Szálképzési eljárások gyógyszertechnológiai alkalmazása

Átírás

1 BUDAPESTI MŰSZAKI ÉS GAZDASÁGTUDOMÁNYI EGYETEM VEGYÉSZMÉRNÖKI ÉS BIOMÉRNÖKI KAR OLÁH GYÖRGY DOKTORI ISKOLA Szálképzési eljárások gyógyszertechnológiai alkalmazása Tézisfüzet Szerző: Balogh Attila Témavezető: Dr. Nagy Zsombor Kristóf, egyetemi tanársegéd Konzulens: Dr. Marosi György, egyetemi tanár Szerves Kémia és Technológia Tanszék 2015

2 1 Bevezetés A gyógyszerfejlesztésben elterjedten használt nagy áteresztőképességű szűrés miatt a hatékonynak bizonyuló új gyógyszerhatóanyagok jelentős hányada rossz vízoldhatóságú, amely korlátozza a biohasznosulást. Megfelelő formulálással javítható a készítmények hatékonysága, s a legelterjedtebb szájon keresztül bevehető szilárd gyógyszerformák esetén ígéretes lehetőség az ún. szilárd diszperziós módszerek alkalmazása. A gyógyszeriparban növekvő igény mutatkozik a folyamatos technológiák alkalmazására azok előnyei és hatósági szorgalmazásuk miatt. A hidrofil polimer alapú szilárd diszperziót előállító folyamatos szálképzési eljárások meg tudnak felelni a gyógyszeripari elvárásoknak a gyógyszerformulálás területén. Az egyik ilyen eljárás az oldódást jelentősen gyorsító nagy fajlagos felületű szálas készítmények előállítására az oldószeres elektrosztatikus szálképzés. Az olvadék extrúzió lehetővé teszi szilárd diszperziók folyamatos előállítását oldószer nélkül, s bár gyógyszerészeti alkalmazhatóságát több forgalomban lévő gyógyszertermék igazolja, nagy fajlagos felületet önmagában nem biztosít. Mindezek alapján felmerült, hogy lehetséges-e az egyes módszerek kombinációjával, a szálképző erő megváltoztatásával akár oldószermentes módon az ipari igényeket kielégítő termelékenységgel szálas gyógyszerformát előállítani, melyekkel a rossz vízoldhatóságú hatóanyagok kioldódási jellemzői hatékonyan javíthatók lehetnek. 2 Szakirodalmi háttér, célkitűzések Először C. Lipinski és társai mutattak rá, hogy az 1990-es évek elejétől a gyógyszerfejlesztésben nagyszámú vegyület hatékonyságának in vitro tesztelésére használt nagy áteresztőképességű szűrés miatt az ígéretes molekulák egyre növekedő hányada rossz vízoldhatóságú 1, egyes becslések szerint ez az arány elérheti a 70%-ot 2. A rossz vízoldhatóság a hatóanyag gyenge hasznosulását eredményezheti a szervezetben a legelfogadottabb perorális adagolás esetén (tabletták és kapszulák) a biológiai membrán külső oldalán kialakuló alacsony koncentráció miatt. Ez egyben az adott hatóanyag-jelölt kiesését is jelentheti a fejlesztési folyamatból. Tekintve, hogy az éves gyógyszeripari kutatási és fejlesztési költségek már csak az USA-ban átlépték az 50 milliárd US$-t, míg az évente piacra kerülő új hatóanyagok száma 1 C.A. Lipinski, F. Lombardo, B.W. Dominy, P.J. Feeney, Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings, Adv. Drug Deliv. Rev. 23 (1997) M.S. Ku, W. Dulin, A biopharmaceutical classification-based Right-First-Time formulation approach to reduce human pharmacokinetic variability and project cycle time from First-In-Human to clinical Proof-Of-Concept. Pharm. Dev. Tech. 17 (2012)

3 gyakorlatilag 40 éve nem változott számottevően 3, így a hatékony terápiás jelentőségű molekulák elvesztése komoly pénzügyi következményekkel jár. Megfelelő formulálási módszer alkalmazásával - a kémiai szerkezet módosításának elkerülésével - a rossz vízoldhatóságú hatóanyagok kioldódása, és ezáltal a biohasznosulása javítható. A részecskeméret csökkentése (mikronizálás, nanoszuszpenziók) és a szolubilizálószerek (mikroemulziók, ciklodextrinek) mellett kiemelkedik a szilárd diszperziók alkalmazása, ahol a hidrofil polimerbe ágyazott amorf hatóanyag megnövekedett oldhatósága és adott előállítási módszer esetén a nagy fajlagos felület gyorsíthatja és teljessé teheti az oldódást. A biohasznosulás hatékony szabályozhatóságát több mint egy tucat forgalomban lévő szilárd diszperziós készítmény igazolja 4. A gyógyszeriparban a folyamatos üzemű gyártás terjedését elősegíti a könnyebb méretnövelhetőség, az elérhető egyenletesebb termékminőség, és az alacsonyabb beruházási költség a szakaszos eljárásokkal szemben, valamint napjainkban már a kedvező hatósági hozzáállás is 5. Szilárd diszperziók előállítására nagy termelékenységű folyamatos eljárás az olvadék extrúzió, mely az egyik elsődleges módszere a forgalomban lévő szilárd diszperziós gyógyszerkészítmények előállításának. Az extrudátumból azonban még az egyébként rossz hatásfokú őrléssel is csak mérsékelten megnövelt fajlagos felületű termék kapható. Az oldószeres elektrosztatikus szálképzés az előállítható polimer nanoszálak nagy fajlagos felülete és a gyors száradásnak betudható amorfizáció miatt az egyik legígéretesebb eljárás rossz vízoldhatóságú hatóanyagok formulálására. A szálképzés során felszabaduló oldószer okozta technológiai nehézségek (visszanyerés, inertizálás a robbanásveszély elkerülésére) és az oldószermaradék a szálakban, valamint a korlátozott termelékenység további fejlesztések fontosságára mutat rá. Az olvadék alapú elektrosztatikus szálképzés elvében azonos az oldószeres változattal, azzal a különbséggel, hogy olvadékból történik a szálképzés. Olvadékból elektrosztatikus úton legtöbbször csak mikronos átmérőjű szálak állíthatók elő, ám ez így is jelentősen megnövelt fajlagos felületet jelent. Az eljárás kapcsolható az olvadék extrúzióval, így a méretnövelés is könnyebben megoldható. Hatóanyag tartalmú szálakat azonban még nem állítottak elő olvadék alapú elektrosztatikus szálképzéssel, ahogyan gyors kioldódású készítményhez felhasználható jó vízoldhatóságú polimert sem dolgoztak fel ezen a módon. 3 Pharmaceutical Research and Manufacturers of America, 2014 Biopharmaceutical Research Industry Profile, Washington, DC: PhRMA, Y. Kawabata, K. Wada, M. Nakatani, S. Yamada, S. Onoue, Formulation design for poorly water-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system: basic approaches and practical applications., Int. J. Pharm. 420 (2011) K. Plumb, Continuous processing in the pharmaceutical industry: changing the mind set. Chemical Engineering Research and Design, 83 (2005)

4 Az elektrosztatikus szálképzés mellett számos más módon is előállíthatók nagy fajlagos felületű mikro- és nanoszálak. Az elektrosztatikus erőtér egyszerűen lecserélhető nagysebességű gázáramra, így polimer olvadékból kiindulva az ipari szinten igen termelékeny olvadék szálfúváshoz jutunk, de ily módon oldatból is - akár az elektrosztatikus erőtérrel kombinálva - lehetséges a szálképzés. A szálfúvással elérhető nagyobb termelékenység ellenére ezeknek a módszereknek sem vizsgálták az alkalmasságát korábban hatóanyag-tartalmú szálak előállítására. Mindezek alapján a doktori munka fő céljaként a nagy számban előforduló rossz vízoldhatóságú hatóanyagok kioldódásának javítására alkalmas folyamatos szilárd diszperziós szálképzési eljárások vizsgálatát tűztük ki. Ennek megfelelően az olvadékos módszerek közül az elektrosztatikus és a gázfúvással történő szálképzést, az oldószeres módszerek közül pedig az elektrosztatikus erőtér egyéb szálképző erővel kombinált módozatait kívántuk tanulmányozni. 3 Kísérleti és vizsgálati módszerek 3.1 Kísérleti módszerek - Olvadék extrúzió MiniLab HAAKE Rheomex CTW5 extrúder - Oldószeres elektrosztatikus szálképzés NT-35 készülék és SEP 10S Plus pumpa - Olvadék alapú elektrosztatikus szálképzés Saját fejlesztésű szálképző (ld. Eredmények) és NT-35 készülék - Olvadék szálfúvás Saját fejlesztésű szálképző (ld. Eredmények) és Atlas Copco SF 1 FF kompresszor - Oldószeres elektrosztatikus szálfúvás Saját fejlesztésű szálképző (ld. Eredmények), NT-35 készülék és Atlas Copco SF 1 FF kompresszor - Nagysebességű oldószeres elektrosztatikus szálképzés Nagy fordulatszámmal forgó szórófej és NT-65 készülék - Porlasztva szárítás ProCept 4M8-TriX porlasztva szárító - Fagyasztva szárítás Christ Alpha 1-4 fagyasztva szárító - Filmöntés 4x100x100 mm szilikon forma és szárítószekrény 4

5 3.2 Vizsgálati módszerek - Pásztázó elektronmikroszkópia és szálátmérő analízis JEOL JSM-6380LA típusú pásztázó elektronmikroszkóp és saját fejlesztésű szálátmérő eloszlást meghatározó algoritmus - Olvadék reológia AR 2000 típusú reométer - Fázisoldhatósági izoterma meghatározás KS 15 A rázató és Agilent 1100 HPLC rendszer - Differenciális pásztázó kalorimetria (DSC) TA Instruments Q2000 DSC készülék - Röntgen pordiffrakció (XRPD) X Pert Pro MDP típusú PANanlytical Röntgen diffraktométer - Raman mikrospektrometria Horiba Jobin Yvon Labram típusú Raman spektrométer - Fourier-transzformációs infravörös spektrometria (FTIR) Bruker Tensor 37 típusú DTGS detektorral felszerelt FTIR készülék - Tisztaság vizsgálat - RP-HPLC mérés Agilent 1200 HPLC rendszer - In vitro kioldódás vizsgálat Erweka DT6 típusú kioldó készülék és Hewlett Packard 8452A típusú UV-VIS spektrofotométer 5

6 4 Eredmények - A rossz vízoldhatóságú spironolakton vérnyomáscsökkentő hatóanyag kioldódási jellemzőit javítottuk a Soluplus nevű új polimerrel olvadék extrúzióval és oldószeres elektrosztatikus szálképzéssel. Az összehasonlítás során a kioldódási mérések a nagy fajlagos felületű nanoszálak kioldódást gyorsító hatását mutatták a kisebb felületű őrölt extrudátumhoz képest. Az oldószermentes üzemelés és a nagy termelékenység azonban olyan érvek az olvadék extrúzió mellett, hogy felmerült, lehetséges-e nagy fajlagos felületű szálakat oldószermentesen előállítani. - A kutatómunka következő fázisában ezért az olvadék alapú elektrosztatikus szálképzéssel elsőként állítottunk elő hatóanyag-tartalmú szálakat, ehhez egy savas közegben oldódó polimer (Eudragit E) és a rossz vízoldhatóságú vérnyomáscsökkentő carvedilol diszperzióját választottuk modellrendszerként. Az olvadék alapú elektrosztatikus szálképzés kivitelezéséhez egy erre alkalmas készülék fejlesztésére volt szükséges, amellyel kontrollált körülmények között tudtunk szálakat előállítani (1. ábra). Az új oldószermentes eljárással készült mikroszálakban amorf formájú és kémiailag változatlan hatóanyag volt mérhető (XRPD, DSC, FTIR eredmények szerint). A kioldódási vizsgálatok alapján az olvadék alapú elektrosztatikus szálképzéssel készült szálak oldódtak a leggyorsabban (alig egy perc). 1. ábra Az olvadék alapú elektrosztatikus szálképzés kísérleti elrendezésének fotója, balszélen a fejlesztett szálképző, középen a gyűjtő, jobbszélen a nagyfeszültségű tápegység - Az olvadék alapú módszerek, köztük az olvadék extrúzió és az olvadék alapú elektrosztatikus szálképzés üzemi hőmérsékleteinek csökkentése (azaz a degradáció minimalizálása) érdekében különböző lágyítószerek hatását vizsgáltuk a korábban használt Eudragit E - carvedilol rendszerben. Bebizonyosodott, hogy olvadék alapú elektrosztatikus szálképzéssel a hatósági előírásoknak megfelelő tisztaságú szálak állíthatók elő, a tisztaság lágyítószer adagolásával tovább javítható volt a csökkenő feldolgozási hőmérsékletek miatt, mindezt továbbra is amorf hatóanyag és változatlan szálátmérők mellett. Az olvadékok reológiai vizsgálata a komplex viszkozitás és a szálképzési hőmérséklet közötti szoros kapcsolatot fedte fel, amely alkalmassá 6

7 teszi az oszcillációs reológiai mérést a szálképzési hőmérséklet becslésére. Az Eudragit E alapú szilárd diszperziós készítményekben a carvedilol időbeli fizikai (kémiai térképezés Raman mikrospektrometriával) és kémiai stabilitása (HPLC mérésekkel követve) különösen polietilénglikol lágyító jelenlétében bizonyult megfelelőnek. - Az olvadékos módszerek mellett a nagysebességű oldószeres elektrosztatikus szálképzés teljesítőképességét vizsgáltuk a rossz vízoldhatóságú gombaellenes itrakonazol kioldódásának javítására PVPVA64 (poli(vinilpirrolidon-vinil-acetát)) kopolimert használva mátrixként a laboratóriumi szintű oldószeres elektrosztatikus szálképzés, a porlasztva szárítás és filmöntés módszerekkel összehasonlítva. A nagysebességű oldószeres elektrosztatikus szálképzéssel elérhető majdnem két nagyságrendbeli termelékenységnövekedés ellenére alakilag változatlan nanoszálas termék volt előállítható, amely a laboratóriumi szintű szálképzéssel előállított termékkel gyakorlatilag azonosan gyors kioldódást mutatott (10 perc alatt teljes hatóanyagleadás). Az ugyanolyan összetételű porlasztva szárított mikronos szemcsék mintegy két óra alatt, tehát jóval elnyújtottabban, a filmöntött minta pedig a kristályos hatóanyagnál alig jobban oldódott (utóbbit a detektálható kristályos itrakonazol fázis magyarázta). 2. ábra A PVPVA64-carvedilol összetételű szilárd diszperziók (a) olvadék alapú elektrosztatikus szálképzéssel, (b) oldószeres elektrosztatikus szálképzéssel, (c) olvadék szálfúvással és (d) olvadék extrúzióval (őrlés után) előállított mintáinak elektronmikroszkópos felvételei - Az olvadék alapú elektrosztatikus szálképzéshez kifejlesztett berendezést módosítva az iparilag hozzáférhető nagy termelékenységű olvadék szálfúvást és az elektrosztatikus szálképzést (olvadékból és oldatból) vizsgáltuk a carvedilol ezúttal ph-független gyors hatóanyag-leadású szálas gyógyszerhordozó rendszereinek előállítására. Az olvadék szálfúvást alkalmazva elsőként állítottunk elő hatóanyag-tartalmú szálakat, polimer mátrixként a korábban jól teljesítő PVPVA64 kopolimert alkalmazva. A pásztázó elektronmikroszkópos vizsgálatok szálátmérő analízissel kiegészítve oldószeres elektrosztatikus szálképzés < olvadék szálfúvás < olvadék alapú elektrosztatikus szálképzés irányba növekvő élesen elkülönülő átmérőjű szálpopulációkat mutattak (2. ábra). A feldolgozás során amorfizálódott carvedilol (XRPD és DSC szerint) a leggyorsabban az olvadékból készült mikroszálakból szabadult fel, alig két percre volt szükség a teljes oldódáshoz (3. ábra). A HPLC tisztaságvizsgálatok határérték alatti szennyező mennyiséget mutattak minden minta esetén, az olvadék szálfúvással készült szálakban nem jelent meg új 7

8 szennyező az intenzív forró levegő-olvadék fázisérintkeztetés ellenére. Tekintve, hogy a carvedilol enyhén érzékeny az oxidációra peroxidos közegben, így megállapítható, hogy a polimer mátrix hatékonyan védelmezte az amorf hatóanyagot az oxidatív hatástól. 3. ábra Kioldódási eredmények: kristályos carvedilol ( ), PVPVA64-carvedilol összetételű szilárd diszperziók olvadék extrúzióval ( ), oldószeres elektrosztatikus szálképzéssel ( ), olvadék alapú elektrosztatikus szálképzéssel ( ) és olvadék szálfúvással ( ) készült szilárd diszperziók kioldódási görbéi [12,5 mg dózis, USP II (lapát), 100 rpm, 37 C, 900 ml 6,8-as ph-jú foszfát puffer, n=3] - Az olvadék szálfúvás során gyűjtött tapasztalatokat is kihasználva a diklofenák nátriumsóját tartalmazó ciklodextrin alapú rekonstitúciós bolus injekciós készítményt kívántunk fejleszteni polimer-mentes oldószeres elektrosztatikus szálképzéssel és oldószeres elektrosztatikus szálfúvással. A munkánk mozgatórugója az azonos összetételű forgalmazott készítmény visszahívása volt a nagy-brittanniai piacról. A folyadék alapú készítményben a diklofenáknátrium látszólagos oldhatóságát 2-hidroxipropil-β-ciklodextrinnel (HPβCD) növelték meg, azonban 2010-ben a gyártás során észlelt fehér csapadék miatt a hatóság azonnali visszahívást rendelt el. Az alapkoncepciónk a polimer alapú szilárd diszperziókhoz nagyon hasonló volt abból kiindulva, hogy a hatóanyag oldhatóságát növelő HPβCD a ciklodextrin molekulákból képződő polimerszerű szupramolekuláris komplexeknek köszönhetően alkalmas szálképzésre. Az oldószeres elektrosztatikus szálképzés azonban csak kis termelékenységgel és akadozva működött HPβCD etanolos oldatából, ezért e nehézségek kiküszöbölésére az elektrosztatikus erőtér nagysebességű fűtetlen gázárammal kiegészített szálképző módszerét (oldószeres elektrosztatikus szálfúvás) alkalmaztuk, mindezt elsőként hatóanyag-tartalmú szálas készítmény előállítására. Referenciamódszerként szolgált a rekonstitúciós injekciós készítmények ipari előállítására használt fagyasztva szárítás, azonban a fagyasztási lépés oldhatóság csökkentő hatása miatt kristályos hatóanyag volt detektálható az így előállított készítményben. A rekonstitúciós kísérletek során a szálképzéssel előállított minták oldódtak a leggyorsabban, ezeket követte sebességben a fagyasztva szárított termék és a fizikai keverék. 8

9 5 Tézisek 1. Elsőként hasonlítottuk össze az olvadék extrúziós és az oldószeres elektrosztatikus szálképzéses technológiákat egy új terpolimert felhasználva. A folyamatos eljárásokkal előállított szilárd diszperziókkal a rossz vízoldhatóságú spironolakton teljes kioldódását több óráról 15 perc alattira sikerült javítani, egyrészt a micellaképző polimer szolubilizáló hatásának, másrészt a hatóanyag amorf formájának köszönhetően. Az oldószeres elektrosztatikus szálképzéssel készült szálak - a mikro- és nanoszálak nagyobb fajlagos felülete miatt - gyorsabb hatóanyag-leadást biztosítottak, mint az olvadék extrúzióval készült őrlemények. [I] 2. Elsőként állítottunk elő olvadék alapú elektrosztatikus szálképzéssel hatóanyag-tartalmú szálakat oldószermentesen, és hasonlítottuk össze azokat az oldószeres elektrosztatikus szálképzéssel előállított nanoszálakkal, valamint az olvadék extrúzióval kapott őrleménnyel. Megállapítottuk, hogy a ph 5 alatt oldódó, kationos akrilát polimer (Eudragit E) mátrixába ágyazott rossz vízoldhatóságú carvedilol minden esetben amorfizálódott. A hatóanyag oldódását az olvadék alapú elektrosztatikus szálképzéssel készült mikroszálak gyorsították a legjobban, mindössze 1 perc kellett a teljes hatóanyag-leadáshoz. Az új eljárás könnyen kapcsolható az olvadék extrúzióval, így beilleszthető a folyamatos technológiai láncba. [II,VIII] 3. Módszert dolgoztunk ki az olvadék alapú elektrosztatikus szálképzéssel készült, hatóanyagtartalmú szálkészítmények termikus stabilitásának növelésére akrilát polimer (Eudragit E) és carvedilol szilárd diszperzióiban. Igazoltuk, hogy a jó vízoldhatóságú lágyító segédanyagok mellett - a feldolgozási hőmérséklet csökkenése ellenére - változatlan szálstruktúra, amorfizálódás és kioldódás érhetők el. A szálas készítményekben a hatóanyag kémiai és fizikai állapota tárolási periódus után - különösen kis molekulatömegű polietilén-glikol lágyító alkalmazása esetén - megfelelően stabilnak bizonyult. [III] 9

10 4. Elsőként hasonlítottuk össze egy új, megnövelt termelékenységű nagysebességű elektrosztatikus szálképzés lehetőségeit a laboratóriumi oldószeres elektrosztatikus szálképzéssel és a porlasztva szárítással a rossz vízoldhatóságú itrakonazol formulálására. A két nagyságrendnyi termelékenységnövelés nem rontott a nanoszálak textúráján és morfológiáján. A hatóanyagot amorf formában hordozó PVPVA64-alapú szálak azonos gyorsasággal oldódtak, míg a porlasztva szárított gyógyszerformával csak lényegesen lassabb oldódás volt elérhető. Ezzel bebizonyosodott, hogy a méretnövelt folyamatos nagysebességű elektrosztatikus szálképzés képes lehet kielégíteni a gyógyszerkészítmény-gyártás termelékenységi és minőségi igényeit. [IV] 5. Elsőként állítottunk elő oldószermentes, olvadék szálfúvásos technológiával hatóanyagtartalmú szálakat. Megállapítottuk, hogy az eltérő technológiával előállított, de azonos összetételű szálak átlagos átmérője az előállítási eljárástól függően a következő sorrendben növekszik: oldószeres elektrosztatikus szálképzés < olvadék szálfúvás < olvadék alapú elektrosztatikus szálképzés. A PVPVA64 mátrixú carvedilol szilárd diszperziók oldódása az amorf forma és a szálak nagy fajlagos felülete miatt semleges közegben is nagyon gyors és teljes volt. A feldolgozás egyik eljárás esetén sem vezetett határérték feletti degradációhoz. Az olvadék szálfúvás extrúderrel kapcsolt folyamatos üzemű változata messze meghaladja az oldószeres és olvadék alapú elektrosztatikus szálképzéssel elérhető termelékenységet. [V] 6. Új, polimer-mentes, diklofenák-nátrium tartalmú rekonstitúciós injekciós készítményt állítottunk elő 2-hidroxipropil-β-ciklodextrin komplex alapon oldószeres elektrosztatikus szálképzéssel és a gyógyszertechnológiában új, oldószeres elektrosztatikus szálfúvással. A szálas komplexekből pár perc alatt beinjektálható oldatot kaptunk. A referenciakészítmény - az iparban használt fagyasztva szárítással gyártott termék - lassabb oldódását kristályos fázis jelenlétével magyaráztuk. A szilárd komplexekben (6 hónapos periódusban) a diklofenák-nátrium kémiailag stabil volt, azaz a forgalmazott diklofenák-nátrium oldat formájú injekciónál tapasztalt instabilitás kiküszöbölhető volt. [VI, VII] 10

11 6 Alkalmazási lehetőségek A munkánk során bemutatott rossz vízoldhatóságú hatóanyagok olvadék extrúzióval előállított szilárd diszperziói akár forgalmazott készítmények alapját képezhetik. Alátámasztja ezt, hogy a gyógyszeripari vállalatok - köztük a magyar Richter Gedeon Nyrt. - beruháztak ebbe a technológiába, és több extrúziós készítmény már kereskedelmi forgalomba került. Az oldószeres elektrosztatikus szálképzés vizsgálataink során ugyancsak bizonyította alkalmasságát gyógyszerkészítmények előállítására, a technológia iránt kialakult gyógyszeripari érdeklődésre válaszként fejlesztettük ki a megnövelt termelékenységű oldószeres elektrosztatikus szálfúvást és a nagysebességű elektrosztatikus szálképzést. Az olvadék alapú szálképzési eljárásokkal az oldószeres változatokhoz hasonlóan piacképes gyógyszerkészítmények állíthatók elő. Az olvadék szálfúvással további többszörös termelékenység érhető el a méretnövelt oldószeres szálképzési módszerekhez képest, s ennek alkalmazását gyógyszerkészítmények előállításához az olvadék extrúzióhoz hasonlóan - illetve azon alapuló - iparilag hozzáférhető eszközök teszik lehetővé. Az olvadék alapú elektrosztatikus szálképzéshez és olvadék szálfúváshoz fejlesztett laboratóriumi berendezés forgalomba hozatala pedig a gyógyszeripari fejlesztéseken kívül egyéb kutatási területek igényeit is kielégítheti. 11

12 7 Közlemények Hatásfaktorral rendelkező folyóiratokban: [I*] Nagy Zsombor Kristóf, Balogh Attila, Vajna Balázs, Farkas Attila, Patyi Gergő, Kramarics Áron, Marosi György, Comparison of electrospun and extruded Soluplus -based solid dosage forms of improved dissolution, Journal of Pharmaceutical Sciences, 101: (2012) IF: 3,007 I: 70 [II*] Nagy Zsombor Kristóf, Balogh Attila, Drávavölgyi Gábor, James Ferguson, Pataki Hajnalka, Vajna Balázs, Marosi György, Solvent-free melt electrospinning for preparation of fast dissolving drug delivery system and comparison with solvent-based electrospun and melt extruded systems, Journal of Pharmaceutical Sciences, 102: (2012) IF: 3,007 I: 29 [III*] Balogh Attila, Drávavölgyi Gábor, Faragó Kornél, Farkas Attila, Vigh Tamás, Sóti Péter Lajos, Wagner István, Madarász János, Pataki Hajnalka, Marosi György, Nagy Zsombor Kristóf, Plasticized drug-loaded melt electrospun polymer mats: characterization, thermal degradation and release kinetics, Journal of Pharmaceutical Sciences, 103: (2014) IF: 3,007 I: 10 [IV*] Nagy Zsombor Kristóf, Balogh Attila, Démuth Balázs, Pataki Hajnalka, Vigh Tamás, Szabó Bence, Molnár Kolos, Schmidth T. Bence, Horák Péter, Marosi György, Geert Verreck, Ivo Van Assche, Marcus E. Brewster, High speed electrospinning for scaled-up production of amorphous solid dispersion of itraconazole, International Journal of Pharmaceutics, 480: (2015) IF: 3,785 I: 2 [V*] Balogh Attila, Farkas Balázs, Faragó Kornél, Farkas Attila, Wagner István, Ivo Van Assche, Geert Verreck, Nagy Zsombor Kristóf, Marosi György, Melt-blown and electrospun drug-loaded polymer fiber mats for dissolution enhancement: A comparative study, Journal of Pharmaceutical Sciences, 104: (2015) IF: 3,007 I: 0 [VI*] Balogh Attila, Horváthová Tímea, Fülöp Zoltán, Thorsteinn Loftsson, Harasztos Anna Helga, Marosi György, Nagy Zsombor Kristóf, Electroblowing and electrospinning of fibrous diclofenac sodium-cyclodextrin complexbased reconstitution injection, Journal of Drug Delivery Science and Technology, 26: (2015) IF: 0,734 I: 0 [VII*] Vigh Tamás, Horváthová Tímea, Balogh Attila, Sóti Péter, Drávavölgyi Gábor, Nagy Zsombor Kristóf, Marosi György, Polymer-free and polyvinylpirrolidone-based electrospun solid dosage forms for drug dissolution enhancement, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 49: (2013) IF: 3,005 I: 18 [VIII*] Nagy Zsombor Kristóf, Balogh Attila, Wagner István, Sóti Péter, Pataki Hajnalka, Molnár Kolos, Marosi György, Nanofibrous drug delivery systems for enhanced dissolution prepared by electrospinning, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 44, Suppl. 1: (2011) IF: 3,005 I: 2 [IX] Fülöp Zoltán, Balogh Attila, Phennapha Saokham, Phatsawee Jansook, Thorsteinn Loftsson, Formation and stability assessment of self-assembled nanoparticles from large Mw chitosan and sulfobutylether-β-cyclodextrin, Journal of Drug Delivery Science and Technology, nyomdában (2015) IF: 0,734 I: 0 [X] Démuth Balázs, Nagy Zsombor Kristóf, Balogh Attila, Vigh Tamás, Marosi György, Geert Verreck, Ivo Van Assche, Marcus E. Brewster, Downstream processing of polymer-based amorphous solid dispersions to generate tablet formulations, International Journal of Pharmaceutics, 486: (2015) IF: 3,785 I: 0 [XI] Wagner István, Pataki Hajnalka, Balogh Attila, Nagy Zsombor Kristóf, Harasztos Anna, Suhajda Ágnes, Marosi György, Electrospun nanofibers for topical drug delivery, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 44, Suppl. 1: 148 (2011) IF: 3,005 I: 1 [XII] Wagner István, Nagy Zsombor K., Suhajda Ágnes, Pataki Hajnalka, Balogh Attila, Harasztos Helga Anna, Marosi György, Film coating as a new approach to prepare tablets containing long-term stable Lactobacillus acidophilus, Periodica Polytechnica, 59: (2014) IF: 0,130 I: 1 [XIII] Sóti Péter Lajos, Nagy Zsombor Kristóf, Geert Serneels, Vajna Balázs, Farkas Attila, Filip Van der Gucht, Fekete Pál, Vigh Tamás, Wagner István, Balogh Attila, Pataki Hajnalka, Mező Gábor, Marosi György, Preparation and comparison of spray dried and electrospun bioresorbable drug delivery systems, European Polymer Journal, nyomdában (2015) IF: 3,242 I: 1 * Tézisek alapjául szolgáló publikációk 12

13 Fontosabb szóbeli előadások: 1. Balogh Attila, Farkas Balázs, Nagy Zsombor Kristóf, Marosi György, Ivo Van Assche, Geert Verreck, Melt blowing and electrospinning for dissolution enhancement, 1st European Conference on Pharmaceutics - Drug Delivery, Reims, Franciaország, (2015) 2. Balogh Attila, Farkas Balázs, Marosi György, Nagy Zsombor Kristóf, Melt blowing and electrospinning for dissolution enhancement, 7th pan-european Science Conference on QbD and PAT Sciences, Graz, Ausztria, (2015) 3. Balogh Attila, Nagy Zsombor Kristóf, Marosi György, Olvadék alapú elektrosztatikus szálképzés alkalmazása a gyógyszertechnológiában, Clauder Ottó Emlékverseny, Budapest, (2013) 4. Balogh Attila, Nagy Zsombor Kristóf, Marosi György, Olvadék alapú elektrosztatikus szálképzés alkalmazása a gyógyszertechnológiában, KEN, Szeged, (2012) 5. Nagy Zsombor Kristóf, Nyúl Katalin, Balogh Attila, Wagner István, Marosi György, Elektrosztatikus szálképzés gyógyszer- és biotechnológiai alkalmazhatóságának vizsgálata, Oláh György Doktori Iskola konferencia, Budapest, (2011) 6. Horváth Tímea, Balogh Attila, Nagy Zsombor K., Amorphization of spironolactone by different techniques, 8th The International conference Student for Student, Cluj-Napoca, Románia, (2011) 7. Marosi György, Nagy Zsombor Kristóf, Balogh Attila, Drávavölgyi Gábor, Nyúl Katalin, Green Technologies of Solid Drug Formulation: Supercritical Extrusion and Electrospinning, 5th European Conference of the International Federation for Medical and Biological Engineering, Budapest, (2011) Fontosabb poszterek: 1. Nagy Zsombor Kristóf, Démuth Balázs, Balogh Attila, Pataki Hajnalka, Borbás Enikő, Marosi György, Ivo Van Assche, Geert Verreck, Production, stability and downstream processing of high speed electrospun amorphous solid dispersion of itraconazole, 1st European Conference on Pharmaceutics - Drug Delivery, Reims, Franciaország, poszter, (2015) 2. Geert Verreck, Ivo Van Assche, Claire Mackie, Peter Boeykens, Marcus E. Brewster, Nagy Zsombor Kristóf, Vigh Tamás, Balogh Attila, Marosi György, Amorphous flubendazole dispersed in electrospun nanofibers: Bioavailability in the rat and tablet formulation, 1st European Conference on Pharmaceutics - Drug Delivery, Reims, Franciaország, poszter, (2015) 3. Borbás Enikő, Nagy Zsombor Kristóf, Balogh Attila, Marosi György, Sinkó Bálint, Electrospun cyclodextrinbased formulation of aripiprazole and its in vitro dissolution-absorption testing using μflux TM, 1st European Conference on Pharmaceutics - Drug Delivery, Reims, Franciaország, poszter, (2015) 4. Nagy Zsombor Kristóf, Balogh Attila, Horváth Tímea, Pataki Hajnalka, Nyúl Katalin, Marosi György, Nanostructured solid dosage forms for enhanced drug bioavailability prepared by continuous electrospinning and electrospraying processes, 5th pan-eurpean QbD & PAT Science Conference, poszter, (2012) 5. Nagy Zsombor Kristóf, Balogh Attila, Horváth Tímea, Wagner István, Molnár Kolos, Marosi György, Scale-up possibilities of nanofiber production for pharmaceutical applications, poszter, International Nanofiber Symposium Nanofibers2012, Tokio, poszter, (2012) 6. Nagy Zsombor Kristóf, Balogh Attila, Drávavölgyi Gábor, Nyúl Katalin, Wagner István, Marosi György, Electrospun nanofibers: promising materials in nanobiomedicines and pharmaceutical technology, EuroNanoForum 2011, Budapest, poszter, (2011) 7. Wagner István, Nagy Zsombor Kristóf, Balogh Attila, Drávavölgyi Gábor, Marosi György, Embedding biodrugs into polymer nanofibers for drug delivery, European International Summer School on Polymers - ISSP 2011, Smolenice Castle, Slovakia, poszter, (2011) 13