Nukleotid anyagcsere

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Nukleotid anyagcsere"

Dávid Halász
5 évvel ezelőtt
Látták:

1 Nukleotid anyagcsere

2 Nukleotidok szerepe DNS és RNS prekurzorai Energiaközvetítők () Regulációs molekulák (camp, cgmp, ADP) Szénhidrát és lipidanyagcsre intermedierei (UDP-galaktóz Koenzimkomponensek (NAD, FAD, coa)

3 A nukleotidok általános jellemzői, szerkezetük Laktim-laktám tautomer átalakulás jellemző Fiziológiás körülmények között a laktám forma a gyakoribb Purinbázisokra jellemző a rossz vízoldékonyság (xantin, guanin, urát-húgysav) savas ph-n még kevésbé (!!! köszvény) Szintézis és lebontás más-más az egyes szövetekben terápiás beavatkozás lehetősége (daganatterápia) Szerkezet: heterociklusos bázis + szénhidrát + foszforsav

4 A mononukleotidok eredete de novo szintézis: aminosavakból, C1- töredékekből, CO 2 -ból, ribózból, foszfátból Gastrointestinalis rendszerben felszívódó és degradálódó nukleotidok nem fedezik a nukleotid igényt szövetekben lezajló degradáció szöveti nukleozidázok által

5 Purin nukleotidok Adenin Guanin Purin nukleotidok: adenin, guanin Szintézis: ribóz IMP (PRPP-szintetáz) és GTP képzés Szintézis szabályozása (elegendő végtermék esetén a szintézis szükségtelen): AMP, GMP, IMP feedback hatása, PRPP-szintetáz és PRPP-amidotranszferáz enzimek szabályozása, az IMP-ből AMP és GMP szintézis lépésének regulációja

6 Purin nukleotidok de novo bioszintézise Phosphoribosyl glycinamide formyltransferase P-Ribose PRPP Synthetase PRPP Amidophosphoribosyl transferase Phosphoribosyl amine Phosphoribosyl glycinamide synthetase Glycinamide ribonucleotide N 10 -Formyl THF THF 5-aminoimidazole 4-carboxylate ribonucleotide Phosphoribosyl aminoimidazole carboxylase Phosphoribosyl aminoimidazole succinocarboxamide synthetase 5-aminoimidazole ribonucleotide Phosphoribosyl aminoimidazole synthetase N 10 -Formyl THF Formylglycinamidine ribonucleotide Phosphoribosyl formylglycinamidine synthetase Formylglycinamide ribonucleotide THF 5-aminoimidazole 4-Nsuccinocarboxamide ribonucleotide Adenylosuccinate lyase 5-aminoimidazole 4-carboxamide ribonucleotide Phosphoribosyl aminoimidazole carboxamide formyltransferase 5-Formamidoimidazole 4-carboxamide ribonucleotide IMP cyclohydrolase IMP

7 Az IMP átalakulása adeniláttá és guaniláttá Purine de novo synthesis GDP GTP IMP NAD IMP dehydrogenase Adenylo succinate synthase NADH Adenylo succinate Adenylo succinate lyase AMP +PP AMP Adenylate kinase ADP ADP Adenylate kinase ADP XMP GMP synthase GMP Nucleoside monophosphate kinase GDP Nucleoside diphosphate kinase GTP

8 A purin nukleotidok lebontása

9 Mentési (salvage) reakciók 1. A purinbázisok és nukleozidok közvetlenül átalakulhatnak mononukleotidokká, degradációja során keletkező purinbázisok újra felhasználódhatnak. (Enzimek: adenin-foszforibozil-transzferáz HGPRT.) A polimorfonuklearis sejtekre jellemző. A mentő út működése hatékonyan inaktiválja a de novo nukleotidszintézist. 2. Purin ribonukleozid (adenozin, guanozin) -vel foszforillálódik AMP és GMP keletkezik. (Kinázok katalizálják a lépést.) Eritrociták, agy immunrendszer sejtjei nem képesek de novo purin szintézisre. Szükséglet fedezése exogén purin nukleozidok felvételével.

10 Húgysav alacsony az oldékonysága urátszint emelkedése lerakódáshoz vezet keto-enol tautomer átalakulás előny: antioxidáns (más emlősökben lebomlik urikáz hatására, allantoin keletkezik, amely vízben jól oldódik)

11 Hiperurikémia (magas plazma húgysav Primer: szint), köszvény 1. Idiopathiás 2. Enzimdefektusok: -HGPRTdeficiencia -ribóz-p-difoszfokináz -adenofoszforibozil-transzferáz 3. A húgysav csökkent renalis ürítése Secunder: PURIN FOKOZOTT LEBOMLÁSA ÉS TURNOVERE 1.Myeloproliferatív betegségek 2.Lymphoproliferatív betegségek 3. Carcinoma és sarcoma 4. Chr. Hemolitikus anaemiák 5. Citotoxikus szerek 6. Psoriasis HÚGYSAV CSÖKKENT RENÁLIS ÜRÜLÉSE 1. Intrinsic vesebetegség 2. A tubuláris transzport funkcionális zavara: gyógyszer, fokozott laktát szint, hyperketoacidaemia, diabetes insipidus, Bartter-szindróma

12 lerakódik az urát az ízületekben (tophusképződés köszvény), vesében (vesekő). A tüneteket rontja a purinbangazdag étkezés, sejtszéteséssel járó állapotok. Terápia: allopurinol a xantinoxidáz gátlójaként a húgysavszintézis végső lépését blokkolja, emellett a de novo purinszintézist is gátolja.

13 Pirimidin nukleotidok Citozin Timin Uracil A pirimidinbázis vázatomjai karbamil-foszfátból és aszpartátból származnak. Pirimidin nukleotidok: citozin, timin, uracil. Szintézis: Asp, Gln, CO2 + aktivált ribóz-foszfát dihidro-orotsav mitokondriumban orotsav keletkezik UMP UDP UTP CTP TTP Szintézis szabályozása: UMP, UTP, CTP feedback mechanizmusa, enzimek szabályozása

Dihydroorotate dehydrogenase PRPP Synthetase Orotate Mitochondrion Phosphoribose PRPP

14 Pirimidin de novo szintézis Carbamoyl phosphate Synthetase II Aspartate transcarbamoylase Dihydroorotase 2 Carbamoyl phosphate Carbamoyl aspartate Dihydroorotate Dihydroorotate Dihydroorotate dehydrogenase PRPP Synthetase Orotate Mitochondrion Phosphoribose PRPP Orotidine 5 -monophosphate decarboxylase Orotidine 5 -monophosphate Orotate phosphoribosyl transferase Orotate UMP

Pirimidin nukleozid di- és trifoszfátok képződése ADP UMP ADP UDP ADP UTP H 2 O CTP Nucleoside monophosphate kinase Nucleoside diphosphate kinase CTP synthase Ribonucleotide

15 Pirimidin nukleozid di- és trifoszfátok képződése ADP UMP ADP UDP ADP UTP H 2 O CTP Nucleoside monophosphate kinase Nucleoside diphosphate kinase CTP synthase Ribonucleotide reductase deoxyudp deoxyump N 5,N 10 -MethyleneTHF DHF TMP Nucleoside diphosphate kinase Nucleoside monophosphate kinase TTP Nucleoside diphosphate phosphohydrolase Thymidylate synthase

16 Pirimidin bázisok lebontása Lebontásuk során CO2, NH3, β-alanin koa képződik UMP, CMP uridin, citidin uracil dihidrouracil N-karbamil- β-alanin (dihidropirimidináz hatására) CO2, NH3, β-alanin koa dihidropiriminidáz defektus: timidin szint megnő a vérben, és megjelenik a vizeletbenm, epilepsiás tünetek jelentkeznek. Köszvényes jellegű tünetek nincsenek, mert a pirimidin bázisok lebomlási intermedierei jól oldódnak vizes fázisban. mentő reakciók

17 Pirimidin bázisok lebontása

18 A dezoxiribonukleotidok Ribonukleotid-reduktáz komplex hozza őket létre Olyan sejtekben aktív, amely a sejtosztódás irányába elkötelezett A ribóz 2. C-atomjának OH-csoprtja redukálódik, és H2O keletkezik Csak nukleozid-difoszfát szubsztrátja az enzimnek Többkomponensű enzimrendszer: ribonukleotid reduktáz (SH tartalmú fehérje), tioredoxin (kofaktor) Az enzim működése közben az SH-csoportok oxidálódnak (S-S) A kofaktor visszaredukálását eukariótákban a glutationreduktáz, prokariótákban a tioredoxin-reduktáz végzi, NADPH-t használva H-donornak

19 Nukleotidok bioszintézisét befolyásoló vegyületek Cél: a nem kedvező proliferációs folyamatokat gátlása (pl.: rosszindulatú daganatok, vírusok, autoimmun betegségek) A hasznos funkciójú, de rendszeresen osztódó sejtekre is hatnak mellékhatások a vérképző- és immunrendszerben ill. ivar- és bélhámsejtekben Folsav-, purin- és pirimidin antagonisták vagy analógok ezek a vegyületek.

20 AMINOPTERIN, METOTREXAT: -tetrahidrofolát analógok -dihidrofolát-reduktáz kompetitív gátlása révén nem képződik N5,N10-metilén- THF -nem történik meg a dump metilálása dtmp-vé SZULFONAMIDOK: -a folsavban lévő p-amino-benzoésav (PABA) analógjai -a baktériumok folsav szintézisét (emberben vitamin!), és ezzel nukleotid szintézisét csökkenti/gátolja -első antibakteriális gyógyszerek 6-MERKAPTOPURIN: -a hipoxantin szerkezeti analógja -foszforibizilálódik a hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz(hgprt) által, és így inzinsav helyett tioinozinsav keletkezik, amely nem alkul adeniláttá, ill. guaniláttá

21 CITOZIN-ARABINOZID: -citozinnal interferáló antimetabolit -ribóz helyett arabinóz a cukorkomponens -foszforillálódva a dctp analógja ezáltal a DNS szintézis gátlója 5-FLUOROURACIL: -kinázok által F-dUMP-vé alakul -az F-dUMP a timidilát szintázzal kovalensen kapcsolódik (szuicid enzim) NUKLEOZID ANALÓGOK: -leghatásosabb antivirális szerek (Zovirax ) -vírus timidin-kináz szubsztrátjának tekinti -a képződő termék gátolja a DNS-polimerázokat

Hasonló dokumentumok

Mária. A pirimidin-nukleotidok. nukleotidok anyagcseréje

Mária. A pirimidin-nukleotidok. nukleotidok anyagcseréje Prof.. Sasvári Mária A pirimidin-nukleotidok nukleotidok anyagcseréje 1 A nukleobázisok szerkezete Nitrogéntartalmú, heterociklusos vegyületek; szubsztituált purin- és pirimidin-származékok purin Adenin