Hatóanyagtartalom: 3,20 mg mikronizált ösztradiol-hemihidrát tapaszonként.

Átírás

1 1. A GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE Systen 50 TTS tapasz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Hatóanyagtartalom: 3,20 mg mikronizált ösztradiol-hemihidrát tapaszonként. A segédanyagok felsorolását lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA A transzdermális terápiás (adagoló) rendszer (Transdermal Therapeutic /Delivery/ System = TTS ill. TDS) két rétegből álló, 0,1 mm vastagságú transzdermális tapasz.. A külső film rugalmas, átlátszó, csaknem színtelen fedő réteget képez. Az alatta lévő film (matrix) egyrétegű, a bőrhöz tapadó, adhezív tulajdonságú akril ragasztóból és guar gumiból áll: ez a réteg tartalmazza a 17-ß-ösztradiol-hemihidrát hormont. A matrixot egy, mindkét oldalán szilikon réteggel bevont poliészter védőfólia borítja, melyet közvetlenül használat előtt, a tapasz bőrre helyezésekor kell eltávolítani (a szélén található S alakú bevágás mentén lehúzva). A Systen tapaszok egyenként, légmentesen lezárt tasakban vannak elhelyezve. A Systen 50 TTS tapasz 16 cm 2 felületű és 3,2 mg mikronizált ösztradiolhemihidrátot tartalmaz, mely 24 óránként 50 mikrogramm ösztradiol leadását biztosítja. A tapasz hátoldalán CE 50 jelzés található az alsó margó középvonalában. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Természetes úton vagy sebészeti beavatkozást követően kialakult menopausalis ösztrogén-hiánytünetek (pl. hőhullám, alvászavar, urogenitális atrófia, valamint hangulati zavarok) kezelése. Postmenopausalis osteroporosis megelőzése, a csonttörésekre való fokozott hajlam, ill. kockázati tényezők (pl. korai menopausa, családi anamnézisben szereplő osteoporosis, hosszantartó kortikoszteroid kezelés, erős dohányzás, alkoholizmus, nagyfokú mozgáskorlátozottság) esetén. Ép uterussal rendelkező nőknek ösztrogén-progeszteron kombináció formájában kell a hormonpótló kezelést alkalmazni. 1

2 4.2 Adagolás és alkalmazás módja Adagolás Felnőttek Felnőtteken a Systen 50 TTS tapaszokat folyamatosan kell használni, hetente kétszer (3-4 naponta) cserélve kell (a törzs deréktáj alatti bőrfelületére tapasztva) alkalmazni 3 héten át, majd 7 nap szünetet kell tartani. Ezen időszakban hüvelyi vérzés jelentkezhet. Folyamatos kezelés hiszterektómiát követően alkalmazható, vagy ha súlyos ösztrogén hiány tünetek jelentkeznek a 7 napos szünet alatt. A kezelést egy Systen 50 TTS tapasszal kell elkezdeni, mely ha szükséges az orvos utasítására módosítható úgy, hogy mindig a legkisebb hatásos adagot alkalmazzák. A postmenopausalis tünetek kezelésére a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni. A kezelést csak addig ajánlatos folytatni, amíg a terápiás előny - a súlyos tünetek enyhítése - meghaladja a hormonkezelés kockázatát. Ha a tapasz leesik, azonnal újat kell felragasztani. A szokásos cserenapot azonban meg kell tartani. Súlyos máj- vagy vesekárosodás esetén a tapaszok alkalmazásával kapcsolatban nem áll elegendő adat rendelkezésre Gyermekek Gyermekeknek alkalmazása nem javasolt Időskorúak Időskorúaknak (>65 év) történő használatával kapcsolatban nincs elegendő adat. Alkalmazás A tapaszt a törzs derék alatti részén olyan tiszta, száraz, sértetlen bőrfelületre kell felragasztani, ahol a bőr mozgáskor kevésbé ráncolódik (far, csípő vagy has) és nincs napfénynek kitéve (azaz ahol a tapaszt a ruha takarja). Krém, kenőcs vagy púder kölcsönhatásba léphet a tapasz ragasztófelületével. Nem szabad az emlőre vagy annak közelébe helyezni. A tapasz alkalmazási helyét váltogatni kell, legalább egy hét szünet után lehet csak ugyanarra a bőrfelületre helyezni. A kiválasztott bőrfelület nem lehet sérült vagy irritált. A derékvonalon sem ajánlatos elhelyezni, mert a tapasz fokozott dörzsölődésnek van kitéve. A tapaszt a tasak felnyitása után azonnal fel kell ragasztani. A tapaszról a védőfólia egyik felét el kell távolítani és el kell dobni (eközben a tapaszt még a védőfóliával takart felénél fogjuk). Ezt követően a tapaszt azonnal a bőrre kell helyezni, a védőfólia másik felét is eltávolítani, majd a tapaszt (kb. 10 másodpercig) erősen a bőrfelületre szorítani. Elhelyezéskor kerülni kell a tapasz gyűrődését, a tenyérrel kell a bőrre nyomni és így felvéve a bőr hőmérsékletét a tapasz ragasztó hatása optimális lesz. Kerülni kell az ujjak és a ragasztó rész közötti kontaktust az alkalmazás során. Ha a tapasz leesik, azonnal újat kell felragasztani. A szokásos cserenapot azonban meg kell tartani. Fürdés ill. zuhanyozás idejére nem szükséges eltávolítani. Szaunázáskor ajánlatos eltávolítani, majd azt követően újat felragasztani. 2

3 A tapasz eltávolításakor annak egyik sarkát megfogva gyengéden le kell húzni a bőrről (lásd 6.6 pont). Ha a bőrön marad ragasztóanyag, szappanos vízzel vagy dörzsöléssel el lehet távolítani. Kiadhatóság: II./3.b csoport Kizárólag orvosi rendelvényre, a szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények (Sz). Megjegyzés: Az új kiadhatósági kategóriába sorolás a módosított 44/2004. (IV.28.) ESZCSM rendelettel egyidejűleg lép hatályba. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény bármely komponense iránti túlérzékenység. Emlőkarcinoma. Genitalis vagy egyéb ösztrogén-dependens neoplasia. Ismeretlen eredetű hüvelyi vérzés. Terhesség vagy szoptatás. Súlyos máj- vagy vesekárosodás. Aktív thromboemboliás rendellenességek vagy thrombophlebitis. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az ösztrogén pótló terápia megkezdése előtt és a kezelés folyamán rendszeres belgyógyászati és nőgyógyászati vizsgálat elvégzése ajánlott. A kezelés megkezdése előtt teljes családi anamnézist kell felvenni. Ismételt áttöréses vérzés, ismeretlen eredetű hüvelyi vérzés, valamint az emlővizsgálat során észlelt változások további vizsgálatot igényelnek. Tartós terápia megkezdése előtt a terápiás előny és kockázat arány gondos mérlegelése szükséges. Az alábbiakban a súlyos mellékhatások előfordulási gyakoriságára vonatkozó klinikai tapasztalatokat taglaljuk. Endometrium hyperplasia Az endometrialis hyperplasia és endometrialis karcinóma kockázatának növekedéséről számoltak be intakt uterus esetén önmagában alkalmazott ösztrogén kezelést követően. Ez a kockázat csökkenthető, ha a nem hysterectomizált nők ciklusonként legalább napon át progesztogént kapnak. Áttöréses és pecsételő vérzés alkalmanként előfordulhat. Amennyiben a terápia felfüggesztését követően is folytatódik, annak okát ki kell vizsgálni, az endometrium malignus elváltozását ki kell zárni. Emlőrák Randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok és epidemiológiai vizsgálatok szerint az éveken át tartó hormonpótló terápia (HPT) (ösztrogén vagy ösztrogén és 3

4 progesztogén kombináció) növeli az emlőrák előfordulási gyakoriságát (lásd 4.8). A kockázat a HPT időtartamával arányosan növekszik, és hozzávetőleg csak a kezelés abbahagyását követő 5. évben tér vissza az eredeti szintre. A kombinációs kezelésben részesülő nőknél hasonló vagy valamivel magasabb a kockázat, mint a csak ösztrogént alkalmazóknál. Epidemiológiai vizsgálatok szerint a diagnózis idején vagy azt megelőzően HPT-ben részesülő nőknél az emlőrák kevésbé okozott daganat áttéteket, mint a kezeletlen populáció esetében. Azokon a nőkön, akiknek emlőrákja a HPT-t követően fejlődött ki, a tumor kevésbé mutatott agresszív jelleget, mint a hormonkezelésben nem részesülteken. Fokozott kockázatot főként a sovány és a normál testfelépítésű nők körében figyeltek meg. Bár elhízott nőknél is fennáll az emlőrák fokozott kockázata, a hormonpótló kezelés ezt a rizikót nem fokozza tovább. A kezelés során, különösen olyan nők esetében, akiknek fibrocisztikus emlő betegségük van, vagy családjában (közvetlen rokonai között) emlőrák fordult elő, rendszeres emlővizsgálat (mammographia is) szükséges, továbbá fel kell hívni a figyelmet az emlő önvizsgálatára is. Vénás thromboembolia (VTE) A hormonpótló kezelés fokozza vénás thromboemboliás kórképek (pl. mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia) kialakulásának veszélyét. Egy randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat és epidemiológiai vizsgálatok tanulsága szerint kétszer-háromszor nagyobb kockázatot a HPT-ben részesülők, mint a hormonpótló kezelést nem kapók esetében. 5 éves periódust figyelembe véve a VTE előfordulási gyakorisága a kezeletlen populációban 3 VTE eset/1000 nő az éves korosztályban és 8/1000 a évesek között. Becslések szerint 5 éves HPT-ben részesült egészséges nőkben 5 éves periódust figyelembe véve további 2-6 (optimálisan: 4) extra VTE eset lehetséges az éves nők között, míg további 5-15 (optimálisan: 9) extra VTE eset a éves nők között, a legnagyobb valószínűséggel a HPT első évében. Általánosan elfogadott kockázati tényezők az egyén vagy a család kórelőzményében előforduló VTE, kóros elhízás (BMI, azaz testtömeg index >30 kg/m 2 ), valamint az SLE (szisztémás lupus erythematosus). Nem tisztázott, hogy a visszerek varicositása fokozza-e a VTE kockázatát. A beteg anamnézisében szereplő VTE vagy ismert thrombophiliás állapotok a VTE fokozott veszélyét jelzik. A HPT tovább növelheti ezt a kockázatot. A thrombophiliás prediszpozíció fennállásának kizárása céljából vizsgálni kell a beteg saját vagy családi kórtörténetében szereplő rekurrens thromboembólia vagy spontán abortusok előfordulását. Mindaddig, amíg a thrombophiliás faktorok értékelése nem történt meg, vagy az antikoaguláns kezelést nem kezdték el, a HPT ezekben a betegekben ellenjavallt. Antikoaguláns kezelésben részesülő nőknél a terápiás előny/kockázat arány gondos mérlegelése szükséges a HPT megkezdése előtt. A VTE kockázata átmenetileg növekszik hosszantartó immobilizáció, súlyos trauma vagy nagyobb sebészeti beavatkozás esetén. 4

5 Mint minden posztoperativ betegnél, a sebészeti beavatkozást követően profilaktikus intézkedéseket kell tenni a vénás thromboembolia elkerülésére. Ha lehetséges, akkor főként hasi beavatkozások vagy alsó végtagokon végzett ortopédiai műtétek előtt 4-6 héttel abba kell hagyni a hormonterápiát és csak a teljes mobilizáció után újrakezdeni. Ha a HPT újrakezdését követően VTE jelentkezik, a Systen adását abba kell hagyni. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal keresse fel orvosát, ha a potenciális thromboembolia jeleit észleli (pl.a lábszár fájdalmas duzzanata, hirtelen fellépő mellkasi fájdalom, dyspnoe). Szívkoszorúér betegség Randomizált kontrollált klinikai vizsgálatok alapján nincs bizonyíték arra, hogy folyamatosan szedett ösztrogén és medroxiprogeszteron acetát cardiovascularis szempontból előnyös lenne. Nagyszámú klinikai vizsgálatban a cardiovascularis betegség megnövekedett kockázatát mutatták ki az alkalmazás első évében, de terápiás hasznot a későbbiekben sem tudtak bizonyítani. Egyéb hormonpótló készítményekkel nem végeztek ilyen jellegű randomizált kontrollált klinikai vizsgálatokat. Megnövekedett infarktus kockázatot figyeltek meg azonban angiográfiával bizonyított ischaemiás szívbetegségben szenvedő posztmenopauzás nőkön, akiket transzdermalis ösztrogénnel kezeltek. Ovarium karcinóma Egyes epidemiológiai vizsgálatokban a hosszantartó (legalább 5-10 év) ösztrogén kezelés hysterectomizált nőkön a petefészek rák megnövekedett kockázatával társult. Bizonytalan, hogy hosszan tartó kombinált hormonpótló kezelés jelent-e eltérő kockázatot mint önmagában ösztrogén adása. Stroke Nagyszámú randomizált klinikai vizsgálatban a stroke megnövekedett kockázatát tapasztalták egészséges, folyamatos kombinált ösztrogén és medroxiprogeszteronacetát kezelésben részesülő nőkben. A kezeletlen populációban 5 éves periódust figyelembe véve a stroke előfordulási gyakorisága 3/1000 nő az éves korosztályban és 11/1000 a évesek között. Becslések szerint 5 éven át ösztrogént és medroxiprogeszteron-acetátot szedő egészséges nőkben 5 éves periódust figyelembe véve további 0-3 (optimálisan: 1) extra stroke eset fordul elő az éves korosztályban, míg további 1-9 (optimálisan: 4) a éves nők között. Nem ismeretes, hogy a megnövekedett kockázat kiterjed-e egyéb hormonpótló készítményekre is. Egyéb Megfelelő orvosi ellenőrzés javasolt migrén vagy erős fejfájás, hypertensio, szívelégtelenség, szisztémás lupus erythematosus, epilepszia, diabetes mellitus, korábban előfordult sárgaság, máj- vagy veseműködési zavarok illetve károsodás, endometriosis, leiomyomák, mastopathia, emlőrák családi előfordulása esetén. 5

6 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A mikroszomális enzim induktorok, pl. barbiturátok, hidantoinok, karbamazepin, meprobamát, fenilbutazon, rifampicin, rifabutin és bizonyos nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (pl. nevirapin és efavirenz) megváltoztathatják az ösztrogén metabolizmusát. A ritonavir és nelfinavir, bár ismert mint a citokrom P450 izoenzim erős inhibitora, szteroidhormonokkal együtt adva enzimindukciós hatást fejt ki. Az orbáncfű (Hypericum perforatum) tartalmú növényi készítmények, melyek indukálnak bizonyos citokrom 450 izoenzimeket a májban, valamint a P-glycoproteint, befolyásolhatják a készítmény metabolizmusát. A P450 indukciója csökkentheti a Systen ösztrogénjének plazmaszintjét, s ezáltal a terápiás hatás csökkenését eredményezheti. Lehetséges, hogy ugyanezek az izoenzimek csökkentett védőhatást eredményeznek az ösztrogén-indukálta endometrialis hyperplasiával szemben. 4.6 Terhesség és szoptatás Terhességben és szoptatás alatt alkalmazása ellenjavallt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre Nincsenek adatok. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Két klinikai vizsgálatban hasonlították össze a Systen 50 TTS tapasz mellékhatásait placeboval szemben. Mindkét csoportban 104 nő vett részt. A csoport egyik fele intakt uterussal rendelkezett, őket 3 hónapos utánkövetéssel vizsgálták. A csoport másik fele hysterectomián átesett nő volt, akiket 24 hónapos utánkövetéssel vizsgáltak. A Systen 50 TTS tapasszal kezelt nőknél 18 %, ill. 29 % esetében jelentettek legalább egy, a gyógyszer alkalmazásával összefüggésben jelentkező mellékhatásokat. Az egyéb, 10 %-nál kisebb gyakorisággal jelentkező mellékhatásokat az alábbiakban soroljuk fel: emlőrák, súlynövekedés, bőrkiütés, generalizált és helyi fájdalom, a genitáliák moniliasisa, uterus vérzés, erythema és irritáció az alkalmazás helyén, ödéma. Ritka mellékhatások (<1/1000): thromboemboliás események. A vénás thromboembolia pl. mélyvénás thrombosis, tüdőembólia sokkal gyakoribb a hormonpótló terápiában részesülő betegek körében, mint a kezelésben nem részesülő egyének között (lásd 4.4). *Az emlőrák kockázatát növeli az éveken át tartó hormonpótló terápia. Epidemiológiai vizsgálatok adatai szerint a 70-es évektől a 90-es évek elejéig végzett és ismételten analizált 51, valamint a közelmúltban végzett epidemiológiai vizsgálatok - a hormonterápiában nem részesült nők esetében az emlőrák előfordulási gyakorisága 45/1000 nő volt az 50 és 70 éves korosztályban. Becslések szerint azonos korcsoportban azon személyeknél, akik HPT-ben részesülnek vagy részesültek a közelmúltban 1000 nő közül 1-3 (optimálisan = 2) extra emlőrák eset 6

7 fordul elő 5 éves HPT után, 1000 nő közült 3-9 (optimálisan = 6) eset 10 éves HPT után, és 1000 nő közül 5-20 (optimálisan = 12) eset 15 éves HPT után (lásd 4.4 pont). (Writing group for the Women s Health Initiative investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:321-33). Az ösztrogénnel összefüggésben jelentkező mellékhatások (pl. emlőfájdalom) várhatóan növekszenek az ösztrogén adaggal. A jelentkező mellékhatások, azok gyakorisága és súlyossága a Systen tapasszal kezelt és intakt uterus-szal rendelkező nők esetében változóak lehetnek az alkalmazott progeszteron természetétől és adagjától függően. Orális ösztrogén/progesztogén terápia során az alábbi mellékhatásokról számoltak be: - jóindulatú és rosszindulatú ösztrogén-dependens neoplasia; - endometrium karcinóma; - myocardialis infarctus és stroke; - galactorrhoea; - epilepszia súlyosbodása; - epehólyag betegség, májadenoma; - bőr és bőralatti kötőszövetek betegségei: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vascularis purpura. Ha ezek előfordulnak, a Systen tapasz alkalmazását azonnal abba kell hagyni. A napjainkig tartó post-marketing megfigyelések során az itt felsorolt mellékhatásokon kívül egyébről nem számoltak be. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén hányinger, áttöréses vérzés, mellfeszülés, hasi (abdominalis) görcsök és/vagy puffadás jelentkezhet. Ilyen esetben a tapaszt el kell távolítani. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hormonpótló terápia (HPT) ATC kód: G03C 03 A Systen TTS tapasz egyik aktív komponense a 17ß-ösztradiol (röviden: ösztradiol) a petefészek által termelt, biológiailag leghatásosabb, fiziológiás ösztrogén hormon. 7

8 CH 3 OH H H H H HO Az ösztradiolt az ovarialis folliculusok termelik. Szintézisét a menstruáció megindulása és a menopausa közti időben a hipofizis hormon szabályozza. Mint minden szteroid hormon az ösztradiol is szabadon bejut a célszervek sejtjeibe, ahol specifikus makromolekulákhoz, receptorokhoz kötődik. Az ösztradiol-receptor komplex kölcsönhatás révén megváltoztatja a genom DNS transzkripciós aktivitását, ami a fehérjeszintézis növekedését vagy csökkenését és a sejtműködés megváltozását eredményezi. Az ösztradiol különböző mértékben szekretálódik a menstruációs ciklus során. Az endometrium nagyon érzékeny az ösztradiolra, amely szabályozza a méhnyálkahártya proliferációját a ciklus follicularis fázisa alatt, és a progeszteronnal együtt szekréciós változásokat indukál a luteális fázisban. Menopausa idején az ösztradiol termelődés szabálytalanná válik és esetenként szünetel is. Az ösztradiol hiány menopausalis tünetekkel jár együtt, mint vazomotoros instabilitás, alvászavarok, depressziv hangulat, az urogenitalis rendszer atrophiája, megnövekedett csontállomány vesztés. A cardiovascularis betegségek növekvő gyakorisága is az ösztrogén-hiánnyal függ össze. Az ösztrogén pótló terápiát a legtöbb posztmenopauzában lévő nőben hatásosnak találták az endogén ösztrogén depléció kompenzálására.napi 50 µg transzdermális ösztradiol alkalmazása hatásosnak bizonyult a menopausalis tünetek és a postmenopausalis csontállomány vesztés kezelésében. Posztmenopauzában lévő nőkben a Systen alkalmazása az ösztradiol szintet a korai follicularis fázis szintjére emeli és ezáltal szignifikánsan csökkenti a hőhullámokat, javítja a Kuppermann indexet és a hüvely citológiai képét. Bizonyított azonban, hogy az ösztrogén pótló terápia összefüggésbe hozható az endometrialis karcinóma előfordulásának növekedésével. Ugyanakkor arra is van bizonyíték, hogy az adjuváns progestogen terápia védelmet nyújt az ösztrogén indukálta endometrialis carcinomával szemben. Ezért intakt uterus esetén kombinált, ösztrogén-progesztogén hormonpótló terápiát kell alkalmazni. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az ösztradiol a gastrointestinalis rendszerből jól felszívódik és teljes mértékben metabolizálódik a bélnyálkahártyában és a májban first pass effektus útján. Transdermalis alkalmazással megfelelő szisztémás hatás érhető el. 8

9 Az ösztradiol jól eloszlik a testszövetekben, és a szérumban albuminhoz (~ %- ban), valamint nemi hormonokat kötő globulinhoz (~ %-ban) kötődik. A szérum fehérjekötő frakciók változatlanok maradnak a transzdermális ösztradiol alkalmazását követően. Az ösztradiol azonnal kiválasztódik a szisztémás keringésből. Intravénás alkalmazást követően eliminációs felezési ideje ~ 1 óra. Az ösztradiol főként a farmakológiailag kevéssé aktiv ösztron és konjugátumai formájában metabolizálódik. Az ösztradiol, ösztron és ösztron szulfát kölcsönösen átalakulnak egymásba és a vizeletben glucuronid és szulfátok formájában választódnak ki. A bőr csak kis mértékben metabolizálja az ösztradiolt. Klinikai vizsgálatok során bebizonyosodott, hogy egyszeri és többszöri alkalmazást követően postmenopausalis nőkben a szérum ösztradiol plazmaszintje a kezelés előtti szintről (~5 pg/ml) gyorsan emelkedik és az alkalmazást követő 4 órán belül átlagosan ~19 pg/ml szintet ért el. Csúcskoncentrációt, ~ 41 pg/ml-t az alkalmazást követően kb. 23 óra múlva mértek. A szérum ösztradiol koncentráció emelkedett marad a 3 és fél napos alkalmazási perióduson át. A tapaszt eltávolítása után a koncentráció gyorsan, 24 órán belül visszaesik a kezelés előtti szintre. A tapasz eltávolítását követően a felezési idő ~6,6 óra, ami a készítmény nyújtott (depo) hatását jelzi. Transzdermális tapasz többszöri alkalmazását követően nem vagy csak kismértékben volt kimutatható ösztradiol kumuláció a szisztémás keringésben. A kezelést megelőzően az ösztradiol/ösztron koncentráció aránya (E 2 /E 1 ) a posztmenopauzális nőkben kevesebb volt mint 0,3. A Systen tapasz alkalmazása során az E 2 /E 1 arány gyorsan növekedett és beállt a fiziológiás szintre (~ 1). Az E 2 /E 1 arány a tapasz eltávolítását követő 24 órán belül visszatért a kezelés előtti értékre. 5.3 Preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei Az ösztradiol a klinikai gyakorlatban régóta széles körben használt, számos gyógyszerkönyvben szereplő hatóanyag. Ismert hatásosságuk és elfogadható a relatív ártalmatlanságuk, azaz biztonságosságuk. Az ösztradiol emberben és állatban is jelenlévő természetes ösztrogén. Az etinilösztradiol az ösztradiolhoz hasonló hatású, kiterjedten alkalmazott szintetikus ösztrogén, de annál jóval erősebb és potenciálisan toxikusabb is. Etinilösztradiol akut toxicitási vizsgálatokat végeztek egereken, patkányokon és kutyákon. Az LD 50 érték hím patkányokon 5,3 g/kg, nőstényeken 3,2 g/kg volt. Kutyákon 5,0 g/kg-ig egyszeri adagolást követően halálozást nem figyeltek meg. Ezek az adagok több nagyságrenddel magasabbak (50-78 ezerszeresei) mint a humán terápiás dózis. Rágcsálókon végzett krónikus toxicitási és karcinogenitási vizsgálatokban a farmakológiai hatások extrém megnyilvánulásait figyelték meg. Krónikus toxicitási vizsgálatokban a fajok közötti különbségek döntőek a hormonális szabályozás és az anyagcsere tekintetében, ezért csak óvatosan lehet az állatokon tapasztaltakat közvetlenül emberre extrapolálni. Az ösztradiol nem indukált kromoszóma eltéréseket in vivo kezelt egér csontvelő sejtjeiben. Kezelt hörcsögök vese DNS-ében szokatlan nukleotidokat találtak. Az ösztradiol humán sejtekben in vitro indukálta a micronucleusokat (de nem aneuploid jelleggel), kromoszóma aberrációkat vagy sister chromatid cserét (exchange) okozva. Rágcsálók sejtjeiben in vivo aneuploid, spontán DNS szintézist indukált, de nem volt mutagén hatású, és nem okozott DNS fonal töréseket vagy sister chromatoid cserét. 9

10 Baktériumokon sem váltott ki az ösztradiol mutagenitást. Számos vizsgálat szerint az ösztron embriotoxikus hatású patkányokon és egéren, valamint dózisfüggően csökkenti a fertilitást patkányokon. Ezek a hatások összefüggnek a hormonális hatással. Az etinilösztradiol különböző arányait alkalmazták egerekben, patkányokban és kutyákban. A kalkulált LD 50 értékek nagyon magasak voltak (g/kg dózistartományban), jelezve a noretiszteron rendkívül alacsony toxicitását. Patkányokon végzett szubkrónikus (14 napos) vizsgálatokban, ahol a tervezett humán dózis 250-szeres adagjáig emelték a dózist, nem tapasztaltak a kombinációnak tulajdonítható károsodást, eltekintve a legmagasabb dózisnál észlelt enyhe endometrialis hyperplasiától. Patkányokon (30 napos) és kutyákon (8 napos) végzett más szubkrónikus vizsgálatok során gyógyszer indukálta toxikus tüneteket nem észleltek. Néhány fajon (patkány, egér, nőstény kutya, nőstény majom) végzett krónikus vizsgálatokban a szteroid hormon tipikus, de túlzott farmakológiai hatásai mutatkoztak. Patkányban dózisfüggő hepatoma, míg egérben hipofizis tumor, kutyában pedig emlődaganat gyakoribb előfordulását észlelték, továbbá kutyákon alopeciát, a genitális működés megváltozását és a vérkép eltéréseket figyelték meg. Majomban a kombináció nem okozott specifikus toxicitást vagy mortalitást. Az egy magas dózissal kezelt egérben észlelt húgyhólyag karcinóma, és a két nagy dózissal kezelt kutyában kialakult, nem metasztatizáló húgyhólyag daganat fajspecifikusnak tekinthetőek, mivel emberben hasonló elváltozásokat nem tapasztaltak etinilösztradiol és noretiszteron kombinációval végzett tartós kezelés kapcsán. Nyulakban végzett lokális tolerancia vizsgálatok szerint a tapasz egyszeri vagy ismételt felhelyezésekor a bőr helyi tolerabilitása megfelelőnek bizonyult. Tengeri malacokban a tapasz használata során irritációs és érzékenységi tesztek az ösztradiolos adhezív mátrix biztonságos helyi alkalmazhatóságát igazolták. Speciális toxikológiai vizsgálatokat is végeztek, amelyek a tapasz gyógyszerformával kapcsolatosak. A nyulakon végzett lokális tolerancia vizsgálatok és tengerimalacokon végzett bőrérzékenységi próbák szerint a Systen TTS tapasz a bőrön csekély lokális irritáló hatással rendelkezik. Ismeretes, hogy a nyulak általában érzékenyebbek a bőrirritációra, mint az ember. Tengerimalac modellen a Systen TTS tapasz gyenge szenzitizáló hatást mutatott. A transzdermális tapasszal több mint egy éven át folytatott klinikai vizsgálat nem mutatott klinikailag releváns szenzitizáló potenciált emberben. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Tapadó (adheziv) régeg: Duro-Tak , Guar gumi Hátlap: ( Hostaphan MN 19 ) polietiléntereftalát fólia. Védőréteg: ( Hostaphan RN ) szilikonozott polietiléntereftalát. 10

11 6.2 Inkompatibilitások Nem szabad a tapaszt felhelyezni a bőr azon területén, ahol krémet, testápolót vagy púdert alkalmaztak, mert rontja a tapasz tapadó képességét. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 o C-on tárolandó. Az eredeti csomagolásban (tasakban és faltkartonban) kell tartani. 6.5 Csomagolás (jellege, anyaga, kiszerelési egységek 6 db ill. 8 db transzdermális tapasz multilaminált Alu fólia tasakban és faltkartonban. 6.6 A készítmény felhasználására, kezelésére vonatkozó útmutatások Az elhasznált tapaszt a háztartási szemétbe kell kidobni (nem szabad a WC-ben lehúzni). A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Janssen-Cilag division of Johnson & Johnson Kft. Törökbálint 8. FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA Systen 50 TTS tapasz 6x OGYI-T-5010/01 Systen 50 TTS tapasz 8x OGYI-T-5010/02 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA / augusztus 12. Alkalmazási előírás OGYI-eng. száma: 29488/55/