korai emlõrák miatt operált betegek 20-25%-a felel meg ezeknek a 7. ábra. Emlõ daganat posztoperatív szövetközi brachyterápiája. A tumorágyba implantált merev fém vezetõ tûk helyére flexibilis, mûanyag afterloading katétereket húzunk. 8. ábra. CT alapú céltérfogat meghatározás emlõ tûzdelés után. A szeroma üreg piros, a titán klippekkel (kék körök) jelölt tumorágy sárga, a besugárzandó céltérfogat pedig zöld vonallal jelölve. 6

2. táblázat. Akcelerált parciális emlõ brachyterápiával elért eredmények Intézet Dózis- Dózis Betegszám Követési 5-éves LR Kiváló/jó teljesítmény (Gy) (n) idõ (év) (%) kozmetikai eredmény (%) Beaumont Hospital LDR/HDR 50/10 x 3,4 199 8 1,7 99 Örebro Medical Centre PDR 50 51 7,2 5,9* NA OOI, Budapest HDR 7 x 4,33; 7 x 5,2 45 6,8 4,4 84 OOI, Budapest, fázis III HDR 7 x 5,2 88 5,5 4,5 81 Oschner Clinic LDR/HDR 45/8 x 4 51 6,3 2* 75 Ninewells Hospital LDR 46-55 11 5,6 0 91 Virginia University LDR/HDR 45/10 x 3,4 59 4,7 5,1 80 Florence Hospital LDR 50-60 115 4,2 6 NA University of Kansas LDR 20-25 25 3,9 0 100 RTOG 95-17 LDR/HDR 45/10 x 3,4 99 3,7 3 NA Német-osztrák fázis II PDR/HDR 50/8 x 4 274 3 0,4 92 Tufts/Brown University HDR 10 x 3,4 33 2,8 3 88 Massachusetts Hospital LDR 50-60 48 1,9 0 92 Összes vizsgálat 1098 1,9-8 0-6 75-100 LR = lokális recidíva; LDR = kis dózisteljesítményû; HDR = nagy dózisteljesítményû; PDR = pulzáló dózisteljesítményû; OOI = Országos Onkológiai Intézet; RTOG = Radiation Therapy Oncology Group; NA = nincs adat. * nyers arány; 4 éves arány. kritériumoknak. A folyamatban lévõ amerikai és európai multicentrikus randomizált vizsgálatok 5 éves eredményeinek ismeretében jöhet szóba az indikációs kör esetleges további szélesítése (8). Fej-nyak tumorok brachyterápiája A BT klasszikus alkalmazási területe a fej-nyaki daganatok kuratív kezelése (6). A fej-nyak sebészeti rekonstrukciós technikák fejlõdésével alkalmazása az utóbbi évtizedekben kissé visszaszorult, de Nyugat-Európában még ma is az összes BT-s kezelés 5%-át szájüregi, garat és orrgarat daganat miatt végzik (3). Ezzel szemben hazánkban csak néhány centrumban végeznek ilyen kezeléseket. Magyarországon 2002-ben az öszszes BT-s kezelés mintegy 1,5%-t végezték fej-nyaki tumor lokalizációban. A fej-nyaki régió laphám rákjainak kezelésében a mûtét, a külsõ sugárkezelés, a kemoterápia, a BT vagy ezek kombinációja jön szóba. Kétségtelen, hogy a mûtéti eltávolítás, az adott szerv csonkolásához, a funkció károsodásához vezet, míg sugárkezeléssel az anatómiai struktúra integritása megõrizhetõ. A sugárkezelés tehát, mint szervmegõrzõ eljárás, a fej-nyaki daganatok ellátásában döntõ jelentõségû (6). Fej-nyaki daganatok sugárkezelése során a lokális daganatmentesség biztosításához szükséges dózis leadása a környezõ egészséges szövetek (nyálmirigyek, mandibula, rágóizmok stb.) fokozott dózisterhelésével és az ebbõl következõ mellékhatások (xerostomia, osteoradionekrózis, trizmus) elõfordulásának emelkedésével járhat. Ennek elkerülésére és a LTK növelésére kiválóan alkalmas a BT, mint a lokális dózis eszkaláció egyik formája. Az évtizedeken keresztül alkalmazott hagyományos LDR BT mellett az utóbbi 2 évtizedben egyre inkább terjed a HDR és PDR BT. A BT alkalmazható mind egyedüli, mind a külsõ sugárkezelést követõ boost, valamint a mûtétet követõ posztoperatív kezelésként. Egyedüli BT általában kis T1-2 N0 (< 3-4 cm) tumoroknál jön szóba. Boost BT elõrehaladottabb lézióknál (T3-4, N+) javasolt a külsõ besugárzást követõ dózis kiemelés céljából. Posztoperatív egyedüli BT T1-2 N0 esetekben jöhet szóba közeli (< 5 mm) vagy pozitív reszekciós szél, 5 mm-nél nagyobb mélységû tumoros invázió, érinvázió vagy rosszul differenciált tumor mellett. Az utóbbi években a fej-nyaki daganatok brachyterápiájában is egyre inkább a CT alapú, konformális besugárzás-tervezés kerül elõtérbe, aminek segítségével mind az implantációk geometriájának megtervezése, mind a dóziseloszlás 7

MOTESZ magazin értékelése 3D-ban, a környezõ anatómiai struktúrák fokozottabb védelme mellett végezhetõ el (9. ábra). A fej-nyak daganatok brachyterápiáját lokális (orrgarat), vezetéses (ajak, bucca) vagy általános (nyelv, nyelvgyök) érzéstelenítéssel végezzük. Nyelv és szájfenék daganatok T1-2 N0, 3-4 cm-nél nem nagyobb tumoroknál elsõsorban mûtéti kezelés javasolt, de amennyiben belgyógyászati ok vagy a beteg ellenállása miatt mûtét nem végezhetõ egyedüli szövetközi BT alkalmazható (6). A kuratív célú, egyedüli LDR BT dózisa 65-70 Gy. T1 és kisméretû T2 tumorok esetén 80-90%-os LTK érhetõ el. Az LDR és a HDR BT hatékonyságát T1-2 N0 nyelv daganatoknál randomizált vizsgálat keretében Inoue és mtsai. hasonlították össze. A HDR BT-t 60 Gy összdózissal 10 frakcióra osztva, napi kétszeri frakcionálással, az LDR BT-t pedig folyamatos kezelésként 70 Gy dózissal végezték. A 2-éves LTK HDR BT-val 100%, LDR BT-val 86% volt. Nagyobb tumoroknál vagy pozitív nyirokcsomóknál mûtét és posztoperatív sugárkezelés indokolt. Posztoperatív sugárkezelés részeként pozitív sebészi szél (R1 reszekció) vagy közeli kimetszés esetén lokális dózis kiemelésre ugyancsak végezhetõ ú.n. boost BT. Loko-regionálisan kiterjedt (T3-4 N+), inoperábilis vagy irreszekábilis daganatok definitív kezelését általában külsõ sugárkezeléssel és szimultán kemoterápiával kezdjük. 60-70 Gy külsõ sugárkezelés után boost BT is indokolt 15-25 Gy dózissal (6). Szájüregi daganatoknál intersticiális BT-t végzünk merev fém tûk vagy flexibilis mûanyag katéterek szövetközi tûzdelésével. A csont (mandibula) daganatos infiltrációja esetén tûzdelés nem jön szóba, a gingiva érintettsége azonban csak relatív kontraindikációt jelent. Bucca daganat A fej-nyaki daganatok kevesebb, mint 1%-a indul ki innen. A kisebb tumorok egyedüli BT-val, a nagyobbak külsõ besugárzás és BT kombinációjával kezelendõk kizárólagos sugárterápia esetén (6). A dózis LDR BT-val 65 Gy, hajlékony katéter technikát alkalmazva. 1 cm-nél nagyobb lézió esetén a nyak elektív ellátása is indokolt. Gerbaulet és mtsai. vizsgálatában egyedüli BT-val 81%-os, teleterápia és BT együttes alkalmazásával 65%-os, kizárólagos teleterápiával pedig 66%-os LTK-t értek el. Ajak daganat Az ajak daganatok tûzdelése merev tûkkel vagy hajlékony katéterekkel történhet. A dózis egyedüli LDR BT-val 65-70 Gy (6). Egyedüli BTval T1-2 daganatoknál 96-98%-os, T3 tumoroknál 90%-os 2 éves LTK érhetõ el. Szájgarat daganatok Ide tartoznak a nyelvgyök, a lágy szájpad, a tonsilláris árok és a vallecula rákjai. A daganatok ebben a lokalizációban gyakran adnak kétoldali nyaki metasztázisokat, így a sugárkezelés szinte mindig külsõ besugárzással kezdõdik (50-60 Gy) és ezt követi a BT-s dóziskiemelés (20-35 Gy). Egyedüli BT csak exophyticus és 1 cm-nél nem nagyobb primer tumoroknál vagy recidíváló, elõzõleg irradiált területben kialakult daganatnál jön szóba (6). Ezekben az esetekben az LDR BT dózisa 60 Gy. A hajlékony mûanyag katéterek a legalkalmasabbak a kezelésre (10. ábra). A szájgarat daganatoknál a boost kezelést gyakran HDR BTval végezzük (9). A frakcionálás 4-6 x 4 Gy, napi kétszeri kezeléssel és a frakciók között 6 órás különbséggel. A külsõ besugárzás és az azt követõ HDR boost BT hatékonyságát nyelvgyök daganatoknál hazánkban Takácsi-Nagy Z. és mtsai. is tanulmányozták (9). A boost BT az 5-éves LTK-t 24%-kal, a teljes túlélést pedig 20%-kal javította az egyedüli teleterápiához képest. Orrgarat daganat Az orrgarat daganatok anatómiai elhelyezkedésük miatt ritkán operálhatóak, ezért az elsõdleges kuratív kezelést általában a definitív sugárkezelés vagy a szimultán radiokemoterápia jelenti. Kis méretû daganatok is gyakran mindkét oldali nyaki nyirokcsomó áttéttel kerülnek felismerésre. Az üregi (intrakavitális) BT, mint a külsõ besugárzást követõ boost kezelés jön szóba (6). 10 mm-nél vastagabb, vagy a csontot infiltráló daganatok, illetve a szájgaratba, vagy az orrüregbe terjedõ daganatok BT-ra nem alkalmasak. A brachyterápiás kezeléseket speciális üregi ballon applikátorokkal végezzük (11. ábra). A brachyterápiás dóziskiemelés dózisa 60-70 Gy teleterápia után HDR BT-val általában 6 x 3 Gy vagy 4-5 x 4 Gy. Az 5-éves LTK boost BT alkalmazása után T1-2 tumoroknál a 92-96%-ot is elérheti. 9. ábra. Szájfenék daganat szövetközi tûzdelésének CT alapú térbeli rekonstrukciója. A szájfenék daganatban 5 db brachyterápiás katéter. A céltérfogatot (piros) a 100%-os izodózis görbe (piros vonal) körül öleli. A mandibula (sárga) dózisterhelése kb. 50%-os (sárga vonal), a gerincvelõt (lila) terhelõ dózis elhanyagolható. 8

megfelelõ arányú alkalmazásának feltétele a speciális gyakorlati továbbképzések bevezetése. Irodalom 10. ábra. Nyelvgyök daganat szövetközi (intersticiális) brachyterápiája. A nyelvgyökbe beültetett három mûanyag hurok (ú.n. loop ) szimulációs röntgen felvétele. 11. ábra. Orrgarat daganat üregi (intrakavitális) brachyterápiája. CT felvétel (bal oldal) és számítógépes 3 dimenziós rekonstrukció (jobb oldal). Összefoglalás A BT fontos szerepet tölt be a rosszindulatú daganatok sugárkezelésében. Az összes sugárkezelésben részesülõ beteg mintegy 10%- ánál indokolt a BT egyedüli vagy külsõ besugárzással kombinált alkalmazása. A modern képalkotó eljárásokon alapuló, célzott, 3D-s konformális BT a teleterápiás módszerek párhuzamos fejlõdése mellett is kiemelt jelentõségû marad a nõgyógyászati, prosztata, emlõ és fej-nyaki daganatok kuratív kezelésében. Emellett a BT szerepe változatlan a bronchus, nyelõcsõ és végbél daganatok palliatív ellátásában is. A nyugat-európai átlaghoz viszonyítva hazánkban megfelelõ az öszszes brachyterápiás kezelések száma, de alacsony a prosztata, emlõ és fej-nyak daganat miatt BT-val kezelt betegek aránya. A közeljövõ feladata a permanens implantációs jód-125 prosztata BT technikai és finanszírozási feltételeinek megteremtése hazánkban is. A komplex brachyterápiás technikák (tûzdeléses eljárások, CT és MR alapú BT) 1. Ash D., Flynn A., Battermann J., és mtsai.: ESTRO/EAU/EORTC recommendations on permanent seed implantation for localized prostate cancer. Radiother Oncol., 2000, 57, 315-321. 2. Ágoston P., Major T., Somogyi A., és mtsai.: Brachyterápiás boost besugárzás lokalizált prosztata daganat kezelésében: Elsõ hazai tapasztalatok. Magy. Onkol., 2004, 48, 81-88. 3. Guedea F., Ellison T., Venselaar J., és mtsai.: Overview of brachytherapy resources in Europe: A survey of patterns of care study for brachytherapy in Europe. Radiother. Oncol., 2007, 82, 50-54. 4. Hoskin P. J., Bownes P.: Innovative technologies in radiation therapy: Brachytherapy. Semin. Radiat. Oncol., 2006, 16, 209-217. 5. Major T., Polgár Cs., Mangel L., és mtsai.: CT-képeken alapuló konformális brachyterápiás besugárzástervezés. Magy. Onkol., 2000, 44, 109-115. 6. Mazeron J. J., Noël G., Simon J. M.: Head and neck brachytherapy. Semin. Radiat. Oncol., 2002, 12, 95-108. 7. Nag S.: Controversies and new developments in gynecologic brachytherapy: Image-based intracavitary brachytherapy for cervical carcinoma. Semin. Radiat. Oncol., 2006, 16, 164-167. 8. Polgár Cs., Strnad V., Major T.: Brachytherapy for partial breast irradiation: The European experience. Semin. Radiat. Oncol., 2005, 15, 116-122. 9. Takácsi-Nagy Z., Oberna F., Somogyi A., és mtsai.: Teleterápia versus teleterápia és boost brachyterápia a nyelvgyökrák sugárkezelésében: 5 éves eredmények. Magy. Onkol., 2004, 48, 297-301. 10. Vicini F. A., Martinez A. A., Hanks G., és mtsai.: An interinstitutional and interspecialty comparison of treatment outcome data for patients with prostate carcinoma based on predefined prognostic categories and minimum follow-up. Cancer., 2002, 95, 2126-2135. Levelezési cím: Dr. Polgár Csaba fõorvos Országos Onkológiai Intézet, Sugárterápiás Osztály 1122 Budapest, Ráth György u. 7-9. Tel: 224-8600 Fax: 224-8680 E-mail: polgar@oncol.hu 9