Alkil-foszinátok és foszinamidok szintézise mikrohullámú körülmények között

Átírás

1 Magyar Kémiai Folyóirat - PhD összefoglaló 147 Alkil-fosziátok és fosziamidok szitézise mikrohullámú körülméyek között KISS Nóra Zsuzsa * BME Szerves Kémia és Techológia Taszék, Budafoki út 8., 1111 Budapest, Magyarország 1. Bevezetés A foszisav-észterek (fosziátok) és foszisav-amidok klasszikus szitézismódszere a megfelelő savklorid alkohollal/feollal, illetve amial megvalósított reakciója. Az irodalomba eze kívül számos más főkét laboratóriumi módszer is fellelhető fosziátok előállítására. 1-6 Ezek azoba általába em merítik ki maradéktalaul az egyszerűség, az olcsó kivitelezhetőség, a magas hozam és a köryezetbarát reakciómegvalósítás kritériumait. A zöldkémia alapelveit 7 szem előtt tartva ugyais már a szitézisek tervezéséél olya reakciókat célszerű választai, melyekbe az alkalmazott és a keletkező ayagok a köryezetre em ártalmasak. Eek értelmébe a segédayagok haszálatát miimalizáli, a felesleges származékképzést kerüli kell, vagyis a lehető legkevesebb lépésszámú reakcióutat célszerű választai. Eze alapelvek szem előtt tartásával, kutatómukám a mikrohullámú (MW) techikával megvalósítható reakciók kutatásához kapcsolódik. A módszer alkalmazásával többek között a kémiai átalakítások hatékoyabbá tehetők, illetve sok esetbe elkerülhető az oldószerek vagy katalizátorok haszálata. 8 Kutatómukám sorá foszisavak egyszerű fukcioalizálási lehetőségeit vizsgáltam. Amellett, hogy egy köryezetbarát szitézismódszer kidolgozását tűztük ki célul, új vegyületek előállításával kívátuk bővítei az elérhető foszisav-származékok körét. Mukám másik célja a mikrohullám szerves kémiai átalakításokba való alkalmazhatóságáak feltérképezése volt. Megjegyzedő, hogy apjaikba is vitát vált ki a MW hatásáak értelmezése Eredméyek 2.1. Foszisavak direkt észteresítése alkoholokkal A karbosavakkal elletétbe a foszisavak hagyomáyos körülméyek között em lépek reakcióba alkoholokkal. Mukám sorá azoba sikerese valósítottuk meg külöféle gyűrűs és aciklusos foszisavak direkt észteresítését MW besugárzás segítségével, mellyel elkerülhető a drága és köryezetre ártalmas savkloridok alkalmazása (1. ábra). 10 A választott foszisav (1, 3, 5, 6, 9, 10 és 13) és a 15 ekvivales feleslegbe alkalmazott lehetőleg magas forráspotú alkohol elegyét zárt redszerbe C-o sugároztuk be egy 300 W maximális teljesítméyű CEM Discover típusú, yomásfeltéttel ellátott MW reaktorba. Így a modelltől függőe általába ~60-100%-os koverzióval jutottuk a kívát fosziátokhoz. 11 Az 1. táblázatba a * zskiss@mail.bme.hu 1. Ábra. Foszisav észterek előállítása hagyomáyos, illetve az általuk kidolgozott új, köryezetbarát eljárással. modellvegyületkét választott foszisavak butaollal, illetve oktaollal törtéő direkt észteresítéséek optimális körülméyei láthatók. Az eredméyekről elmodható, hogy az aciklusos feil-h-foszisav (1) léyegese köyebbe reagál alkoholokkal, mit a gyűrűs származékok (5, 6, 9, 10 és 13). Összehasolítva a telítetle (5 és 6) és a telített (9 és 10) gyűrűs foszisavak észteresíthetőségét, a tapasztalatok szerit az alké jellegű foszfolé-oxidok (5 és 6) valamelyest reakcióképesebbek, mit az ikább alká jellegű foszfolá-oxidok (9 és 10), ami azzal magyarázható, hogy az előbbi esetbe a P=O-csoport P-atomja elektroilebb. Továbbá megállapítható, hogy a két metilcsoportot tartalmazó vegyületek (6 és 10) ehezebbe reagálak alkoholokkal, mit az egy metilcsoportot tartalmazó aalógok (5 és 9). A reaktivitási sort a sztérikusa legikább gátolt difeilfoszisav (3) zárja. Ami az alkoholokat illeti, legikább a magas forráspotú, sztérikusa kevéssé gátolt alkoholok bizoyultak alkalmas reakcióparterek Foszfosavak direkt észteresítése A H-feilfoszisav (1) direkt észteresítésével kapott H-feilfosziátok (2) oxidációjá keresztül feilfoszfosavmooészterekhez (15) jutottuk, melyek ideális modellkét szolgáltak a direkt észteresítési eljárás foszfosavakra törtéő kiterjeszthetőségéek vizsgálatához (2. ábra). A félsav-félészter 15 és a feleslegbe vett alkohol elegyét MW reaktorba besugározva elsőkét valósítottuk meg foszfosav-származékok direkt észteresítését, amikor is foszfosav-diészterekhez (16) jutottuk Ábra. Az első péda foszfosav-származákok direkt észteresítésére.

2 148 Magyar Kémiai Folyóirat - PhD összefoglaló 1. Táblázat. Néháy fosziát MW reaktorba végzett előállításáak optimális körülméyei Foszisav R T [ C] t [h] Koverzió [%] a Izomer aráy b Termelés [%] b Termék Kísérlet Bu d 1 Oct 180 0, i 2 Bu d 3 Oct i 4 Bu d 5 Oct i 6 Bu d 7 Oct i 8 Bu ~70 c 50: d 9 Oct ~82 c 50: i 10 Bu ~50 c 60:20: d 11 Oct ~77 c 60:20: i 12 Bu ~51 c 70: d 13 Oct ~72 c 70: i 14 a 31 P NMR alapjá. b Vékoy szilikagéle való átszűrés utá. c Az NMR jelek átfedése miatt körülbelüli érték. Megjegyzedő, hogy 15 direkt észteresítése léyegese erélyesebb körülméyeket igéyel, mit az 1 2 átalakítás Foszisavak direkt tioészteresítése és amidálása A foszisavak direkt észteresítésére kidolgozott eljárást ezutá foszisavak tioészteresítésére és direkt amidálására is kiterjesztettük. Azoba az észteresítésekkel szembe a tioészteresítések és amidálások MW körülméyek között is csak legfeljebb 33-50%-os koverzióval játszódtak le (3. ábra) Ábra. Tiofosziátok (17) és foszisav-amidok (18) közvetle előállítása. A foszisavak direkt tioészteresítési, illetve amidálási reakcióiba elért eredméyeik a szeréy kihozatal elleére elvi jeletőségűek, hisze értékes iformációval szolgálak a MW techika alkalmazhatóságáak és korlátaiak feltérképezése sorá Foszisavak direkt származékképzési reakcióiak összehasolítása Eredméyeikből megigyelhető, hogy míg a foszisavak alkoholokkal való reakciója MW besugárzás hatására teljessé tehető, addig amiokkal, illetve tiolokkal még erélyesebb körülméyek között is csak szeréy koverzió érhető el. A foszisavak külöféle ukleoilekkel törtéő reakciója sorá megigyelt külöbségek okát kvatumkémiai számítások segítségével kívátuk vizsgáli. 11,14 A számítások a legtöbb esetbe B3LYP/6-31++G(d,p) és B3LYP/6-31G(d,p) módszerekkel készültek. Összehasolítva a foszisavak direkt észteresítését (4. ábra/a út), tioészteresítését (4. ábra/b út) és amidálását (4. ábra/c út), elmodható, hogy míg az észteresítés magasabb, addig az amidálás valamelyest kisebb aktiválási eergiájú átmeeti állapoto keresztül játszódik le. A direkt észteresítés közel termoeutrális, a tioészteresítés, valamit az amidálás meglehetőse edoterm reakciók. A 4. ábrá látható etalpiaproilok alapjá egy lehetséges magyarázat, hogy az észteresítések sorá kietikai, míg amidáláskor termodiamikai kotroll érvéyesül.

3 Magyar Kémiai Folyóirat - PhD összefoglaló Ábra. A külöféle származékolások eergetikája. Az előzőekkel összefüggésbe a szóba forgó reakciók mechaizmusát is feltérképeztük kvatumkémiai számításokkal, melyek alapjá A AC 2 mechaizmust valószíűsítettük. Az acilezések sorá egy relatíve agy eergiájú égycetrumos gyűrűs átmeeti állapot lép fel (4. ábra), mely szité új megigyelés. Megjegyzedő, hogy a számítások szerit hasoló átmeeti állapot léphet fel a karbosavak észteresítéséél is Az előállított gyűrűs fosziátok haszosítása gyűrűbővítési reakciókba 2.6. Primer amiok foszforilezéséek vizsgálata A foszisav-amidok előállítását a hagyomáyos, savklorido keresztül vezető eljárással is megvalósítottuk, mely sorá a várt 1-amio-foszfolé-oxid (18, illetve 23) képződése mellett ú. biszfoszfolé-amid vagy ikább imid (24 vagy 25) képződését is megigyeltük. A foszforilezési reakciót a mólaráyok és az adagolási sorred megválasztásával sikerült iomhagoli, így akár az egyszerese, akár a kétszerese foszforilezett ami is előállítható mit kizárólagos termék (6. ábra). 18 Az általuk direkt észteresítéssel előállított 1-alkoxi-3- metil-3-foszfolé-1-oxidokat (7) gyűrűbővítési reakcióba haszosítottuk. Eek első lépésekét egy egylépéses diklórciklopropaálási eljárást dolgoztuk ki. Két esetbe (19g és 19h) a diasztereomereket oszlopkromatográiás módszerrel elválasztottuk és azokat korábbi aalógiák alapjá 15 külö-külö is azoosítottuk (5. ábra). 6. Ábra. 21/22 Primer amiokkal megvalósított reakciójáak külöféle kimeetelei. A reakciót két egymást követő lépésbe megvalósítva lehetőség adódott külöböző >P(O)-csoportot tartalmazó >P(O)NR(O)P< típusú vegyületetek (26-30) szitézisére is Ábra. 1-Alkoxi-foszfolé-oxidok gyűrűbővítése. Az új 6,6-diklór-3-foszfabiciklo[3.1.0]hexá-oxidokat (19) termikus gyűrűyitási reakcióba a megfelelő 1,2-dihidrofoszii-oxidokká (20) alakítottuk át, melyek értékes itermedierek más P-heterociklusok szitézise sorá. 16 A 19 és 20 vegyületek izomerjeiek térszerkezetét és relatív eergiáikat kvatumkémiai számításokkal határoztuk meg Ábra. >P(O)NR(O)P< Típusú foszimidek szitézise.

4 150 Magyar Kémiai Folyóirat - PhD összefoglaló A primer amiok foszforilezési lehetőségeiek vizsgálata sorá előállított biszfoszfolé-amidok (24 és 25), bisz(foszioil)-amiok (26 és 27), illetve foszioilfoszforil-amiok (28-30) jó termeléssel sikerült előállítai és így egy új vegyületcsaládot tettük hozzáférhetővé (7. ábra) Összefoglalás Doktori mukám 1 elsődleges célja foszisavak fukcioalizálási lehetőségeiek vizsgálata volt a zöldkémiai elvek szem előtt tartásával. A reakciók sorá több mit 100, többségébe új vegyületet állítottuk elő és jellemeztük, melyek a redelkezésre álló foszisavszármazékok körét szélesítik. A foszisavak direkt fukcioalizálhatóságáak vizsgálata sorá elért eredméyeik jeletőse hozzájárulak a MW techika alkalmazhatóságáak és korlátaiak feltérképezéséhez. Kísérleti tapasztalataikat összevetve a kvatumkémiai számítások eredméyeivel, azt a következtetést vohatjuk le, hogy a MW besugárzás lehetővé teszi a magasabb aktiválási eergiagát leküzdését, elősegítve ezzel olya reakciók végbemeetelét, melyek hagyomáyos körülméyek között em, vagy csak eheze játszódak le. Magyarázatuk szerit a MW besugárzás következtébe kialakuló lokális túlmelegedések tudják átsegítei a reakciót az aktiválási gáto. Edoterm reakciók eseté ugyaakkor em várhatuk teljes átalakulást. Köszöetyilváítás Ezúto szereték köszöetet modai Dr. Keglevich Györgyek áldozatkész mukájáért, támogatásáért. Köszööm Dr. Mucsi Zoltáak és Dr. Körtvélyesi Tamásak a kvatumkémiai számítások elvégzését. Köszöettel tartozom a Richter Gedeo Taletum Alapítváyak a doktori taulmáyaimhoz yújtott ayagi támogatásért. Hivatkozások 1. Kiss, N. Z. Foszisav-észterek és amidok szitézise; Köryezetbarát megoldások, PhD Értekezés, Budapest, Kiss, N. Z.; Keglevich, G. Curr. Org. Chem. 2014, 18, Jablokai, E.; Mile, M.; Drahos, L.; Keglevich, G. Tetrahedro Lett. 2013, 54, Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Bálit, E.; Jablokai, E.; Grü, A.; Mile, M.; Frigyes, D.; Greier, I. Phosphorus, Sulfur, Silico 2011, 186, Bálit, E.; Jablokai, E.; Bálit, M.; Keglevich, G. Heteroatom Chem. 2010, 21, Jablokai, E.; Bálit, E.; Balogh, G. T.; Drahos, L.; Keglevich, G. Phosphorus, Sulfur, Silico 2012, 187, Aastas, P. T.; Warer, J. C. O. I Gree Chemistry: Theory ad Practice; Uiversity Press: Oxford, Keglevich, G.; Grü, A.; Bálit, E.; Kiss, N. Z.; Jablokai, E. Curr. Org. Chem. 2013, 17, Kappe, C. O.; Pieber, B.; Dalliger, D. Agew. Chem. It. Ed. 2013, 52, Kiss, N. Z.; Ludáyi, K.; Drahos, L.; Keglevich, G. Syth. Commu. 2009, 39, Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Mucsi, Z.; Körtvélyesi, T. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, Kiss, N. Z.; Mucsi, Z.; Böttger, É.; Drahos, L.; Keglevich, G. Curr. Org. Syth. 2014, 11, Keglevich, G.; Kiss, N. Z.; Drahos, L.; Körtvélyesi, T. Tetrahedro Lett. 2013, 54, Mucsi, Z.; Kiss, N. Z.; Keglevich, G. RSC Adv. 2014, 4, Keglevich, G.; Kovács, A.; Tőke, L.; Újszászy, K.; Argay, G.; Czugler, M.; Kálmá, A. Heteroatom Chem. 1993, 4, Keglevich, G. Sythesis 1993, 1993, Kiss, N. Z.; Örkéyi, R.; Mucsi, Z.; Keglevich, G. Heteroatom Chem. 2014, 25, Kiss, N. Z.; Simo, A.; Drahos, L.; Hube, K.; Jakowski, S.; Keglevich, G. Sythesis 2013, 45, Kiss, N. Z.; Rádai, Z.; Mucsi, Z.; Keglevich, G. Heteroatom Chem. 2015, 26, The sythesis of phosphiates ad phosphiic amides; Evirometally friedly approaches Accordig to the twelve priciples of gree chemistry, sythetic methods should be desiged to use ad geerate substaces with little or o toxicity to huma health ad the eviromet, while maximizig the icorporatio of all the materials used ito the ial product. Atom eficiecy ad sustaiability are also importat aspects. Uecessary derivatizatios should be miimized or avoided if possible, thus, the shortest reactio path should be chose. 7 Durig my research work, I focused o the developmet of evirometally friedly sythetic methods for the preparatio of phosphiic acid derivatives. 1 The MW techique eables us to omit harmful reagets by implemetig solvet- ad catalyst-free methods i agreemet with the requiremets of gree chemistry. Aother objective was to uderstad ad iterpret how microwaves promote orgaic reactios, as the existig iterpretatios are highly debated. 9 The direct derivatizatio of phosphiic acids could be a gree approach, however, direct esteriicatio ad amidatio are ot possible o covetioal heatig. Durig my work, a ew method has bee developed for the sythesis of phosphiates by the MWassisted direct esteriicicatio (Figure 1). 10 Applyig this ew method, various cyclic (5, 6, 9, 10 ad 13) ad acyclic (1 ad 3) phosphiic acids were esteriied (Table 1). It was observed that the most suitable reactio parters are the loger carbo atom chai, ad hece less volatile alcohols that are sterically ot too hidered. I some cases, comparative thermal experimets were performed uder similar coditios provig that the esteriicatios are ideed possible oly o MW irradiatio. 11 Pheyl-H-phosphiates (2), prepared by the MW-assisted direct esteriicatio from pheyl-h-phosphiic acid (1), were oxidized to the correspodig phosphoic ester-acid derivatives (15) that could also be esteriied by alcohols uder MW coditios to furish dialkyl pheylphosphoates (16) (Figure 2). I this maer, the irst MW-assisted direct esteriicatio of phosphoic acid derivatives was implemeted. 12 I the ext step, the method elaborated for the direct esteriicatio of phosphiic acids has bee exteded to thioesteriicatios ad direct amidatios (Figure 3). However, the sythesis of thiophosphiates ad phosphiic amides was ot too eficiet ad led to icomplete coversios of oly 33-50% eve after prologed reactio times. 13

5 Magyar Kémiai Folyóirat - PhD összefoglaló 151 Comparig the direct esteriicatio, thioesteriicatio ad direct amidatio of phosphiic acids o the basis of quatum chemical calculatios, it was demostrated that the high activatio barrier limits the direct esteriicatio ad that the statistically occurrig local overheatig effect ca overcome the barrier correspodig to the high values of the ethalpy of activatio (Figure 4). However, the ufavourable edothermicity of the latter two derivatizatios prevets the reactios to complete. The mechaism of the direct esteriicatio of phosphiic acids was also explored. Quatum chemical calculatios coirmed the A AC 2 (phosphiylatio) mechaism. We foud that the rate-determiig step of the acylatio reactios uder discussio ivolves a fourmembered rig trasitio state with a relatively high eergy cotet. 14 The lipophilic alkoxy-phospholee oxides obtaied by the MW-assisted direct esteriicatio were coverted to 1,2-dihydrophosphiie oxides (20) via a two-step rig elargemet reactio (Figure 5). A eficiet, oe-step method was developed for the dichlorocyclopropaatio ivolved. 17 For the eficiet sythesis of 1-alkylamio-3-phospholee oxides, the reactio of phosphiic-chlorides with primary amies was also carried out. The reactio afforded a mixture of the correspodig 1-amio-3-phospholee 1-oxide (18 or 23) ad its N-phosphioyl derivative (24 or 25). It was foud that selectig the appropriate coditios the product compositio could be ilueced ad thus selective method was established for the mooor bis-phosphorylatio of primary amies (Figure 6). 18 It is also a possibility to covert the 1-alkylamio-3-phospholee oxides to the correspodig bisproducts (such as 24 or 25) by reactio with the correspodig chloride (21 or 22). This approach gave the idea to try to sythesize asymmetric phosphimides by reactio with differet P-chlorides (Figure 7). The >P(O)NR(O)P< type imides so-obtaied form a ew family of compouds. 19