Sonogashira kapcsolási reakció fejlesztése és alkalmazása természetes vegyületek szintézisében. Dr. Novák Zoltán Szerves kémia tanszék

Átírás

1 Tudományos Diákköri Dolgozat TOLNAI GERGELY LÁZLÓ onogashira kapcsolási reakció fejlesztése és alkalmazása természetes vegyületek szintézisében Dr. Novák Zoltán zerves kémia tanszék Eötvös Loránd Tudományegyetem Természettudományi Kar Budapest,

2 Tartalomjegyzék Tartalomjegyzék... 2 Bevezető Irodalmi áttekintés... 3 Keresztkapcsolási reakciók onogashira kapcsolás Palládiumforrás A réz szerepe a onogashira reakcióban A ligandum szerepe Rézmentes onogashira kapcsolás Természetes vegyületek totálszintézise A szintéziscélpont kiválasztása A Xanthopappin molekulacsalád aját eredmények Rézmentes onogashira reakció fejlesztése Célkitűzések Reakciókörölmények optimálása Alkalmazhatósági vizsgálat Összefoglalás Xanthopappinok totálszintézise Célkitűzés Retroszintetikus analízis Tiofén halogenidek Én-butadiin farokrész szintézise Összefoglalás, további tervek Kísérleti rész Rézmentes onogashira reakció fejlesztése Általános információk Reakcióoptimalizálás Az előállított anyagok jellemzése Xanthopappinok totálszintézise Brómtiofének előállítása Jódtiofének előállítása Én-butadiin rész szintézise Köszönetnyilvánítás Irodalom

3 Bevezető A palládium, mint katalizátor széles körben és elterjedten használt átmenetifém szerves kémiai átalakításokban. Megfelelő formái felhasználhatók átrendeződési, oxidációs, redukciós folyamatok kiváltására, gyakran alkalmazzák szén-szén, szén-heteroatom kötés kialakítására, katalizátor lehet karbonilezési és ciklopropanálási reakcióban, jelenléte segíti az alkének di- és oligomerizációs folyamatait. Munkánk során elsősorban palládium-katalizált szén-szén keresztkapcsolási reakciókat tanulmányoztuk szintézis-módszertani és szintetikus szempontból. 1 Irodalmi áttekintés Keresztkapcsolási reakciók zerves szintézis során gyakran felmerülő igény szén-szén, illetve szén-heteroatom kötés kialakítása. Ennek létrehozásában segíthetnek átmenetifém katalizátorok, legfőképpen a nikkel és palládium. A katalizátor aktív formája a 0-s oxidációs állapotú fématom, ilyen formában is alkalmazhatjuk a katalizátort, de lehetőség van a 2-es oxidációs állapotú katalizátor bevitelére is, ekkor az első katalitikus lépést a fématom redukciója előzi meg. A katalizátor aktivitását jelentős mértékben befolyásolják a jelenlévő ligandumok. A ligandumok különbözőségét elsősorban azok sztérikus faktorai és elektronikus tényezői befolyásolják, ez határozza meg, hogy ők maguk mennyire stabilan koordinálódnak a fématomhoz, ezáltal mennyire engednek más reaktánsokat a katalitikus hely közelébe. zintén erősen befolyásolja a katalizátor működését az oldószer minősége, polaritása. 1.1 onogashira kapcsolás A onogashira kapcsolás gyakorlatban elterjedten használt egyszerű és hatékony módszer sp és sp 2 hibridállapotú szénatomok közötti kötés kialakítására. Az eljárásban réz és palládium katalizátorok segítségével kapcsolhatunk össze terminális acetiléneket szerves halogenidekkel, az 1. ábra szerint, ezzel jó tereléssel juthatunk aril-acetilénekhez. 3

4 ArX + H R Pd, CuI Bázis Ar R 1. ábra onogashira kapcsolás Az eljárás alapját a onogashira és munkatársai által 1975-ben leírtak 1 képzik, ezalatt a vegyészek eszköztárának elmaradhatatlan részévé, gyakorlati megoldások és totálszintézisek gyakran alkalmazott módszerévé vált. Az eljárást eredetileg brómsztirol és fenilacetilén kapcsolására dolgozták ki, a későbbi fejlesztések eredményeként nyert szélesebb alkalmazást a szerves kémiai szintézisben. A terminális acetilének és aril-halogenidek közötti reakció (2. ábra) első lépése az alkin deprotonálódása, amelyet a jelenlévő bázison kívül a CuI is elősegít, részben π- komplex létrehozásával, részben pedig a keletkező acetilid stabilizálásával. Bár a katalizátor aktív formája a Pd(0), lehetőség van Pd(II) alkalmazására is, ekkor a katalitikus ciklus elindítása előtt az imént keletkezett réz-acetilid redukálja a palládiumot, oly módon, hogy két réz acetilid transzmetallálódása során bisz-etinil palládium komplex keletkezik, majd diarilbutadiin keletkezése mellett Pd(0)képződik. Ph 3 P Cl (II) Pd Cl PPh 3 R 3 NH 2 Ar CuCl Cu (II) PPh 3 Pd Ar R 3 NH + I - H CuI Ar PPh 3 Ar Ar Ar Ar R 1 LnPd (0) R 1 -X reduktív elimináció oxidatív addíció Ar R 1 (II) Pd PPh 3 PPh 3 Ph 3 P X (II) Pd R 1 PPh 3 R 3 NH 2 CuX Cu Ar H Ar tr anszmetallálódás R 3 NH + I - CuI 2. ábra a onogashira reakció általánosan elfogadott sémája 4

5 A katalitikus ciklusban a palládium ismét oxidálódik azáltal, hogy aril- vagy alkenilhalogenid addícionálódik rá. Az így kialakult aril-palládium komplex halogénje a réz-acetilid acetilénjére cserélődik, transzmetallálási lépésben. Ezt követően a palládium körül, egy vélhetően kis energiájú tetraéderes átmeneti állapoton keresztül izomerizáció játszódik le, melynél az eredetileg transz helyzetű, később kilépő csoportok cisz helyzetbe kerülnek. Az így kialakult etinil-palládium-komplex reduktív eliminációjakor ismét Pd(0) keletkezik, valamint a reakció főterméke, a kívánt acetilén-származék. Bár a reakciómechanizmus általánosan elfogadott sémája a fenti, a katalizátor aktív formája, és a CuI szerepe nem pontosan ismert Palládiumforrás Úgy, mint a többi palládium-katalizált reakcióban, a onogashira kapcsolás során is elsősorban PdCl 2 (PPh 3 ) 2 -ot, PdCl 2 -ot, Pd(OAc) 2 -ot és PdCl 2 (CH 3 CN) 2 -ot használhatunk katalizátorforrásként, ugyanis ezek a levegőre nem érzékenyek és kereskedelemben kaphatók. Ezekből a Pd(II)-es katalizátorokból a katalitikus ciklushoz szükséges Pd(0) a butadiinszármazék képződésével járó reduktív eliminációs lépésen kívül, alifás aminok és a foszfán ligandumok hatására is kialakulhat. Amennyiben a katalizátort (0)-s oxidációs állapotban szeretnénk bevinni a rendszerbe úgy ezt Pd 2 (dba) 3, Pd(dba) 2, vagy Pd(PPh 3 ) 4 stabilis komplexek formájában tehetjük meg. Ezek a komplexek azonban sokkal érzékenyebbek a levegőre és nedvességre, ezért tárolásuknál és a reakciók kivitelezésénél különös gonddal kell eljárni A réz szerepe a onogashira reakcióban Mint látható a fenti ciklusban a réz fontos szerepet játszik, mivel rajta keresztül kerül reaktívabb formába az acetilén. Az acetilének pk a értéke ugyanis 26 körüli, ami a réz koordinációjakor mintegy 10 egységgel csökken. Ez jelentősen megkönnyíti, hogy a jelenlevő bázis deprotonálja az acetilént. A reakció során alkalmazott réz segédkatalizátor azonban elősegíti a terminális acetilének úgynevezett Glaser típusú kapcsolását, 3 amely szintén butadiin származékot eredményez. Ezt a folyamatot háttérbe lehet szorítani reduktív atmoszféra (H 2 ) alkalmazásával, 4 így a melléktermék mennyiségének jelentős csökkenését 5

6 tapasztalhatjuk. Természetesen, a legkézenfekvőbb megoldást a problémára a réz mellőzése jelentené, aminek megvalósíthatóságát a későbbiekben részletesebben tárgyaljuk A ligandum szerepe A onogashira kapcsolási reakcióban elsősorban a foszfán (PR 3 ) alapú ligandumok bizonyultak hatékonynak. Mivel az R csoport tulajdonságai jelentősen különbözhetnek, egyegy ligandum jól formálható az adott reakciókörülményekhez, befolyásolva a foszfán σ-donor és π-akceptor jellegét. A ligandumok meghatározzák a palládium komplex stabilitását, elektronsűrűségét, szerkezetét, melyeknek kiemelkedő szerepük van a katalizátor aktivitásában. Nagyobb térkitöltésű ligandumok a sztérikus hatások miatt, általában nagyobb aktivitású palládium katalizátort eredményeznek, mivel nagy méretük következtében csak egy ligandum képes kapcsolódni a palládium centrumhoz. Ennek következtében a palládium atom koordinatíve telítetlenné válik, ezzel elősegíti az oxidatív addíciós lépést. Ezek a ligandumok egyben megváltoztatják a reakció mechanizmusát, mivel megváltozik a palládiumkomplex szerkezete is, amely a reakciósebesség megváltozását eredményezi. Ligandumként kétfogú ligandumok is alkalmazhatók onogashira kapcsolási reakciókban, azonban alkalmazásuk széles körben nem elterjedt. A onogashira kapcsolásban leggyakrabban alkalmazott ligandumok szerkezetét a 3. ábrán tüntettük fel. R P R R R P R P n R R n=2dppe n=3dppp n=4dppb R: t butil, fenil, o-tolil, ciklohexil, adamantil R: Ph PPh 2 PPh 2 Fe P P R R R R BINAP dppf 3. ábra A leggyakrabban alkalmazott foszfán ligandumok 6

7 1.2 Rézmentes onogashira kapcsolás A onogashira kapcsolásban melléktermékként keletkező butadiin-származék mennyiségének visszaszorítására számos lehetőség kínálkozik. Az egyik lehetőség szerint a onogashira kapcsolást rézmentes körülmények között kell elvégezni, mivel a Cu(I) sók is elősegítik az acetilének dimerizációját. Ennek megvalósításához leggyakrabban szerves amin bázisok jelenléte szükséges 5. Természetesen a reakciókörülmények megváltozásával a kapcsolási reakció mechanizmusa is megváltozik, és két lehetséges módon játszódhat le a reakció. Ar PdL x ArI NR 3 Ar + HNR 3 PdL x ArI ArPdL x ArPdIL x PdIL x Ar ArPdIL x Bázis H ArPdIL x H H ArPdIL x H 4. ábra Rézmentes kapcsolás lehetséges mechanizmusai Két lehetséges mechanizmus létezik a rézmentes kapcsolások értelmezésére. Mindkettőben fontos szerepet játszik az oxidatív addíció, és az alkin koordinációja a palládiumhoz. Az egyik (a 4. ábra bal oldalán található) ciklus jellegzetessége a deprotonációs és reduktív eliminációs lépések 6. A másik ciklus az egymást követő karbopalladálásban és β- hidrid eliminációban különbözik az elsőtől 7. Mindkét ciklus első lépésében az aril-halogenid oxidatív addíciója történik, majd ezt követően lehetőség nyílik acetilén a Pd(II) centrumhoz való koordinációjára. A deprotonációs mechanizmusnál a következő lépésben a bázis eltávolítja a hidrogént az acetilénről, így kialakulhat a palládium-acetilid komplex, mely reduktív eliminációval adja a terméket, valamint a katalizátor nulla oxidációs állapotú aktív formáját. A karbopalladálási lépést tartalmazó reakcióút esetén az acetilén a palládiumhoz való koordinációját követően beékelődik a Pd-Ar kötésbe, és β hidrogén eliminációval alakul ki a termék, és képződik újra a katalizátor a kezdeti formája. 7

8 A reakciómechanizmussal kapcsolatos vizsgálatok 7,8,9 kimutatták, hogy a rézmentes kapcsolásnál az alkalmazott oldószer polaritása, valamint H-híd létesítésére való hajlama erősen befolyásolja a reakció sebességét, azáltal, hogy a katalitikus ciklusban keletkező ionos intermediereket stabilizálja. Bár a víz szerepe a reakcióban még nem teljesen tisztázott, mennyisége hatással van a reakciósebességre. zintén fontos kérdés az alkalmazott bázis erőssége, hiszen ez deprotonálja az acetilént a katalitikus ciklus első lépésében. A jelenleg élenjáró rézmentes kapcsolási reakciók erősen bázikus közegben, vagy piperidin alkalmazásával, víz jelenlétében C-on 1-10 mol% palládium-katalizátor alkalmazásával több órás reakcióban 10 (5. ábra), vagy szintén vizes pirrolidines reakcióközegben, 24 óra alatt játszódnak le (6. ábra). 11 O I aceton:h 2 O1:1,KOH 1%Pd(OAc) 2,1h O 88% 5. ábra I 1% PdCl 2,pirrolidin O 2 N H 2 O, 24h NO 2 97% 6. ábra Ez utóbbi bázis alkalmazásával igen magas hőmérsékleten bromidokat is jó kitermeléssel lehet kapcsolási reakcióba vinni terminális acetilénekkel (7. ábra). 12 Br 2%Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2, pirrolidin, víz 120 C, 100perc, 93% 7. ábra A rézmentes onogashira kapcsolás ionos folyadékokban is megvalósítható. 13 Antunes és munkatársai az N-butilpiridínium-nitrátot találták ehhez a megfelelő oldószernek (8. ábra). I 4% Pd(OAc) 2,Et 3 N O 2 N PPh 3,[C 4 Py]NO 3 NO 2 77% 8. ábra 8

9 zilárd hordozóra választott palládiummal is megvalósítható a onogashira reakció rézmentes körülmények között. ha és munkatársai nemrégiben egy MCM-41 jelű szilika hordozóhoz kötött Pd(0) katalizátorral értek el jó kitermeléseket. 14 I 0,5% MCM-41--Pd(0) piperidin, víz, RT, 18h 92% 9. ábra zintén vizes közegben lehet szén-szén kötést kialakítani palládium-zeolitokkal, azonban ez a kapcsolás magasabb hőmérsékletet igényel. A katalizátor újrafelhasználható, így használata gazdaságos lehet, azonban a magas konverziók ellenére az izolált kitermelések csak közepesek (10. ábra). I [Pd(NH 3 ) 4 ]/NaY Et 3 N, DMF/H 2 O, 80 C, 3h 100%konv. 10. ábra 9

10 1.3 Természetes vegyületek totálszintézise A szerves kémiai kutatásokban a totálszintézisek kiemelkedő jelentőségűek és stratégiailag fontos hajtóerőként szolgálnak a szintetikus eljárások kidolgozásához és fejlesztéséhez. Ezért munkánk során olyan, a természetben megtalálható célmolekulákat kerestünk, amelynek szintézise feltételezhetően megvalósítható a laboratóriumunkban kidolgozott eljárásokkal A szintéziscélpont kiválasztása Figyelembe véve a célmolekulák biológiai aktivitását, szerkezetét és az előállításukhoz tervezett szintetikus módszerek elérhetőségét, célpontként a Xanthopappin molekulacsaládhoz tartozó vegyületek kerültek kiválasztásra. Kínai kutatók 15 a közelmúltban három új tiofénvázas vegyületet (Xanthopappin A- C) izoláltak már korábban ismert hasonló szerkezetű molekulákkal 16 együtt (13. ábra) a Xanthopappus subacaulis C. Winkl. (Asteraceae) növényből, amely Kína középső részén honos. A vegyületeket a növény szárából és gyökeréből készített 11. ábra Xanthopappus subacaulis növény metanolos extakció szilikán való szétválasztásával nyerték. Az izolált molekulák kiemelkedő fototoxikus aktivitást 17 mutattak az Aedes albopictus (ázsiai tigrismoszkító) szúnyogfaj lárvája ellen. A szúnyogfaj jellegzetes hordozója a nyugat-nílusi lázat okozó vírusnak (West Nile Virus), amely napjainkban már az Egyesült Államokban és Európa mediterrán régióiban is megjelent, 18,19 és fokozott erőfeszítéssel küzdenek terjedése ellen. Európában (főként Olaszországban) a chikungunya-láz (szuahéli eredetű szó, jelentése összegörnyedve szaladni) nevű vírusos eredetű 12. ábra Aedes albopictus kórt terjeszti. A szúnyog a klímaváltozással észak felé terjed, vájc és Németország határán, Argau területén bizonyított a jelenléte, de 2007 nyarán állítólag, Magyarországon is észleltek néhány példányt. 10

11 1.3.2 A Xanthopappin molekulacsalád A xanthopappinok egy vagy két tiofén gyűrűt tartalmaznak, és hozzá a kapcsolódó különböző funkciós csoportokat. Ezek a csoportok a tiofén gyűrű 2-es és 5-ös pozícióiban helyezkednek el. OH O O R 2 R 1 R 1 =OH,R 2 =Cl R 1 =R 2 =OH R 1 =R 2 =OAc HO 13. ábra A Xanthopappinok A 2-es helyzetű csoport minden esetben egy héttagú telítetlen szénhidrogén lánc, melyben a tioféntől kiindulva négy szénatom kapcsolódik egymáshoz lineáris alakban, majd ezeket a szénatomokat követi egy prop-1-én egység. A másik szubsztituens különbözteti meg a hat célmolekulát. A Xanthopappin A 5-ös helyzetben csak egy hidrogént tartalmaz, míg a Xanthopappin B esetében ez a csoport egy Cl és OH csoporttal szubsztituált etil csoport. További két molekula ennek különbözőképpen szubsztituált változatai. A C jelzésű vegyület egy bonyolultabb, két tioféngyűrűt tartalmazó molekula, melynél a két heterociklust összekötő elem a benzoin hasonló elemére hasonlít, itt szubsztituálva van. A hatodik célmolekula az 5-ös helyzetben hidroximetil csoportot tartalmaz. 11

12 2 aját eredmények 2.1 Rézmentes onogashira reakció fejlesztése Célkitűzések Az acetilének onogashira kapcsolása során képződő homokapcsolt melléktermék keletkezésének visszaszorítása érdekében, célunk olyan szerves szintézisben alkalmazható, egyszerű reakció tervezése, amelyben az acetilének és aril-halogenidek keresztkapcsolási reakciója gyorsan, jó kitermeléssel valósítható meg rézmentes körülmények között is Reakciókörölmények optimálása A reakciókörülmények optimálásánál igyekeztünk figyelembe venni, hogy mely körülmények befolyásolhatják legjobban a reakció időbeni lefolyását, és az elérhető kitermelést. Az amin minősége és mennyisége annak bázicitása szempontjából döntő szempont, így elsőként a legjobb bázist kerestük a kapcsoláshoz. A ligandum a kapcsolási reakciók igen fontos szereplője, széles körben vizsgáltunk elsősorban foszfán alapú ligandumokat Aminok vizsgálata Az irodalomban található rézmentes körülmények között elvégzett onogashira kapcsolások eredményeire támaszkodva vizsgálni kívántuk az amin bázis hatását a kapcsolási reakcióban. Ezirányú kísérleteinkhez, modellreakciónak a jódbenzol és fenilacetilén kapcsolását, katalizátornak PdCl 2 (PPh 3 ) 2 komplexet választottunk. A reakciókat 25 C-on végeztük, és a konverziók meghatározását a reakciókból vett minták GC-M analízisével állapítottuk meg. Munkánk során a kapcsolási reakciókat amin-víz oldószerelegyben végeztük, mivel korábbi kísérleteink azt mutatták, hogy a víz jelenléte segíti a reakciót. A víz hatásának vizsgálatára irányuló kísérleteink eredményét egy későbbi fejezetben foglaljuk össze. Aciklusos tercier aminok (14. ábra, 1-5. sor) alkalmazása során nem tudtuk kimutatni a kapcsolt terméket gázkromatográfiás módszerrel. Azonban az erősebb bázikus 12

13 tulajdonságokkal rendelkező DABCO jelenlétében kiemelkedő, 60%-os konverziót értünk el 90 perc alatt (6. sor). A szekunder aminok (7-13. sor) közülesetében, a réz jelenlétében elvégzett onogashira kapcsolásban is kiemelkedően jó bázisnak számító diizopropilamin (DIPA) bizonyult a legjobbnak. DIPA-víz 1:1 arányú elegyében 90 perc alatt, 25 C-on teljes átalakulást tapasztaltunk. A DIPA-hoz képest a dietil-aminban és dipropil-aminban elvégzett kísérletek során alacsonyabb konverziót kaptunk. A nagyobb szénhidrogén csoportokat tartalmazó aminok (dibutil-amin, diizobutil-amin, dihexil-amin, diciklohexil-amin) jelenléte, az alkalmazott körülmények között a konverzió jelentős csökkenését eredményezte (9-12 sor). + I 2% PdCl 2 (PPh 3 ) Amin:H 2 O1:1,25 C orszám Amin 15 min 30min 45 min 60 min 90 min 1 DIPEA TEA Cy 2 NMe Bu 3 N Pr 3 N DABCO Et 2 NH Pr 2 NH Bu 2 NH i Bu 2 NH Hex 2 NH Cy 2 NH DIPA (84) 14 2,2,6,6-Tetrametilpiperidin Morfolin Pirrolidin N-Metilpiperazin Metilimidazol i PrNH PrNH (86) 21 BuNH s BuNH (99) 23 i BuNH t BuNH (93) 25 CyNH (96) 14. ábra Aminok vizsgálata 13

14 A ciklikus szekunder aminok közül, a pirrolidin, N-metilpiperazin és 2,2,6,6- tetrametilpiperidin esetében tudtunk kimutatni difenilacetilén keletkezését (16, 17, 14 sor), azonban a morfolin és 1-metilimidazol alkalmazása esetén nem tapasztaltunk kapcsolási reakciót. Bár a primer aminok alkalmazása onogashira kapcsolási reakciókban bázisként nem szokványos, vizsgálatainkat mégis ezekkel folytattuk. Azt tapasztaltuk, hogy ezekben az oldószerként alkalmazott bázisokban a palládium katalizátor kiemelkedő aktivitást mutat. Izopropil-aminon kívül minden általunk vizsgált primer amin esetében 90 perc után a jódbenzol teljes konverzióját figyeltük meg, kizárólag a kívánt kapcsolt termék megjelenése mellett. Az elsőrendű aminok sorában kivételként szereplő izopropil-amin kedvezőtlen hatására még nem találtunk magyarázatot. Az aminok összehasonlító vizsgálata után, megismételtük a reakciókat és izoláltuk a difenilacetilént azokból a reakcióelegyekből, amelyeknél teljes konverziót értünk el, hiszen a cél egy, a gyakorlatban alkalmazható módszer fejlesztése. Az izolálás eredményeként kapott kitermelések 84-99% között változtak. Ezek az értékek a táblázatban (14. ábra) zárójelben találhatók. A további vizsgálatainkhoz bázisnak és oldószernek a s BuNH 2 -t választottuk, mivel az alkalmazása során értük el a legmagasabb kitermelést. Kutatásaink során felmerült a kérdés, hogy a reakció érzékeny-e a levegő jelenlétére, ugyanis a szintetikus gyakorlatban az inert atmoszféra mellőzése egyszerűsíti a szintézis kivitelezhetőségét, különös tekintettel a nagy tételben kivitelezett reakciókra. Ennek érdekében, levegőn is elvégeztük a kapcsolási reakciót PdCl 2 (PPh 3 ) perc után a reakció elérte a teljes konverziót, az elegy feldolgozása után 92%-os kitermeléssel jutottunk a termékhez. Azonban a reakcióelegyben a tisztítás előtt kimutatható volt a fenilacetilén homokapcsolása során keletkező difenil-butadiin. Ez a jelenség azzal magyarázható, hogy a reakció sebessége összehasonlítható léptékű a palládium(0) oxidációjának sebességével, így a katalitikus ciklus bevezető reakciói, melyben a Pd(II) redukálódik szintén egy zárt kört alkotnak, melynek bezáró reakciójában a levegő oxigénje oxidálja a palládium(0)-t. A gyakorlatban gyakran előforduló eset, hogy két igen értékes kiindulási anyagot szeretnénk összekapcsolni, ezeknek vagy kereskedelmi áruk magas, vagy egy többlépéses reakciósor termékei. Ezért megvizsgáltuk, hogy milyen reaktáns arányok szükségesek a kapcsolás elvégzéséhez víz-amin rendszerekben. 14

15 Idő(perc) 1,00 1,25 1, ,2 39,6 43, , , , , ,8 86,7 65, ,3 97, ábra Reagensarány vizsgálata A kapcsolási reakciót különböző jódbenzol:fenilacetilén arány mellett végeztük el. A mintavételezés és gázkromatográfiás vizsgálatok során kapott konverzióértékek azt mutatják, hogy a reakció nem mutat érzékenységet a reaktánsok mólarányára. A táblázat felső sorában vastagon szedett értékek mutatják a fenilacetilén mólarányát a jódbenzolhoz képest Ligandumok vizsgálata A lehetséges ligandmok több tulajdonsága is fontos szempont a kapcsolás kimenetele szempontjából. Ilyen tulajdonságok közé tartozik a térigény, és az hogy az adott körülmények között milyen erősen kötődik a palládiumhoz. Többféle ligandum alkalmazásával igyekeztünk a legjobb tulajdonságokkal rendelkező ligandumot megtalálni Ligandumkeresés A ligandum sztérikus és elektronikus tényezői erősen befolyásolják a katalitikus aktivitást. Vizsgálataink során igyekeztünk megtalálni a legjobb ligandum/palládiumforrás párosítást. A ligandumok vizsgálatát PdCl 2 katalizátor jelenlétében vizsgáltuk. Elsőként ligandum nélkül próbáltuk elvégezni a kapcsolási reakciót, azonban ebben az esetben nem tapasztaltuk a várt termék keletkezését a vizsgált időtartományban (45 perc). A nagy térigényű orto-bifenil típusú ligandummal (tbu-xphos, 16. ábra, 2. sor), illetve triciklohexil-foszfinnal szintén nem tapasztaltunk átalakulást. Hasonló eredményeket kaptunk olyan nagy térigényű triarilfoszfinok esetében is, mint a tri-1-naftil-, tri-(o-tolil)-, trisz-(2,4,6- trimetilfenil)-foszfin. Ezek a ligandumok valószínűleg a sztérikus gátoltság miatt nem tudnak koordinálódni a palládium atomhoz, az amin nagy feleslege miatt. Előre elkészített PdCl 2 - foszfin komplexeket is próbáltunk alkalmazni, de ebben a rendszerben a triciklohexil-foszfin 15

16 (4. sor) és a tri(o-tolil)-foszfin (6. sor) szintén nem bizonyult kellőképp hatásosnak. Feltételezésünk szerint ez annak a következménye lehet, hogy gyors ligandumcsere során a nagytérigényű foszfin ligandum primer aminra cserélődik a palládium környezetében, és a képződő palládium-amin komplex nem mutat katalitikus aktivitást. I 2% PdCl 2, 2% Ligand s BuNH 2 /H 2 O1:1, 25 o C orszám Palládium kat. Ligandum 45 perc orszám Palládium kat. Ligandum 45 perc 1 PdCl PdCl 2 PPh PdCl 2 t Bu-XPhos 0 14 PdCl 2 (PPh 3 ) PdCl 2 Cy 3 P mol % PdCl 2 (PPh 3 ) PdCl 2 (PCy 3 ) mol% PdCl 2 (PPh 3 ) PdCl 2 (1-Naftil) 3 P 0 17 PdCl 2 (PPh 3 ) PdCl2 (o-tolil) 3 P 0 18 PdCl 2 BINAP 2 7 PdCl 2 (o-me-pph 3 ) PdCl 2 Xanthphos 12 8 PdCl 2 (Mezitil) 3 P 0 20 PdCl 2 dppe 15 9 PdCl 2 (2-Furil) 3 P PdCl 2 dppp PdCl 2 (4-Fluorofenil) 3 P PdCl 2 dppb PdCl 2 (4-Metoxifenil) 3 P Pd(OAc) 2 PPh PdCl 2 (3,5-Bisztrifluorometil) 3 P Pd 2 (dba) 3 PPh ábra A ligandumok hatása a reakcióra 2-furil-foszfin jelenlétében a reakció már másfél óra alatt majdnem teljes volt, ehhez hasonló hatást mutatnak azok a foszfinok, melyek para helyzetben elektronküldő-, vagy szívó csoportokat tartalmaznak. Bár a para szubsztituált triaril-foszfinoknál az elektronikus tényezők nem befolyásolták jelentősen a reakciósebességet, a jóval elektronhiányosabb foszfinoknál, mint tris(3,5-difluorometil)-foszfin (12. sor) a reakció csak lassabban játszódott le. Utóbbi jelenség vélhetően a ligandum gyengébb koordinációs készségének köszönhető, így a vizes-aminos közegben már nem képes a megfelelő koordinatív hatást kifejteni. A kétfogú ligandumok alkalmazása elősegítette ugyan a palládium aktivitását, de hatásuk alulmúlta a triaril-foszfin ligandumokét. 16

17 A ligandumok összehasonlító vizsgálata során a legmagasabb konverziót trifenilfoszfin ligandum alkalmazásakor értük el. Ennek okát abban látjuk, hogy a ligandum elektronikus és sztérikus tulajdonságai optimálisak ahhoz, hogy a palládiumhoz megfelelően koordinálódjék, ugyanakkor hagyjon elég teret az aril-halogenidnek és az acetilénnek a kapcsolási reakcióhoz. Mivel a PdCl 2 (PPh 3 ) 2 könnyen hozzáférhető katalizátor, felmerült a kérdés, vajon vane hatással a reakció sebességére annak, hogy a palládium komplex formájában, vagy PdCl 2 +PPh 3 formájában kerül az elegybe. Azt tapasztaltuk, hogy az in situ generált palládium-trifenilfoszfin komplex esetén a reakció egy indukciós periódus után ugyanazt a lefutást mutatja, mint a kész katalizátor komplex alkalmazásánál (17. ábra). Ebből azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a katalitikus hatásért felelős struktúra már a reakció kezdetén kialakul. Az egyszerűbb kivitelezhetőség érdekében a továbbiakban az előre elkészített a PdCl 2 (PPh 3 ) 2 komplexet találtuk alkalmasabbnak a katalizátor szerepére. konverzió Konverzió-idő PPh3 külön Pd(PPh3)2Cl idő(perc) 17. ábra Ligandumforrás vizsgálata Azt vizsgálva, hogy a reakciót milyen forrásból származó palládium segíti legjobban, más köznapi paládiumforrásokat is teszteltünk. A katalizátorként Pd(OAc) 2 -ot alkalmazva megközelítőleg ugyanazt azt aktivitást tapasztaltuk mint PdCl 2 esetében, de meglepő módon Pd 2 (dba) 3 -at alkalmazva a reakció sebessége drámaian csökkent (16. ábra, sor). 17

18 Palládium-klorid trifenil-foszfin komplex mennyiségének vizsgálata Az, hogy a katalizátor mennyisége hogyan befolyásolja a reakciómenetet nagyobb mennyiségű anyagok alkalmazása esetén fontos szempont lehet, ha a felhasznált katalizátor értéke, és a rendelkezésre álló idő között kell mérlegelni. Annak érdekében, hogy megvizsgáljuk a palládium katalizátor mennyiségének hatását a konverzióra, különböző mennyiségű PdCl 2 (PPh 3 ) 2 komplex jelenlétében végeztük el a kapcsolási reakciót. a konverzió változása az idő fügvényében, különböző katalizátormennyiség mellett konverzió ,50% 1% 2% 5% idő(perc) 18. ábra A katalizátor mennyiségének változtatása A kapcsolási reakciót 0,5, 1, 2 és 5 mol% katalizátor jelenlétében is sikerült megvalósítani, eltérést csak a reakciósebességben tapasztaltunk. A reakciók lefutását a 18. ábra mutatja, amelyen jól látható, hogy a katalizátor mennyiségének csökkentésével csökken a kapcsolás sebessége. 0,5 és 1 mol% katalizátor jelenlétében kivitelezett reakciókban a teljes konverzió 4 és 2 óra alatt érhető el A víz mennyiségének hatása A kutatást megelőző előkísérletek azt mutatták, hogy a víz jelenléte kedvezően befolyásolja a rézmentes körülmények között kivitelezet kapcsolási reakciót, ezért a víz mennyiségének hatását is megvizsgáltuk. Mivel előzőleg úgy találtuk, hogy a sec-butilamin a 18

19 megfelelő bázis, igyekeztünk megtalálni a megfelelő víz/bázis arányt. Kapcsolásokat végeztünk különböző víz/amin elegyekben, 2 mol% Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 katalizátor alkalmazásával, fenilacetilénen és jódbenzolon. 250µl aminban a reakció első negyed órájában csak 13% terméket tudtunk kimutatni, ellenben ha már kis mennyiségű, akár 10µl vizet is adtunk a 250µl aminhoz, az első 15 perc majdnem 50%-os konverziót mutatott (20. ábra). A víz mennyiségét tovább emelve, 30:250 és 50:250 H 2 O/ s-bunh 2 térfogatarányban, azt tapasztaltuk, hogy a reakció sebessége tovább nőtt. A víz/amin arány és a konverzió közötti összefüggés nem változik a 100 és 350 µl víz hozzáadásának tartományában. Azonban a víz mennyiségének további növelése a konverzió csökkenését eredményezi. R I R' 2% PdCl 2 (PPh 3 ) 2 s BuNH 2 /H 2 O1:1, 25 o C, 90 min R R' sorszám víz/µl 15 perc 30 perc 45 perc 60 perc 90 perc KOH K 2 CO ábra A víz mennyiségének hatása 19

20 20. ábra A víztartalom hatása a reakcióra Munkánk során, szervetlen bázisok hatását is vizsgáltuk a reakcióra a vizes fázisban oldva. Amennyiben 1,5 szeres felesleggel oldottunk az 1:1-es reakcióközeg vizes fázisában K 2 CO 3 -ot, illetve KOH-ot, úgy a reakció 15 perc alatt 54 és 67%-os konverzió érhető el. A KOH esetében pedig fél óra után már teljes az átalakulás. Amennyiben tehát nincs érzékeny funkciós csoportunk, az erős szervetlen bázis alkalmazása kifizetődőnek látszik. A jelenségre magyarázat lehet, az acetilének erős bázis jelenlétében könnyebben lejátszódó deprotonálódása, illetve egy aktívabb Pd komplex kialakulása is feltételezhető a bázikus körülmények között Alkalmazhatósági vizsgálat Mivel fontos kérdés, hogy a fejlesztett módszer mennyire széles körben használható, vizsgálatokat végeztünk különböző terminális acetilénekkel és aril-jodidokkal. Vizsgáltuk az alkalmazhatóságot mind elektronban dús, mind elektronhiányos aromás gyűrűvel rendelkező aril-jodidokkal, és minden esetben jó kitermeléssel jutottunk a megfelelő termékekhez (21. ábra). ztérikusan gátolt 2-izopropil-1-jódbenzol kapcsolási reakciója is lejátszódott az alkalmazott körülmények között, és 93%-os kitermeléssel tudtuk izolálni a kapcsolt acetilénszármazékot. A fejlesztett módszert azonban nem csak aromás, hanem heteroaromás rendszerekkel is vizsgáltuk. 2 és 3-jódpiridin, valamint jód-tiofén onogashira kapcsolása is lejátszódott a rézmentes körülmények között fenilacetilénnel. Az elektronküldő csoporttal rendelkező aromás acetilének közül az etinil-toluolnak a különböző aril-jodidokkal való kapcsolása is 20

21 igen hatékonynak bizonyult. zintén jól sikerült kapcsolni az elektronhiányos acetilént, a 2- etinilpiridint különböző jodidokkal. orszám Aril jodid Alkin Termék Aril jodid Alkin Termék Kitermelés(%) orszám Kitermelés(%) 1 1a 2a 3a j 2a 3j b 2a 3b a 2b 3c c 2a 3c e 2b 3k a f 2b 96 1d 3d 3l 5 1e 2a 3e a 2c 3i f 2a 3f e 2c 3m g 2a 3g f 2c O N 3n h 2a 3h f 2d 3o i 2a 3i a 2e 3p ábra Alkalmazhatósági vizsgálat A karbinol típusú és alifás acetilénekkel való rézmentes onogashira kapcsolás erős szervetlen bázis, KOH alkalmazását tette szükségessé, mivel erős bázis jelenléte nélkül a reakció még 24 óra alatt sem játszódott le teljesen (21. ábra, 17, 18 sor). A bázis használatával azonban, a teljes konverzió néhány óra alatt elérhető és a reakciókban a megfelelő termékek jó kitermeléssel izolálhatóak Összefoglalás Munkánk során különböző szerves aminok alkalmazhatóságát vizsgáltuk rézmentes körülmények között elvégzett onogashira kapcsolási reakcióban vizes körülmények között. Megállapítottuk, hogy primer aminok alkalmazásával lehet a kapcsolási reakciót a leghatékonyabban kivitelezni 25 o C-on, 2 mol% Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 katalizátor jelenlétében. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy a víz jelenléte jelentősen gyorsítja a kapcsolási 21

22 reakciót, amit KOH hozzáadásával tovább lehet gyorsítani. Az általunk kidolgozott, rézmentes körülmények között kivitelezhető eljárás hasznos és hatékony alternatívát kínál aril-jodidok és terminális acetilének onogashira kapcsolásra. 22

23 2.2 Xanthopappinok totálszintézise Célkitűzés Munkánk során célul tűztük ki a Xanthopappin molekulacsaládhoz tartozó tiofénvázas vegyületek totálszintézisét. A szintéziseket minden esetben palládium-katalizált kapcsolási reakcióval kívánjuk megvalósítani. A kapcsolási reakció tovább fejlesztését is szeretnénk megvalósítani egy-üst eljárás kidolgozásának formájában annak érdekében, hogy a diin molekularészletet minél hatékonyabban tudjuk beépíteni heterociklusos molekulákba Retroszintetikus analízis A célmolekulákat két jól elkülöníthető szerkezeti egységre bonthatjuk szét: az egyik a 5-ös helyzeten szubsztituált tiofénváz, a másik egy 7 szénatomból álló többszörösen telítetlen szénhidrogén lánc ami a tiofén gyűrű 2-es pozíciójában található. PG PG PG R 3 Br R 3 X OHC X és X 22. ábra Retroszintetikus analízis A telítetlen rész kialakítása elméletileg lehetséges egy szimmetrikusan szubsztituált védett butadiin egyik védőcsoportjának lehasítása után keletkező terminális acetilén és transzbrómpropén palládium-katalizált kapcsolási reakciójában. A tiofének szintézisére igyekeztünk olyan eljárást találni, mely a kereskedelmi forgalomban kapható tiofén, illetve tiofénhalogenid és annak aldehid funkciós csoportot tartalmazó származékának felhasználásán alapszik. 23

24 2.2.3 Tiofén halogenidek Ahhoz, hogy a reakció kulcslépésében az én-butadiin farokrészt hozzá tudjuk kapcsolni a megfelelő tiofénvázhoz, utóbbiak 2 helyzetben halogén atomot tartalmazó származékát kell előállítani. A bróm atomot tartalmazó tiofénvázas vegyületek előállítását úgy valósítottuk meg, hogy a szintézis kiindulási anyagai már tartalmazták a halogén atomot, és csak az 5-ös helyzetben található funkciós csoportok módosítását végeztük el. A 23. ábraán az X bróm vagy jódatomot jelöl. 23. ábra A kapcsolási reakciókhoz szüksége halogénezett tiofének Brómtiofének szintézise A hidroximetil csoportot tartalmazó brómtiofén származék szintézisét a megfelelő aldehid NaBH 4 -del történő redukciójával állítottuk elő. 20 A redukció során 78%-os kitermeléssel izoláltuk az alkoholt. H O Br NaBH 4 0 o C, 5 min HO Br 78% 24. ábra A 2-brómtiofén klóracetil-kloriddal történő Friedel-Crafts acilezésével előállítható intermedier kulcsfontosságú három brómtiofén származék előállításában 21. A klóracetil-tiofén származékot AlCl 3 jelenlétében C 2 -ban történő forralás közben reagáltattuk a savkloriddal, majd etanolos átkristályosítást követően közepes termeléssel (51%) állítottuk elő a kívánt terméket (25. ábra). 24

25 O Br Cl C 2, reflux, 3h Cl Cl Br O 51% 25. ábra Az így kapott vegyület karbonil csoportjának NaBH 4 -del történő redukciójával állítottuk elő az 1-(5-brómtiofén-2-il)-2-klóretanolt, amely majd a telítetlen terminális acetilént tartalmazó farokrésszel való palládiumos kapcsolás egyik kiindulási anyaga lesz. Cl O Br NaBH 4 0 o C, 5 min Cl OH Br 90% 26. ábra A Friede1-Crafts acilezés termékeként kapott karbonil vegyületből jó termeléssel állítható elő az acetil csoportot tartalmazó karbonil vegyület. Az alfa helyzetben levő klóratom cseréje acetát ionokkal egyszerűen megvalósítható DMO-ban 50 C-on, másfél óra alatt KOAc-tal való kevertetés közben 20. A reakcióban keletkező 2-(5- brómtiofén -2-il)-2- oxoetil acetátot jó termeléssel tudtuk izolálni. Magasabb hőmérsékleten végezve a reakciót a teljes átalakításhoz szükséges idő jelentősen csökkenthető, azonban a magasabb hőmérséklet alkalmazása jelentősen rontja a kitermelést, feltételezhetően a keletkező termék bomlékonysága miatt. Cl O Br KOAc DMO, 85 o C, 1h AcO O Br 81% 27. ábra A nukleofil szubsztitúció során kapott termék karbonil csoportját NaBH 4 -del a korábbaikban alkalmazott körülmények között lehet alkohollá alakítani. Ezt követően az a védett hidroxil csoport kálium-karbonát jelenlétében végzett védőcsoport eltávolítás eredményeként 55%-os kitermeléssel jutottunk a megfelelő diol termékhez, mely szintén egy kulcsvegyület a célmolekulák szintéziséhez. AcO O Br 1. NaBH 4, 0 o C, 5 min 2. K 2 CO 3 DMO, 27 o C, 1.5h HO OH Br 55% 28. ábra 25

26 A dihidroxi-származék acetil-kloriddal való acilezésével jutunk el a szükséges diacetáthoz. A reakciót etilacetátban trietilamin bázis jelenlétében végeztük, és szobahőmérsékleten való 5 órás kevertetés után izoláltuk a terméket. A reakciót vékonyrétegkromatográfia segítségével követtük, ekkor lettünk figyelmesek arra, hogy a termék bomlik a szilika rétegen. Al 2 O 3 történő futtatás esetében azonban egy termék keletkezését észleltük. A nyerstermék oszlopkromatográfiás tisztítása még folyamatban van, de feltehetően az anyag Al 2 O 3 -dal töltött oszlopon tisztítható lesz. HO OH Br AcCl EtOAc, TEA 5h, AcO OAc 73% Br 29. ábra Jódtiofének szintézise A onogashira kapcsolás vizsgálatához mindenképpen szeretnénk a bróm-tiofénszármazékok analógiájára előállítani a megfelelő jódvegyületeket is. Az így kapott jódszármazékok feltehetően enyhébb körülmények között vihetők majd kapcsolási reakcióba terminális acetilénekkel. Elsőként tiofénaldehid redukciójával próbáltuk a megfelelő aldehidet előállítani. A redukciós lépésben a teljes konverzió eléréséhez nagyobb feleslegben kell alkalmazni a NaBH 4 -et és hosszabb reakcióidő szükséges, mint a brómtiofén-karbaldehid hasonló átalakítása során (30. ábra). O NaBH OH 4 MeOH, 0 C, 4h 70% 30. ábra Az így kapott alkohol higany(ii)oxid jelenlétében I 2 -dal jódozható. A jódozási reakciót 25 o C-on toluolban végeztük, GC-M mérésekkel vizsgáltuk az átalakulást és 2,5 óra után már teljes konverziót tapasztaltunk. OH HgO, I 2 I toluol 25 C, 2,5h OH 31. ábra 26

27 A jódszármazék igen fontos kulcsvegyület a többi jód-tiofén molekula előállításához. A következő lépésben PCC-tal történő oxidációval kívánjuk a jód-tiofénaldehidet előállítani, majd azt követően a brómot tartalmazó vegyület esetében használt szintézis utat követve reményeink szerint előállíthatóak lesznek a onogashira kapcsoláshoz szükséges jódszármazékok is Én-butadiin farokrész szintézise A C7 egység előállításához először a butadiin szerkezeti egység kialakítását kívántuk elvégezni. A kereskedelmi forgalomban kapható TM-acetilén dimerizálásával jutottunk bisz- TM-butadiinhez. Az elvégzett acetilén dimerizálási reakciójában katalizátorként réz-klorid N,N,N,N tetrametiletiléndiamin (TMEDA) komplexét használtunk, a reakciót oxigén gáz buborékoltatása mellett végeztük. Az eljárás közepes kitermeléssel szolgáltatta a homokapcsolt terméket. Megjegyzendő, hogy a reakciót o C között kell tartani, és az oxigén gáz áramlását is optimálisan kell beállítani, mivel a magas hőmérséklet és a nagy mennyiségű oxigén jelenléte a réz katalizátor túloxidálódását, a kevés oxigén jelenléte és alacsony hőmérséklet pedig a réz kiválását eredményezheti. 22 i CuCl, TMEDA i i aceton, 4h, O % 32. ábra Ahhoz, hogy a butadiin egyik végéhez tudjuk a bróm-propén egységet kapcsolni először szelektíven az egyik védőcsoportot kell eltávolítani. Ez nem könnyű feladat, hiszen az egyik védőcsoport eltávolítása nem okoz túl nagy változást az egész molekulára nézve, így a védőcsoport eltávolítása közel statisztikus a két szilil csoportra nézve. A szelektív védőcsoport eltávolítást MeLi*LiBr THF-os oldatával végeztük dietil-éterben 25 C-on. 23 A 8 órás reakcióban a butadiin litium sója keletkezik, ami a vizes feldolgozás során terminális acetilén-származékká alakul (33. ábra). A monovédett termék igen illékony, ezért a feldolgozás és a tisztítás során igen körültekintően kell eljárni, annak érdekében, hogy jó termeléssel kapjuk meg a várt terméket. 27

28 i i MeLi, LiBr Et 2 O, 25 C,6h i 52% 33. ábra A TM-butadiin tárolására is nagy figyelmet kell fordítani, és az anyagot argon atmoszférában mélyhűtőben tároljuk a további felhasználásig. A butadiin továbbépítéséhez brómpropén cisz-transz izomerjeinek elegyét használtuk. A két reaktáns onogashira kapcsolási reakcióját diizopropil-aminban végeztük PdCl 2 (PPh 3 ) 2 és CuI katalizátorrendszer segítségével. A kapcsolási reakció 5 óra után a butadiinre nézve már teljes konverziót mutatott (a kapcsolás során bróm-propén felesleggel dolgoztunk). A reakcióelegy GC-M analízise alapján a várt termékek képződtek, azonban a reakcióban a keletkező cisz-transz izomerek 1:3 arányban képződtek. Br TM PdCl 2 (PPh 3 ) 2, CuI DIPA, 5h 27 C TM 34. ábra Az előállított TM védett butdiin-én származékok deszililezését eddig még nem próbáltuk megvalósítani. Feltételezésünk szerint a szilil csoport eltávolítás során keletkező szénhidrogén izolálása számos problémát vet majd fel, ezért elsősorban az izolálás nélkül továbbalakítás lehetőséget kívánjuk a későbbiekben megvalósítani. A deszililezés-onogashira kapcsolás szekvencia megvalósíthatóságát a legegyszerűbb molekula a Xanthopappin A vegyület szintézisén vizsgáltuk. TM-butadiint az előzőekben alkalmazott körülmények között cisz/transz brómpropénnel reagáltattunk, és a GCM tanulsága szerint a kapcsolás ismét lejátszódott 5 óra alatt. Ezután 1,5 ekvivalens tetrabutilammónium-fluorid hozzáadásával eltávolítottuk a védőcsoportot, majd 2-jódtiofént adtunk a reakcióelegyhez. TM 2% Pd(PPh 3 )Cl 2 4% CuI TM 1: 1,5eq TBAF Br DIPA, 4h 2: I, 10min 35. ábra 28

29 30 perc után vett minta GC-M analizise alapján butadiint és TM védett butadiint már nem tudtunk kimutatni a reakcióelegyből, viszont sikerült a várt termékeket azonosítanunk a mintában. A nyers termék preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztítását követően sikerült izolálnunk az első célmolekulát, a Xanthopappin A-t. A kapott termék 1 H- NMR és 13 C NMR spektruma jól korreláltak a csak transz farokrészt tartalmazó molekula irodalmi adataival Összefoglalás, további tervek Kutatásainknak ebben a részében egy természetben megtalálható molekulacsalád totálszintézisével foglalkoztunk. Eddigi munkánk során sikerült számos halogénnel szubsztituált tiofénvázas vegyületet előállítanunk, amelyek fontos kiindulási anyagai lesznek a totálszintézisek kulcslépését képező onogashira kapcsolásnak. A szintézisekhez szükséges hét szénatomos telítetlen lánc szintézisét is megoldottuk, amelyet a későbbiekben a palládium-katalizált kapcsolási reakcióban kívánunk beépíteni a heterociklusos molekulákba. Továbbá sikeresen előállítottuk a legegyszerűbb célmolekulát a Xanthopappin A-t szekvenciális onogashira kapcsolási reakcióban. 29

30 3 Kísérleti rész 3.1 Rézmentes onogashira reakció fejlesztése Általános információk A feladathoz olyan rendszert alkalmaztunk, amely palládiumból és a hozzá tartozó ligandumból, vízből és aminból állt. Amennyiben nincs jelezve kereskedelmi forgalomban kapható kiindulási anyagokat használtunk minden további tisztítás nélkül. Az optimalizáláshoz modellreakciónak a fenil-acetilén és jódbenzol kapcsolását választottuk. A kísérleteket 0,5 mmol jódbenzol felhasználásával végeztük, argon atmoszféra alatt, 0,75mmol fenilacetilén jelenlétében, két százalék katalizátorral, ha másképp nincs jelezve. A reakciókból a megadott időközönként 5µl mintát vettünk, amit aztán GCM segítségével analizáltuk. A megadott, konverziónak nevezett érték alatt a konverzó n( bisz difenilacetilén) n( feniljodid ) + n( bisz difenilacetilén) = -t értjük, melyhez a kromatogram csúcsainak integrálása útján jutottunk hozzá. Az analízishez előre elkészített Merck DC VRK-lapokat használtunk, 0,25mm-es Kieselgel 60, F 254 bevonattal. Az előhívást 254nm-es UV lámpával végeztük. A prepartatív VRK-s elválasztást szintén ugyanilyen bevonatú Merck VRK lapon végeztük 2mm rétegvastagsággal. Az eluensként hexánt, illetve hexán-etoac elegyét használtuk. A 1 H és 13 C NMR spektrumokat Bruker Avance 250MHz PFT spektrométeren vettük fel, CDCl 3 oldatban. A kémiai eltolódások ppm-ben vannak megadva (milliomod rész), az oldószer jeleinek standardként való felhasználásával. A csatolási állandókat [J]=Hz-ben ismertetjük, a dubletteket d-vel, a tripletteket t-vel, a multipletteket m-mel jelöljük. Az IR sptektrumokat szintén a Buker által gyártott IR készülékkel készítettük, a típusa IF55, gyémánt ATR feltét alkalmazása mellett. A GC-M-méréseket egy Agilent 6890N gázkromatográf (30 m hosszú 0,25 mm belső átmérőjű kolonna 0,25 µm HP-5M bevonattal, He vivőgáz alkalmazása mellett) és Agilent 5973 tömegspekrométer (Ion forrás: EI+, 70eV, 230 C; interface: 300 C) kombinált készülék segítségével végeztük. Olvadáspontokat egy Büchi 501 készülékkel határoztunk meg. 30

31 3.1.2 Reakcióoptimalizálás Az aminok vizsgálata A reakcióedény egy 4ml-es, csavaros, szeptummal lezárható üvegedény volt, ebbe mértünk 7mg PdCl 2 (PPh 3 ) 2 katalizátort, lezártuk, és argonnal öblítettük, 0,5ml amint és 0,5ml vizet tettünk az edénybe a szeptumon keresztül. Eztán 0,5mmol jódbenzolt, és 0,75mmol fenilacetilént injektáltunk be, és mágnesen keverőn, szobahőmérsékleten kevertettük az elegyet Ligandumok vizsgálata 4ml-es csavaros üvegben 0,01mmol Pd-ot és 0,02mmol ligandumot inertizáltunk, majd fél milliliter szek-butil-amint és ugyanennyi vizet tettünk bele. Ezután hozzáadtunk 0,5mmol jódbenolt, és másfélszer ennyi fenilacetilént, 25 C-on kevertettük és a megfelelő időközönként GC mintát vettünk belőle. A megfelelő időben mért konverziókat a 36. ábra mutatja. or Palládium kat. Ligandum 15 min 30min 45 min 60 min 90 min 1 PdCl PdCl 2 t Bu-XPhos PdCl 2 Cy 3 P PdCl 2 (PCy 3 ) PdCl 2 (1-Naftil) 3 P PdCl2 (o-tolil) 3 P PdCl 2 (o-me-pph 3 ) PdCl 2 (Mesitil) 3 P PdCl 2 (2-Furil) 3 P PdCl 2 (4-Fluorofenil) 3 P PdCl 2 (4-Metoxifenil) 3 P PdCl 2 (3,5-Bisz-trifluorometil) 3 P PdCl 2 PPh PdCl 2 (PPh 3 ) mol % PdCl 2 (PPh 3 ) mol% PdCl 2 (PPh 3 ) PdCl 2 (PPh 3 ) PdCl 2 BINAP PdCl 2 Xanthphos PdCl 2 dppe PdCl 2 dppp PdCl 2 dppb Pd(OAc) 2 PPh Pd 2 (dba) 3 PPh ábra Ligandumok vizsgálata 31

32 A víz hatásának vizsgálata Egy 4ml-es csavaros üvegbe mg PdCl 2 (PPh 3 ) 2 -t tettünk, argonnal öblítettük, 250µl s BuNH 2 -t tettünk, ehhez hozzátéve a feltüntetett vízmennyiséget. 0,5mmol jódbenzol és 0,75mmol fenilacetilén hozzáadagolása után 25 C-on kevertettük, a megadott időközönként mintát vettünk belőle, és GC-M-sel analizáltuk. 32

33 3.1.3 Az előállított anyagok jellemzése Difenilacetilén 24 Fehér, szilárd anyag, 89 mg (0,49 mmol, 99% kitermelés), op.: o C. R f (hexán) = 0,68; 1 H NMR (CDCl 3 ; 250MHz): δ (m, 4H), (m, 6H); 13 C NMR (CDCl 3, 62,5 MHz): δ 131,1, 127.8, 127,7, 122,7, 88,9. M (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 178(100, [M + ]), 152(10), 76(10) feniletinil-toluol 24 Fehér, szilárd anyag, 87 mg (0.45 mmol, 90% kitermelés). op.: o C. R f (hexán) = 0,60; 1 H NMR (CDCl 3 ; 250MHz): δ 7, (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 3H), 7,05-7,01 (m, 2H), 2.25 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl 3, 62,5 MHz): δ 138,0, 132,2, 131,5, 129,1, 128,6, 128,3, 123,3, 123,0, 89,5, 89.0, 21,2. M (EI, 70eV) m/z (%relatív intenzitás, ion): 192(100, [M + ]), 165(25), 115 (20) feniletinil-toluol 24. Fehér, szilárd anyag, 91 mg (0,47 mmol, 94% kitermelés). op.: o C. R f (hexán) = 0,70; 1 H NMR (CDCl 3 ; 250MHz): δ 7,44-7,40 (m, 2H), (m, 5H), 7,02 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 7,4 Hz), 2.21 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl 3, 62,5 MHz): δ137,9, 132,1, 131,5, 129,1, 128,6, 128,3, 128,2, 128,1, 123,3, 123,0, 89,6, 89,0, 21,2; M (EI, 70eV) m/z (%relatív intenzitás, ion): 192(100, [M + ]), 165(25), 115 (20). 33

34 (2-izopropilfenil-etinil)benzol zíntelen olaj, 102 mg (0.46 mmol, 93% kitermelés). R f (hexán) = H NMR (CDCl 3 ; 250MHz): δ 7,46-7,40 (m, 3H), 7,24-7,20 (m, 5H), 7,12-7,05 (m, 1H), 3,53-3,45 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl 3, 62,5 MHz): δ 150,4, 132,3, 131,4, 128,6, 128,3, 128,1, 125,5, 124,9, 123,6, 122,0, 93,0, 88,2, 77,5, 77,0. 31,7 IR: ν [cm -1 ] 2959, 1597, 1491, 1442, 1080, 1068, 1049, 751, 688. M (EI, 70eV) m/z (% relatív intenzitás, ion): 220(60, [M + ]), 205(100), 190(25), 128(25). HRM (EI): zámított C 17 H 16 [M.+ ] 220,1252 kapott metoxi-4-feniletinil-benzol 24 OMe Halványsárga szilárd anyag, 87 mg (0.42 mmol, 84% kitermelés). mp.: o C. R f (hexán etil-acetát 10:1) = 0,23; 1 H NMR (CDCl 3 ; 250MHz): δ 7,57-7,49 (m, 4H), 7,37-7,35 (m, 3H), 6,90 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 3,83 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl 3, 62,5 MHz): δ 159,6, 133,0, 131,4, 128,3, 127,8, 123,5, 115,3, 113,9, 89,3, 88,0, 55,2. M (EI, 70eV) m/z (%relatív intenzitás, ion): 208(100, [M + ]), 193(70), 165(60), 139(20) Acetil-4-feniletinil-benzol 24 O Halványsárga szilárd annyag, 96 mg (0,44 mmol, 87% kitermelés). op.: o C. R f (hexán etil-acetát 10:1) = 0,25; 1 H NMR (CDCl 3 ; 250MHz): δ 7,93 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,62-7,54 (m, 4H), 7,38-7,35 (m, 3H), 2,60 (s, 3H); 13 C NMR (CDCl 3, 62.5 MHz): δ 197,7, 136,6, 132,1, 132,0, 129,2, 128,9, 128,7, 128,6, 123,0, 93,1, 89,0, 27,0. M (EI, 70eV) m/z (%relatív intenzitás, ion): 220(70, [M + ]), 205(100), 176(75), 151(20), 102(15), 88(20). 34

35 feniletinil-fluorbenzol 25 F Halványsárga szilárd anyag, 94 mg (0,48 mmol, 96% kitermelés). op.: o C. R f (hexán) = 0,34; 1 H NMR (CDCl 3 ; 250MHz): δ 7,64-7,53 (m, 3H) 7,42-7,29 (m, 4H), 7,18-7,1 (m, 2H); 13 C NMR (CDCl 3, 62.5 MHz): δ 164,6, 160,6, 133,4, 133,4, 131,6, 130,0, 129,9, 128,5, 128,3, 123,9, 123,9, 122,8, 115,6, 115,3, 112,0, 111,7, 94,4, 94,4, 82,7. M (EI, 70eV) m/z (%relatív intenzitás, ion): 196(100, [M + ]), 170(10), 98(10) feniletinil-piridin 26 N árga olaj, 84 mg (0,47 mmol, 94% kitermelés). R f (hexán etil-acetát 10:1) = 0,25;. 1 H NMR (CDCl 3 ; 250MHz): δ 8,68 (m, 1H), 8,44 (dd, 1H, J = 4.9, 1,7 Hz), 7,73-7,69 (m, 1H) 7,48-7,44 (m, 2H), 7,28-7,26 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H); 13 C NMR (CDCl 3, 62,5 MHz): δ152,1, 148,4, 138,3, 131,6, 128,7, 128,4, 122,9, 122,4, 120,4, 92,6, 85,8. M (EI, 70eV) m/z (%relatív intenzitás, ion): 179(100, [M + ]), 151 (20), 126 (20), 76 (25) feniletinil-piridin 24 N zíntelen olaj, 82 mg (0,46 mmol, 92% kitermelés). R f (hexán etil-acetát 10:1) = 0,19; 1 H NMR (CDCl 3 ; 250MHz): δ 8,55 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,64-7,54 (m, 3H), 7,50 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,34-7,29 (m, 3H), 7,22-7,14 (m, 1H); 13 C NMR (CDCl 3, 62,5 MHz): δ 149,8, 143,2, 136,0, 131,8, 128,8, 128,2, 127,0, 122,6, 122,0, 89,0, 88,5. M (EI, 70eV) m/z (%relatív intenzitás, ion): 179(100, [M + ]), 151 (20), 126 (20), 76 (25). 35