I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

2 1. A GYÓGYSZER NEVE XALKORI 200 mg kemény kapszula 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg krizotinib kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Fehér, nem átlátszó és rózsaszín nem átlátszó kemény kapszula, Pfizer felirattal a kapszula kupakra és CRZ 200 felirattal a kapszula testre nyomtatva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A XALKORI a korábban már kezelt, anaplasticus lymphoma-kináz (ALK)-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) kezelésére javallott felnőtteknél. 4.2 Adagolás és alkalmazás A XALKORI-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. ALK-vizsgálat A betegek XALKORI-kezelésre történő kiválasztásához pontos és validált ALK-vizsgálat végzése szükséges (a klinikai vizsgálatokban alkalmazott assay-kkel kapcsolatos információkat lásd az 5.1 pontban.) Az ALK-pozitív nem kissejtes tüdőcarcinoma értékelését olyan laboratóriumoknak kell végezniük, amelyek a felhasznált specifikus technológiára vonatkozóan igazolt szakértelemmel rendelkeznek. Adagolás A XALKORI javasolt adagolási rendje naponta kétszer 250 mg (napi 500 mg), folyamatosan szedve. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kell folytatni. A betegség objektív progressziója után a kezelés meghosszabbítása a kiválasztott betegeknél individuális alapon mérlegelhető, de további előnyt nem bizonyítottak. Ha egy adag kimaradt, azt azonnal be kell venni, amint az a betegnek eszébe jut, kivéve, ha kevesebb, mint 6 óra van még a következő adagig, mert ebben az esetben a betegnek nem szabad bevennie a kihagyott adagot. A betegnek nem szabad egy időben 2 adagot bevennie a kihagyott adag pótlására. Dózis módosítás Az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján az adagolás abbahagyása és/vagy a dózis csökkentése lehet szükséges. Ha a dózis csökkentése szükséges, akkor a XALKORI adagját naponta kétszer 200 mg-ra kell csökkenti. Amennyiben a dózis további csökkentése szükséges, akkor az egyéni biztonságosság és

3 tolerálhatóság alapján azt naponta egyszer adott 250 mg-ra kell módosítani. A dózis haematológiai és nem haematológiai toxicitások miatti csökkentésére vonatkozó ajánlásokat az 1. és a 2. táblázat tartalmazza. 1. táblázat A XALKORI dózisának módosítása Haematológiai toxicitások a CTCAE b fokozat XALKORI kezelés 3. fokozat 2. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd ugyanazzal az adagolási renddel újra kell kezdeni. 4. fokozat 2. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd naponta kétszer 200 mg-mal újra kell kezdeni. c a Kivéve lymphopenia b A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) beosztása szerint. c Recidíva esetén adását a 2. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd naponta egyszer 250 mg-mal újra kell kezdeni. Újabb 4. fokozatú recidíva esetén a XALKORI szedését végleg abba kell hagyni. 2. táblázat A XALKORI dózisának módosítása Nem haematológiai toxicitások CTCAE a fokozat XALKORI kezelés 3. vagy 4. fokozatú alanin-aminotranszferáz- (ALT-) vagy aszpartát-aminotranszferáz- (AST-) emelkedés, 1. fokozatú összbilirubinszint emelkedéssel 2., 3. vagy 4. fokozatú ALT- vagy AST-szint emelkedés, egyidejű 2., 3. vagy 4. fokozatú összbilirubinszint emelkedéssel (cholestasis vagy haemolysis nélkül) 1. fokozatúig vagy a kiindulási értékig történő javulásig abba kell hagyni, majd naponta kétszer 200 mg-mal újra kell kezdeni. b Végleg abba kell hagyni. Bármilyen fokozatú pneumonitis c Végleg abba kell hagyni. 3. fokozatú QTc-megnyúlás 1. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd naponta kétszer 200 mg-mal újra kell kezdeni. b 4. fokozatú QTc-megnyúlás Végleg abba kell hagyni. a A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) beosztása szerint. b Recidíva esetén adását a 1. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd naponta egyszer 250 mg-mal újra kell kezdeni. Újabb 3. vagy 4. fokozatú recidíva esetén a XALKORI szedését véglegesen abba kell hagyni. c Nem a nem kissejtes tüdőcarcinoma progressziójának, más pulmonalis betegségnek, fertőzésnek vagy irradiációs hatásnak tulajdonítható. Pneumonitis gyanúja esetén a XALKORI szedését abba kell hagyni, és a kezeléssel összefüggő pneumonitis diagnosztizálásakor végleg be kell fejezni. Beszűkült májműködés A XALKORI-t beszűkült májműködésű betegeknél nem vizsgálták. Az elvégzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az AST- vagy ALT-érték nagyobb volt, mint a normálérték felső határának a 2,5-szerese, vagy ha a malignus alapbetegség miatt nagyobb volt, mint a normálérték felső határának az 5-szöröse, vagy ha az összbilirubinszint magasabb volt, mint a normálérték felső határának az 1,5-szerese. A XALKORI-kezelést az enyhe vagy közepesen súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 2. táblázat és 4.8 pont). A XALKORI a súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem alkalmazható, lásd 4.3 pont. Beszűkült veseműködés Az enyhe (kreatinin-clearance ml/perc) és közepesen súlyos mértékben (kreatinin-clearance ml/perc) beszűkült veseműködésű betegeknél a kezdő adag módosítása nem javasolt. Az A- és a B-vizsgálatokban a dinamikus egyensúlyi állapotú mélyponti koncentrációk ebben a két csoportban

4 hasonlóak voltak az egészséges veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance nagyobb, mint 90 ml/perc) (lásd 5.2 pont). Ezért hivatalos adagolási ajánlás nem adható. Időskorú betegek A XALKORI klinikai vizsgálataiba nem vontak be elegendő számú 65 éves vagy idősebb beteget ahhoz, hogy meg lehessen határozni, eltérően reagálnak-e, mint a fiatalabb betegek. Az A-vizsgálatban résztvevő 125 beteg közül 18 (14%) volt 65 éves vagy idősebb. A B-vizsgálatban résztvevő 261 beteg közül 30 (11%) volt 65 éves vagy idősebb (lásd 5.2 pont). Tekintettel arra, hogy a betegek ezen alcsoportjával korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, ezért további adatok rendelkezésre állásáig hivatalos adagolási ajánlás nem adható. Gyermekpopuláció A XALKORI biztonságosságát és hatásosságát gyermekgyógyászati betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A kapszulákat egészben kell lenyelni, lehetőség szerint vízzel, és nem szabad azokat összetörni, feloldani vagy felnyitni. Bevehetők étellel vagy a nélkül is. A grépfrút vagy a grépfrútlé kerülendő, mivel az növelheti a krizotinib plazmakoncentrációját. A lyukaslevelű orbáncfű kerülendő, mivel az csökkentheti a krizotinib plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont). 4.3 Ellenjavallatok A krizotinibbel vagy a készítmény a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyosan beszűkült májműködés (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Hepatotoxicitás Végzetes kimenetelű, gyógyszer indukálta hepatotoxicitás előfordult. Ezek az esetek a klinikai vizsgálatokban a XALKORI-kezelés alatt a betegek kevesebb, mint 1%-ánál fordultak elő. A klinikai vizsgálatok betegeinek kevesebb, mint 1%-ánál az ALT-szint normálértéke felső határának 3-szorosa fölé és az összbilirubinszint normálértéke felső határának 2-szerese fölé történő egyidejű emelkedését figyelték meg. 3. vagy 4. fokozatú ALT-emelkedést az A-vizsgálatban a betegek 6%-ánál és a B-vizsgálatban a betegek 8%-ánál figyeltek meg. A 3. és 4. fokozatú emelkedések általában tünetmentesek, és az adagolás abbahagyásával reverzíbilisek voltak. A betegek rendszerint újra elkezdték a kezelést egy alacsonyabb dózissal, a mellékhatás visszatérése nélkül. Ugyanakkor az A-vizsgálat 1 betegénél (< 1%) és a B-vizsgálat 3 betegénél (1%) a kezelés végleges abbahagyására volt szükség. A transzamináz-emelkedés rendszerint a kezelés első 2 hónapjában fordult elő. A XALKORI a súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont). A májfunkciós vizsgálatokat, köztük az ALT-, AST- és az összbilirubinszintet a kezelés első 2 hónapjában havonta kétszer, ezután havonta egyszer, valamint ahogy az klinikailag indokolt, ellenőrizni kell, és 2., 3. vagy 4. fokozatú emelkedés esetén a vizsgálat gyakoribb ismétlése szükséges. Azokat a betegeket illetően, akiknél transzamináz-emelkedés alakul ki, lásd a 4.2 pontot. Pneumonitis A XALKORI a klinikai vizsgálatokban súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű, a kezeléssel összefüggő pneumonitisszel járt, melynek gyakorisága az A- és B-vizsgálatokban 4 beteg volt a 386-ból (1%). Az összes ilyen eset a kezelés megkezdését követő 2 hónapon belül alakult ki. Azokat a betegeket, akiknél pneumonitisre utaló pulmonalis tünetek fordulnak elő, ellenőrizni kell. Pneumonitis gyanúja esetén a

5 XALKORI-kezelést abba kell hagyni. A pneumonitis egyéb okait ki kell zárni, és azoknál a betegeknél, akiknél a kezeléssel összefüggő pneumonitist diagnosztizálnak, a XALKORI adását végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 pont). A QT-távolság megnyúlása QTc-megnyúlást figyeltek meg, ami ventricularis tachyarrhythmiákat (pl. torsades de pointes-t) vagy hirtelen halált okozhat. A QTc-megnyúlás kockázata magasabb lehet az egyidejűleg antiarrhythmiás szereket szedő betegeknél, valamint a releváns, már meglévő szívbetegségben, bradycardiában, elektrolitzavarokban (pl. hasmenés vagy hányás következtében) szenvedő betegeknél. A XALKORI-t óvatosan kell adni az olyan betegeknek, akiknek az anamnaesisében QTc-megnyúlás szerepel vagy arra hajlamosak, vagy akik olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot. Ha a XALKORI-t ilyen betegeknél alkalmazzák, akkor az elektrokardiogram és az elektrolitok időszakos ellenőrzését mérlegelni kell. Azokat a betegeket illetően, akiknél QTc-megnyúlás alakul ki, lásd a 4.2 pontot. Látásra gyakorolt hatások Az A-vizsgálatban és a B-vizsgálatban résztvevő betegeknél látászavar alakult ki. Szemészeti vizsgálat mérlegelendő, ha a látászavar tartós vagy a súlyossága fokozódik (lásd 4.8 pont). Gyógyszerkölcsönhatások A krizotinib erős CYP3A4-inhibitorokkal/-induktorokkal és szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátokkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Időskorú betegek A 65 éves és idősebb betegekkel csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre, és nincs információ 85 évnél idősebb betegekkel. Nem adenocarcinoma szövettani eredmény Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre az ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyan betegekkel, akiknek a szövettani eredménye nem adenocarcinoma volt. Ebben az alpopulációban a kedvező klinikai hatás kisebb lehet, amit az adott beteg kezelésére vonatkozó döntés meghozatala előtt figyelembe kell venni (lásd 5.1 pont). 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai kölcsönhatások Hatóanyagok, amelyek növelhetik a krizotinib plazmakoncentrációját A krizotinib erős CYP3A4-inhibitorokkal történő együttes alkalmazása növelheti a krizotinib plazmakoncentrációját. Egyetlen, per os adott 150 mg-os krizotinib adagnak az erős CYP3A-inhibitor ketokonazol (naponta kétszer 200 mg) jelenlétében történő együttes alkalmazása a krizotinib szisztémás expozíciójának emelkedését eredményezte, a krizotinib AUC inf -értéke kb. a 3,2-szerese és C max -értéke kb. az 1,4-szerese volt annak, ami az önmagában adott krizotinib mellett volt észlelhető. Ezért az erős CYP3A-inhibitorok (bizonyos proteáz inhibitorok, mint például az atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir és bizonyos azol-típusú gombaellenes szerek, mint például az itrakonazol, ketokonazol és vorikonazol, valamint bizonyos makrolidok, mint például a klaritromicin, telitromicin és troleandomicin) egyidejű alkalmazását kerülni kell. A grépfrút és grépfrútlé is növelheti a krizotinib plazmakoncentrációját, ezért ezeket kerülni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ezen kívül a CYP3A-inhibitoroknak a dinamikus egyensúlyi állapotú krizotinib-expozícióra gyakorolt hatását nem állapították meg.

6 Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a krizotinib plazmakoncentrációját Egyetlen, 250 mg-os krizotinib adagnak az erős CYP3A4-induktor rifampicinnel (naponta egyszer 600 mg) történő együttes alkalmazása a krizotinib AUC inf -értékének 82%-os és C max -értékének 69%-os csökkenését eredményezte ahhoz képest, amikor a krizotinibet önmagában adták. A krizotinib erős CYP3A4-induktorokkal történő együttes alkalmazása csökkentheti a krizotinib plazmakoncentrációját. Az erős CYP3A-induktorok, többek közt a karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin és a lyukaslevelű orbáncfű, de nem kizárólag ezek, egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.2 pont). Ezen kívül a CYP3A-induktoroknak a dinamikus egyensúlyi állapotú krizotinib-expozícióra gyakorolt hatását nem állapították meg. Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja a krizotinib A krizotinib rákos betegeknek történő, 28 napig folytatott, napi kétszeri 250 mg-os adagolása után a per os adott midazolám AUC-értéke 3,7-szerese volt annak, mint ami az önmagában adott midazolám esetén észlelhető, ami arra utal, hogy a krizotinib egy közepesen erős CYP3A-inhibitor. Ezért a krizotinib és a szűk terápiás indexű CYP3A-szubsztrátok, többek közt az alfentanil, ciszaprid, ciklosporin, ergot-származékok, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz és takrolimusz, de nem kizárólag ezek, egyidejű alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont). Ha a kombináció alkalmazása szükséges, akkor szoros klinikai monitorozást kell végezni. Egy humán hepatocytákon végzett in vitro vizsgálat azt mutatta, hogy a krizotinib indukálhatja a pregnán X-receptor (PXR)-regulálta enzimeket (pl. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, a CYP3A4 kivételével). Ezért elővigyázatosság szükséges, ha a krizotinibet olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyeket főként ezek az enzimek metabolizálnak. Megjegyzendő, hogy az egyidejűleg alkalmazott orális fogamzásgátlók hatásossága megváltozhat. A krizotinib UGT-kre, különösen az UGT1A1-re gyakorolt gátló hatását nem igazolták. Ezért elővigyázatosság szükséges, ha a krizotinibet olyan UGT szubsztrátokkal adják egyidejűleg, mint például a paracetamol, morfin vagy irinotekán. Egy in vitro vizsgálat alapján a krizotinib várhatóan gátolja az intestinális P-gp-t. Ezért a krizotinib olyan gyógyszerekkel történő adása, amelyek P-gp-szubsztrátok (pl. digoxin, dabigatrán, kolhicin, pravasztatin), növelheti azok terápiás hatását és mellékhatásait. Szoros klinikai felügyelet javasolt, ha a krizotinibet ezekkel a gyógyszerekkel adják együtt. Farmakodinámiás kölcsönhatások A klinikai vizsgálatokban a krizotinib mellett a QT-távolság megnyúlását figyelték meg. Ezért a krizotinib egyidejű alkalmazását olyan gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-távolságot vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek torsades de pointes-t indukálnak (pl. Ia osztályba tartozó szerek [kinidin, dizopiramid] vagy III osztályba tartozó szerek [pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid], metadon, ciszaprid, moxifloxacin, antipszichotikumok, stb.), gondosan mérlegelni kell. Az ilyen gyógyszerekkel történő kombinációk esetén a QT-távolságot ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A klinikai vizsgálatok alatt bradycardiáról számoltak be. Ezért a túlzott bradycardia kockázata miatt a krizotinibet óvatosan kell alkalmazni, ha más, bradycardizáló szerrel adják egyidjűleg (pl. nem-dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók, mint például a verapamil és a diltiazem, béta-blokkolók, klonidin, guanfacin, digoxin, meflokvin, antikolinészterázok, pilokarpin). 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A fogamzóképes nőknek azt kell javasolni, hogy kerüljék a teherbe esést, amíg XALKORI-t kapnak. A kezelés alatt és a kezelés befejezése után még legalább 90 napig megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

7 Terhesség A XALKORI magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). Nincsenek a krizotinibet alkalmazó terhes nőkkel kapcsolatos adatok. A gyógyszer alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha az anya klinikai állapota szükségessé teszi a kezelést. A terhes nőket vagy a krizotinib alkalmazása alatt teherbe eső betegeket, vagy a terhes nők kezelt férfibeteg partnereit tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatról. Szoptatás Nem ismert, hogy a krizotinib vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A magzat lehetséges károsodása miatt az anyáknak azt kell javasolni, hogy kerüljék a szoptatást, amíg XALKORI-t kapnak (lásd 5.3 pont). Termékenység A nem klinikai biztonságossági eredmények alapján a XALKORI-kezelés csökkentheti a férfi és a női fertilitást (lásd 5.3 pont). A kezelés előtt a férfiaknak és a nőknek is tanácsot kell kérniük a fertilitás megőrzésére vonatkozóan. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A XALKORI kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor gépjárművek vezetésekor vagy gépek kezelésekor elővigyázatosság szükséges, mivel a XALKORI szedése alatt a betegek látászavart, szédülést vagy fáradtságot észlelhetnek (lásd 4.8 pont). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az alább leírt adatok a XALKORI-expozíciót tükrözik 386, korábban már kezelt, ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő olyan betegnél, akik 2, egykaros klinikai vizsgálatban vettek részt (Aés B-vizsgálat). Ezek a betegek napi kétszeri 250 mg-os per os kezdő dózist kaptak folyamatosan. Randomizált klinikai vizsgálatokból származó, összehasonlító biztonságossági adatok még nem állnak rendelkezésre. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázat a gyakran jelentett mellékhatások előfordulási gyakoriságát sorolja fel a XALKORI-t kapó betegeknél. A legtöbb mellékhatás súlyossága 1. vagy 2. fokozatú volt. A leggyakoribb, bármilyen fokozatú mellékhatás (> 20%) mindkét vizsgálatban a látászavar, hányinger, hasmenés, hányás, oedema, székrekedés és fáradtság volt. A leggyakoribb, 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás ( 3%) mindkét vizsgálatban az emelkedett ALT-szint és neutropenia volt. A potenciálisan súlyos mellékhatások, a pneumonitis és a QT-távolság megnyúlása a 4.4 pontban kerül leírásra. A dózis nemkívánatos események miatti csökkentése az A-vizsgálatban a betegek 6%-ánál és a B-vizsgálatban a betegek 15%-ánál fordult elő. A kezelés végleges abbahagyásához vezető, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események aránya 2% volt az A-vizsgálatban és 4% volt a B-vizsgálatban. Megjegyzés: A gyakorisági kategóriák az alábbi megegyezés szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 - < 1/10), nem gyakori ( 1/ < 1/100), ritka ( 1/ < 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

8 3. táblázat Az A a - és a B a -vizsgálatokban jelentett mellékhatások Mellékhatás Gyakoriság b (N = 386) n (%) Minden 3./4. fokozat fokozat Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia Leukopenia Lymphopenia Anaemia Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori 39 (10) 17 (4) 9 (2) 6 (2) 26 (7) 2 (< 1) 8 (2) 1 (< 1) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Csökkent étvágy Hypophosphatemia Idegrendszeri betegségek és tünetek Neuropathia c Szédülés Dysgeusia Nagyon gyakori Gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori 73 (19) 10 (3) 44 (11) 59 (15) 51 (13) 0 (0) 6 (2) 2 (< 1) 0 (0) 0 (0) Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar c Nagyon gyakori 225 (58) 1 (< 1) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Bradycardia c Gyakori 14 (4) 0 (0) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Pneumonitis Gyakori 4 (1) 4 (1) d Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Hányinger Hasmenés Székrekedés Oesophagussal kapcsolatos betegségek c Dyspepsia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori 157 (41) 208 (54) 160 (42) 111 (29) 24 (6) 3 (< 1) 2 (< 1) 2 (< 1) 0 (0) 0 (0) Gyakori 19 (5) 0 (0) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Gyakori 35 (9) 0 (0) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Vesecysta e Nem gyakori 2 (< 1) 1 (< 1) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság c Oedema c Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Nagyon gyakori 86 (22) 104 (27) 6 (2) 0 (0)

9 Emelkedett alanin-aminotranszferázszint Megnyúlt QT-távolság az elektrokardiogramon Emelkedett aszpartát-aminotranszferázszint Emelkedett alkalikus foszfatázszint Nagyon gyakori Gyakori Gyakori Gyakori 53 (14) 4 (1) 38 (10) 9 (2) 20 (5) 2 (< 1) 7 (2) 0 (0) a Az A-vizsgálat az NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 3.0 verzióját, a B-vizsgálat az NCI CTCAE 4.0 verzióját alkalmazta. b Az A-vizsgálat és a B-vizsgálat közül a legmagasabb gyakoriságon alapul c A csoportosított kifejezéseken belüli esetismertetéseket is beleértve: oedema (oedema, perifériás oedema), oesophagussal kapcsolatos betegségek (gastroesophagealis reflux betegség, odynophagia, oesophagealis fájdalom, ulcus oesophagei, oesophagitis, reflux oesophagitis, dysphagia, epigastrialis discomfort), neuropathia (neuralgia, perifériás neuropathia, paraesthesia, perifériás motoros neuropathia, perifériás sensomotoros neuropathia, sensoros zavar), látászavar (diplopia, photopsia, homályos látás, látásromlás, úszó üvegtesti homályok), bradycardia (bradycardia, sinus bradycardia), valamint fáradtság (gyengeség, fáradtság). d Beleértve 5, 1. fokozatú eseményt e Beleértve a komplex vesecystákat Kiválasztott mellékhatások leírása Hepatotoxicitás Halálos kimenetelű, gyógyszer indukálta hepatotoxicitás előfordult. Ezek az esetek a klinikai vizsgálatokban a XALKORI-kezelés alatt a betegek kevesebb, mint 1%-ánál fordultak elő. A klinikai vizsgálatok betegeinek kevesebb, mint 1%-ánál az ALT-szint normálértéke felső határának 3-szorosa fölé és az összbilirubinszint normálértéke felső határának 2-szerese fölé történő egyidejű emelkedését figyelték meg, az alkalikus foszfatázszint emelkedése nélkül. Harmadik vagy 4. fokozatú ALT-emelkedést az A-vizsgálatban a betegek 6%-ánál és a B-vizsgálatban a betegek 8%-ánál figyeltek meg. A 3. és 4. fokozatú emelkedések általában tünetmentesek, és az adagolás abbahagyásával reverzíbilisek voltak. A betegek rendszerint újra elkezdték a kezelést egy alacsonyabb dózissal, a mellékhatás visszatérése nélkül. Ugyanakkor az A-vizsgálat 1 betegénél (< 1%) és a B-vizsgálat 3 betegénél (1%) a kezelés végleges abbahagyására volt szükség. A transzamináz-emelkedés rendszerint a kezelés első 2 hónapjában fordult elő. A XALKORI a súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). A májfunkciós vizsgálatokat, köztük az ALT-, AST- és összbilirubinszintet a kezelés első 2 hónapjában havonta kétszer, ezután havonta egyszer, valamint ahogy az klinikailag indokolt, ellenőrizni kell, és 2., 3. vagy 4. fokozatú emelkedés esetén a vizsgálat gyakoribb ismétlése szükséges. Azokat a betegeket illetően, akiknél transzamináz-emelkedés alakul ki, lásd a 4.2 pontot. Látásra gyakorolt hatások Látászavart, köztük diplopiát, photopsiát, homályos látást, látásromlást és úszó üvegtesti homályokat az A-vizsgálatban 76 betegnél (61%) és a B-vizsgálatban 149 betegnél (57%) tapasztaltak. Ez az esemény a beszámolók szerint enyhe (96%), közepesen súlyos (3%) és súlyos volt (< 1%), és a megjelenéséig eltelt medián időtartam az A-vizsgálatban 15 nap és a B-vizsgálatban 6 nap volt. Az A- és B-vizsgálat látászavar miatt egyetlen betegénél sem volt szükség az adagolás abbahagyására, a dózis csökkentésére vagy a krizotinib-kezelés végleges abbahagyására. Ugyanakkor az A-vizsgálat 1 betegénél és a B-vizsgálat 3 betegénél a kezelést átmenetileg abbahagyták. Szemészeti vizsgálat mérlegelendő, ha a látászavar tartós vagy a súlyossága fokozódik (lásd 4.2 pont). Gastrointestinalis hatások

10 A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis esemény a hányinger, hasmenés, hányás és székrekedés volt, és ezek súlyossága elsősorban 1. fokozatú volt. A gastrointestinalis események szupportív kezeléséhez tartozhatnak a standard antiemetikus és/vagy hasmenés elleni vagy hashajtó hatású gyógyszerek. Idegrendszeri hatások A 3. táblázatban definiáltak szerinti neuropathiát, elsősorban perifériás neuropathiát tapasztaltak 11 (9%) betegnél az A-vizsgálatban és 33 (13%) betegnél a B-vizsgálatban, és ezek súlyossága főként 1. fokozatú volt. Ezekben a vizsgálatokban szintén nagyon gyakran jelentettek szédülést és dysgeusiát, de mindegyik súlyossága 1. vagy 2. fokozatú volt. Laboratóriumi eltérések/vizsgálatok Transzamináz emelkedés Harmadik vagy 4. fokozatú ALT-emelkedést az A-vizsgálatban a betegek 6%-ánál és a B-vizsgálatban a betegek 8%-ánál figyeltek meg. A 3. és 4. fokozatú emelkedések általában tünetmentesek, és az adagolás abbahagyásával reverzíbilisek voltak. A betegek rendszerint újra elkezdték a kezelést egy alacsonyabb dózissal, a mellékhatás visszatérése nélkül. Ugyanakkor az A-vizsgálat 1 betegénél (< 1%) és a B-vizsgálat 3 betegénél (1%) a kezelés végleges abbahagyására volt szükség. A mindkét vizsgálatból rendelkezésre álló laboratóriumi adatok alapján az ALT-szintnek a normálérték felső határa 3-szorosa fölé és az összbilirubinszintnek a normálérték felső határa 2-szerese fölé történő egyidejű emelkedését, ami nem járt az alkalikus foszfatázszint emelkedésével, 375-ből 1 betegnél (< 0,5%) észlelték. A májfunkciós vizsgálatokat, köztük az ALT-, AST- és összbilirubinszintet a kezelés első 2 hónapjában havonta kétszer, ezután havonta egyszer, valamint ahogy az klinikailag indokolt, ellenőrizni kell, és 2., 3. vagy 4. fokozatú emelkedés esetén a vizsgálat gyakoribb ismétlése szükséges. Azokat a betegeket illetően, akiknél transzamináz-emelkedés alakul ki, lásd a 4.2 pontot. Haematológiai laboratóriumi eltérések Az A-vizsgálatban a betegeknél a leukocyta- és thrombocytaszám 3. vagy 4. fokozatúig történő csökkenését < 3%-os gyakorisággal, és a neutrophil- és lymphocytaszám 3. vagy 4. fokozatúig történő csökkenését sorrendben 10%-os és 14%-os gyakorisággal észlelték. A B-vizsgálatban a betegeknél a leukocytaszám 3. vagy 4. fokozatúig történő csökkenését 3%-os gyakorisággal, a neutrophilszám 3. vagy 4. fokozatúig történő csökkenését 9%-os gyakorisággal, a lymphocytaszám 3. vagy 4. fokozatúig történő csökkenését 14%-os gyakorisággal, és thrombocytaszám 3. vagy 4. fokozatúig történő csökkenését < 1%-os gyakorisággal észlelték. A teljes vérkép, benne a kvalitatív fehérvérsejtszám ellenőrzése szükséges, ahogy az klinikailag indokolt, és 3. vagy 4. fokozatú eltérések észlelésekor, vagy ha láz vagy fertőzés alakul ki, akkor a vizsgálat gyakoribb ismétlése szükséges. Azokat a betegeket illetően, akiknél haematológiai jellegű laboratóriumi eltérések alakulnak ki, lásd a 4.2 pontot. 4.9 Túladagolás Nem volt a XALKORI túladagolásával járó, ismert eset. Az ezzel a gyógyszerrel történt túladagolás kezelése általános szupportív intézkedésekből áll. A XALKORI-nak nincs antidotuma. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein tirozin kináz inhibitorok, ATC kód: L01XE16. Hatásmechanizmus A krizotinib az ALK-receptor tirozin-kináznak (RTK) és onkogén variánsainak (azaz az ALK fúziós események és bizonyos ALK-mutációk) a szelektív, kis molekulájú inhibitora. A krizotinib gátolja még a

11 hepatocyta növekedési faktor receptor (HGFR, c-met) RTK-t is. A krizotinib biokémiai vizsgálatokban az ALK és c-met kináz aktivitás koncentráció-függő gátlását mutatta, és sejteken végzett vizsgálatokban gátolta a foszforilációt és modulálta a kináz-függő fenotípusokat. A krizotinib az ALK fúziós eseményeket (beleértve az EML4-ALK-t és az NPM-ALK-t is) mutató daganatos sejtvonalakon potens és szelektív növekedésgátló aktivitást mutatott, és az ALK fúziós eseményeket mutató daganatos sejtvonalakon apoptosist indukált, vagy ALK- vagy MET-gén locus amplifikációt tanúsított. A krizotinib ALK fúziós proteineket expresszáló tumor xenograftokat hordozó egereknél daganatellenes hatásosságot mutatott, a jelentős cytoreductiv daganatellenes aktivitást is beleértve. A krizotinib daganatellenes hatásossága dózisfüggő volt, és in vivo a daganatokban lévő ALK fúziós proteinek (beleértve az EML4-ALK-t és az NPM-ALK-t is) foszforilációjának farmakodinámiás gátlásával korrelált. Klinikai vizsgálatok A monoterápiában adott XALKORI alkalmazását az ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelése során 2 multicentrikus, egykaros vizsgálatban értékelték (A- [A ] és B-vizsgálat [A ]). Az ezekbe a vizsgálatokba bevont betegek közül az alábbiakban leírt betegek kaptak korábban szisztémás kezelést lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló betegség miatt. Mindkét vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - válaszadást értékelő kritériumok szolid tumoros betegeknél) szerinti objektív válaszadási arány (Objective Response Rate ORR) volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a tumorválaszig eltelt idő (Time to Tumour Response TTR), a válaszreakció időtartama (Duration of Response DR), a betegség megfékezésének aránya (Disease Control Rate DCR), a progressziómentes túlélés (Progression-Free Survival PFS), valamint a teljes túlélés (Overall Survival OS). Randomizált klinikai vizsgálatokból származó, összehasonlító hatásossági adatok még nem állnak rendelkezésre. A betegek naponta kétszer 250 mg krizotinibet kaptak per os. Az A- és a B-vizsgálat demográfiai és a betegségre vonatkozó jellemzőit a 4. táblázat mutatja.

12 4. táblázat Az A- és a B-vizsgálat demográfiai és a betegségre vonatkozó jellemzői Jellemző tulajdonságok Nem, n (%) Férfi Nő Életkor (évek), n (%) Medián (tartomány) < 65 év > 65 év Rassz, n (%) Fehérbőrű Feketebőrű Ázsiai Egyéb Dohányzási státusz, n (%) Soha nem dohányzott Korábban dohányzott Jelenleg dohányzik A betegség stádiuma Lokálisan előrehaladott Metasztatizáló Szövettani klasszifikáció Adenocarcinoma Nagysejtes carcinoma Squamosus sejtes carcinoma Adenosquamosus carcinoma Egyéb ECOG PS a vizsgálat megkezdésekor, n (%) a Korábbi sugárkezelés Nem Igen Nem jelentették Előrehaladott betegség miatt korábbi szisztémás kezelés Az előrehaladott/metasztatizáló betegség miatti rezsimek száma A-vizsgálat N = (50) 62 (50) 51 (21-79) 107 (86) 18 (14) 76 (61) 5 (4) 37 (30) 7 (6) 90 (72) 34 (27) 1 (1) 7 (6) 118 (94) 122 (98) 1 (1) 1 (1) 0 (0) 1 (1) 40 (32) 69 (55) 16 (13) 51 (41) 74 (59) 0(0) B-vizsgálat N = (46) 142 (54) 52 (24-82) 231 (89) 30 (11) 152 (58) 8 (3) 96 (37) 5 (2) 176 (67) 73 (28) 12 (5) 21 (8) 240 (92) 242 (93) 4 (2) 3 (1) 3 (1) 9 (3) 67 (26) 147 (56) 47 (18) 107 (41) 153 (59) 1 (1) 0 (0) 0 (0) 47 (38) 27 (10) 31 (25) 90 (35) 47 (38) 144 (55) a Egy, a szűréskor 1-es, de a vizsgálat megkezdésekor 3-as ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítmény státuszú beteget is beleértve. Az A-vizsgálatban követelmény volt, hogy az előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomájú betegeknél a klinikai vizsgálatba való belépés előtt a tumor ALK-pozitív legyen. Az ALK-pozitív, nem kissejtes tüdőcarcinomát számos helyi klinikai vizsgálati assay alkalmazásával azonosították. Az A-vizsgálatba az adatok lezárásának időpontjában 125, korábban kezelt, ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomás beteget vontak be. A kezelés medián időtartama 42 hét volt. A B-vizsgálatban követelmény volt, hogy az előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomájú betegeknél a klinikai vizsgálatba való belépés előtt a tumor ALK-pozitív legyen. Az ALK-pozitív nem kissejtes tüdőcarcinomát Vysis ALK Break-Apart FISH Probe Kit assay-vel azonosították.

13 A B-vizsgálatból az adatok lezárásának időpontjában 261, korábban kezelt, ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomás beteget analizáltak. A kezelés medián időtartama 25 hét volt. Az A- és a B-vizsgálat fő hatásossági adatait az 5. táblázat mutatja. 5. táblázat: Az A- és a B-vizsgálatból származó hatásossági eredmények ALK-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinomában Hatásossági paraméter A-vizsgálat (N = 125) B-vizsgálat (N = 261) Objektív válaszadási arány a [% (95%-os CI)] 60% (51%, 69%) 53% (47%, 60%) A tumorválaszig eltelt idő[medián (szélső értékek)] 7,9 hét (2,1 hét, 39,6 hét) 6,1 hét (4,9 hét, 30,4 hét) A válaszreakció időtartama b [medián (95%-os CI)] 48,1 hét (35,7 hét, 64,1 hét) 42,9 hét (36,1 hét, 49,7 hét) A betegség megfékezésének aránya c a 8. héten (A-vizsgálat) [% (95%-os CI)] a 6. héten (B-vizsgálat) [% (95%-os CI)] 84% (77%, 90%) 85% (80%, 89%) Progressziómentes túlélés b [medián (95%-os CI)] 9,2 hónap (7,3 hónap, 12,7 hónap) 8,5 hónap (6,5 hónap, 9,9 hónap) Medián OS Nem került elérésre Nem került elérésre OS valószínűség a 12. hónapban b [% (95%-os CI)] 72% (63%, 80%) 61% (49%, 71%) a Az A-vizsgálat 4 betegénél nem volt értékelhető a válaszreakció, és a B-vizsgálat 6 betegénél nem volt értékelhető a válaszreakció. b A Kaplan Meier-féle módszerrel végzett becslés. c Azoknak a betegeknek az aránya, akik a RECIST definíció szerinti teljes remisszióban, részleges remisszióban vagy stabil állapotban voltak a 8. héten (A-vizsgálat) vagy a 6. héten (B-vizsgálat). Nem adenocarcinoma szövettani eredmény Mindössze 29 olyan, értékelhető válaszreakciót adó beteggel kapcsolatban áll rendelkezésre információ, akiknek nem adenocarcinoma szövettani típusú nem kissejtes tüdőcarcinomája volt az A- és a B-vizsgálatokban. A betegek közül 10-nél észleltek részleges remissziót, így az objektív válaszadási arány 31%-os volt, ami kevesebb, mint az A-vizsgálatban (60%-os) és a B-vizsgálatban (53%-os) észlelt objektív válaszadási arány. A nem kissejtes tüdőcarcinoma miatt standard kemoterápiával kezelt betegek ezen alcsoportjában még nem áll rendelkezésre összehasonlítás az objektív válaszadási arány tekintetében (lásd 4.4 pont). Időskorú betegek A XALKORI klinikai vizsgálataiba nem vontak be elegendő számú 65 éves és idősebb beteget ahhoz, hogy meg lehessen határozni, eltérően reagálnak-e, mint a fiatalabb betegek. Az A-vizsgálatban résztvevő 125 beteg közül 18 (14%) volt 65 éves vagy idősebb. A B-vizsgálatban résztvevő 261 beteg közül 30 (11%) volt 65 éves vagy idősebb. Az A-vizsgálat betegei közül egy sem volt 85 éves vagy idősebb. Agyi áttétes betegek A B-vizsgálatba húsz olyan, tünetmentes agyi áttétes beteget vontak be, akik nem kaptak irradiációt, és akik közül 17 volt értékelhető mind az agyi áttétek, mind pedig a szisztémás tumorválasz szempontjából. Ebből a 17 betegből 8 (47%) adott olyan agyi válaszreakciót, ami megfelelt vagy meghaladta a szisztémás tumorválaszt, és közülük 2-nél az agyi áttétek teljes remisszióba kerültek. Ebből a 17 betegből 9 (53%) adott olyan szisztémás tumorválaszt, ami meghaladta az agyi áttétek válaszreakcióját, és közülük 8-nál (89%) stabilizálódott az agyi betegség állapota, a tumor legalább 3 ismételt vizsgálatáig. Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a XALKORI vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől nem kissejtes tüdőcarcinomában. A tüdőcarcinoma benne van a betegségeknek abban a listájában, amelyek esetén eltekint a gyermekgyógyászati fejlesztéstől,

14 mivel ez a betegség normális körülmények között nem jelentkezik a gyermekpopulációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert feltételes jóváhagyással engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani, beleértve az indikációban standard kemoterápiával (pemetrexed vagy docetaxel) szemben végzett összehasonlító vizsgálat eredményeit is. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Egyetlen adag szájon át, éhomra történő alkalmazását követően a krizotinib felszívódásakor a csúcskoncentráció eléréséhez szükséges medián időtartam 4 6 óra. Napi kétszeri adagolás mellett a dinamikus egyensúlyi állapot 15 napon belül alakult ki. Egyetlen 250 mg-os per os adag alkalmazását követően a krizotinib abszolút biohasznosulását 43%-nak találták. Amikor egy egyszeri 250 mg-os adagot egészséges önkénteseknek adtak, akkor a nagy zsírtartalmú étel a krizotinib AUC inf - és C max -értékét megközelítőleg 14%-kal csökkentette. A krizotinib beadható étellel együtt vagy a nélkül is (lásd 2.1 pont). Eloszlás A krizotinib megoszlási térfogatának (Vss) geometriai átlaga egy 50 mg-os dózis intravénás alkalmazása után 1772 l volt, ami a plazmából a szövetek felé történő extenzív eloszlást jelez. A krizotinibnek a humán plazmafehérjékhez történő in vitro kötődése 91%, és független a gyógyszer koncentrációjától. Az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a krizotinib egy P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát. Biotranszformáció Az in vitro vizsgálatok igazolták, hogy a CYP3A4/5 azok a fontosabb enzimek, amelyek részt vesznek a krizotinib clearance-ében. Embernél az elsődleges metabolikus útvonalak a piperidin gyűrű krizotinib-laktámmá történő oxidációja és O-dealkilációja voltak, az O-dealkilált metabolitok ezt követő fázis 2 konjugációjával. A humán máj mikroszomákon végzett in vitro vizsgálatok azt igazolták, hogy a krizotinib a CYP3A4 idő-függő inhibitora (lásd 4.5 pont). In vitro vizsgálatok azt jelezték, hogy nem valószínű, hogy a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP2D6 enzimek szubsztrátjait alkotó gyógyszerek metabolizmusának krizotinib-mediálta gátlásának eredményeképpen klinikai gyógyszerkölcsönhatások jelentkeznének. Egy humán hepatocytákkal végzett in vitro vizsgálat azt jelezte, hogy nem valószínű, hogy a CYP1A2 vagy CYP3A enzimek szubsztrátjait alkotó gyógyszerek metabolizmusának krizotinib-mediálta interakciójának eredményeképpen klinikai gyógyszerkölcsönhatások jelentkeznének. Ugyanakkor nem zárható ki más, a pregnán X-receptor (PXR)-szabályozta enzimek (pl. CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1) krizotinib-mediált indukciójának lehetősége (lásd 4.5 pont).

15 Elimináció Betegeknél a krizotinib egyszeri dózisai után a krizotinib látszólagos terminális felezési ideje a plazmában 42 óra volt. Egyetlen, izotóppal jelölt 250 mg-os krizotinib adag egészséges alanyoknak történt adását követően a beadott dózis 63%-a volt visszanyerhető a székletből és 22%-a a vizeletből. A változatlan krizotinib az alkalmazott dózis kb. 53%-át tette ki a székletben, és 2,3%-át a vizeletben. Egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek transzporterek szubsztrátjai A krizotinib in vitro egy P-glikoprotein (P-gp) inhibitor. Ezért a krizotinib rendelkezhet azzal a potenciállal, hogy emelje azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek a P-gp szubsztrátjai (lásd 4.5 pont). In vitro terápiás koncentrációkban a krizotinib nem gátolta az OATP1B1 vagy OATP1B3 humán hepaticus uptake transzport proteineket. Ezért nem valószínű, hogy ezeknek a transzportereknek a szubsztrátjai közé tartozó gyógyszerek hepaticus felvételének krizotinib-mediálta gátlása eredményeképpen klinikai gyógyszerkölcsönhatások jelentkeznének. Farmakokinetikai tulajdonságok speciális betegcsoportokban Májelégtelenség A krizotinibet beszűkült májműködésű betegeknél nem vizsgálták. Az elvégzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az ALT- vagy AST-érték nagyobb volt, mint a normálérték felső határának a 2,5-szerese vagy ha a malignus alapbetegség miatt nagyobb volt, mint a normálérték felső határának az 5-szöröse, vagy ha az összbilirubin magasabb volt, mint a normálérték felső határának az 1,5-szerese (lásd 4.2 pont). Veseelégtelenség Az enyhe (kreatinin-clearance ml/perc) és közepesen súlyos mértékben (kreatinin-clearance ml/perc) beszűkült veseműködésű betegeknél a kezdő adag módosítása nem javasolt. Az A- és a B-vizsgálatokban a dinamikus egyensúlyi állapotú mélyponti koncentrációk ebben a két csoportban hasonlóak voltak az egészséges veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance nagyobb, mint 90 ml/perc). Súlyos és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekkel kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre adatok. Ezért hivatalos adagolási ajánlás nem adható (lásd 4.2 pont). Etnikai hovatartozás Naponta kétszer 250 mg adagolása után az ázsiai betegeknél a krizotinib dinamikus egyensúlyi állapotú C max -értéke az 1,57-szorosa (90%-os CI: 1,16-2,13) és AUC τ -értéke pedig az 1,50-szorosa (90%-os CI: 1,10-2,04) annak, ami a nem ázsiai betegeknél volt észlelhető. Időskorúak A betegek ezen alcsoportjára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Az életkornak a krizotinib farmakokinetikájára gyakorolt hatását formálisan nem vizsgálták. A szív elektrofiziológiája A krizotinib QT-távolságot megnyújtó potenciálját minden olyan betegnél értékelték, aki naponta kétszer 250 mg krizotinibet kapott. Három példányban sorozat-ekg-kat készítettek egyetlen adag adása után és dinamikus egyensúlyi állapotban, hogy értékeljék a krizotinib QT-távolságra gyakorolt hatását. Az EKG-nek a készülék által végzett automata elemzésével a 382 beteg közül 4-nél (1,0%) észlelték, hogy a QTcF (Fridericia módszerrel korrigált QT) 500 msec, és 364 beteg közül 15-nél (4,1%) volt a QTcF kiindulási értékehez viszonyított növekedése 60 msec. A QTcF adatok központi tendencia analízise azt igazolta,

16 hogy a protokollban előre meghatározott időpontokban a QTcF kétoldalas 90%-os CI-ának legmagasabb felső határa < 15 msec volt. Egy farmakokinetikai/farmakodinámiás analízis arra utalt, hogy összefüggés van a krizotinib plazmakoncentrációja és a QTc között (lásd 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Patkányokon és kutyákon legfeljebb 3 hónap időtartamban végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban az elsődleges célszervi hatások a gastrointestinalis (hányás, székletváltozások, pangás), a haemopoeticus (csontvelő, hypocellularitás), a cardiovascularis (kevert ioncsatorna-blokkoló, csökkent pulzusszám és vérnyomás, emelkedett bal kamrai végdiasztolés nyomás, QRS és PR-távolság, valamint csökkent myocardialis kontraktilitás) vagy a reprodukciós (testicularis pachyten spermatocyta degeneratio, az ovarium folliculusok single-cell necrosisa) rendszerrel voltak összefüggésben. Az ezekre a leletekre vonatkozó, mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level NOAEL) vagy szubterápiás vagy az AUC-érték alapján számított, humán klinikai expozíciónak legfeljebb 5-szöröse volt. A további leletek közé tartozott a májra (a hepaticus transzaminázok szintjének emelkedése) és a retinára gyakorolt hatás, valamint a több szervben kialakuló, potenciális phospholipidosis, ezzel összefüggő toxicitás nélkül. A krizotinib in vitro nem volt mutagén a bakteriális reverz mutációs (Ames) tesztben. A krizotinib a kínai hörcsög petefészek sejteken végzett in vitro mikronukleusz tesztben és egy in vitro humán lymphocyta kromoszóma aberrációs tesztben aneugénnek bizonyult. Humán lymphocytákon cytotoxicus koncentrációkban a strukturális kromoszóma aberrációk csekély növekedését észlelték. Az aneugenitásra vonatkozó, mellékhatást még nem okozó szint az AUC-érték alapján számított, humán klinikai expozíciónak a 4-szerese volt. A krizotinibbel karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. A fertilitásra gyakorolt hatás értékelésére nem végeztek a krizotinibbel specifikus állatkísérleteket. Ugyanakkor a patkányokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok eredményei alapján a krizotinib embernél a reprodukciós funkciót és a fertilitást károsító potenciállal rendelkezik. Patkányoknál a 28 napig adott, napi 50 mg/kg-os dózis mellett (ami az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció megközelítőleg 2-szerese) a hím reprodukciós traktuson észlelt leletek közé tartozott a testicularis pachyten spermatocyta degeneráció. Patkányoknál a 3 napig adott, napi 500 mg/ttkg-os dózis mellett a nőstény reprodukciós traktuson észlelt leletek közé tartozott a petefészek folliculusok egy-egy sejtjét érintő necrosis. Nem igazolták, hogy vemhes patkányoknál vagy nyulaknál a krizotinib teratogén lenne. Patkányoknál a napi 50 mg/ttkg-os és azt meghaladó dózisoknál a posztimplantációs veszteség növekedett (a javasolt humán dózis melletti AUC-érték megközelítőleg 0,8-szerese), és a patkányoknál a napi 200 mg/ttkg-os és nyulaknál a napi 60 mg/ttkg-os dózisnál jelentkező csökkent magzati testtömeget mellékhatásnak tekintették (az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció megközelítőleg 2-szerese). Éretlen patkányoknál a 28 napig, naponta egyszer adott 150 mg/ttkg-os dózis után (ami az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció megközelítőleg 7-szerese) a növekvő hosszú csontokban csökkent csontképződést figyeltek meg. Egyéb, a gyermekgyógyászati betegekre veszélyes, potenciális problémát jelentő toxicitásokat nem vizsgáltak fiatal állatokon. Egy in vitro fototoxicitási vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a krizotinibnek fototoxikus potenciálja lehet. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Kapszula tartalma Vízmentes, kolloid, szilicium-dioxid Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kalciumhidrogén-foszfát

17 Karboximetil-keményítő-nátrium (A típusú) Magnézium-sztearát Kapszula héj Zselatin Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Jelölőfesték Sellak Propilénglikol Kálium-hidroxid Fekete vas-oxid (E172) 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 60 db kemény kapszulát tartalmazó HDPE tartály, polipropilén zárással. 10 db kemény kapszulát tartalmazó PVC-fólia buborékcsomagolás. 60 db kemény kapszula kartondobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 Különleges tárolási előírások Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich Kent CT13 9NJ Nagy-Britannia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/12/793/001 EU/1/12/793/002

18 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: október A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( található.

19 1. A GYÓGYSZER NEVE XALKORI 250 mg kemény kapszula 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 250 mg krizotinib kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Rózsaszín nem átlátszó kemény kapszula, Pfizer felirattal a kapszula kupakra és CRZ 250 felirattal a kapszula testre nyomtatva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok A XALKORI a korábban már kezelt, anaplasticus lymphoma-kináz (ALK)-pozitív, előrehaladott, nem kissejtes tüdőcarcinoma (NSCLC) kezelésére javallott felnőtteknél. 4.2 Adagolás és alkalmazás A XALKORI-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. ALK-vizsgálat A betegek XALKORI-kezelésre történő kiválasztásához pontos és validált ALK-vizsgálat végzése szükséges (a klinikai vizsgálatokban alkalmazott assay-kkel kapcsolatos információkat lásd az 5.1 pontban.) Az ALK-pozitív nem kissejtes tüdőcarcinoma értékelését olyan laboratóriumoknak kell végezniük, amelyek a felhasznált specifikus technológiára vonatkozóan igazolt szakértelemmel rendelkeznek. Adagolás A XALKORI javasolt adagolási rendje naponta kétszer 250 mg (napi 500 mg), folyamatosan szedve. A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kell folytatni. A betegség objektív progressziója után a kezelés meghosszabbítása a kiválasztott betegeknél individuális alapon mérlegelhető, de további előnyt nem bizonyítottak. Ha egy adag kimaradt, azt azonnal be kell venni, amint az a betegnek eszébe jut, kivéve, ha kevesebb mint 6 óra van még a következő adagig, mert ebben az esetben a betegnek nem szabad bevennie a kihagyott adagot. A betegnek nem szabad egy időben 2 adagot bevennie a kihagyott adag pótlására. Dózis módosítás Az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján az adagolás abbahagyása és/vagy a dózis csökkentése lehet szükséges. Ha a dózis csökkentése szükséges, akkor a XALKORI adagját naponta kétszer 200 mg-ra kell csökkenti. Amennyiben a dózis további csökkentése szükséges, akkor az egyéni biztonságosság és

20 tolerálhatóság alapján azt naponta egyszer adott 250 mg-ra kell módosítani. A dózis haematológiai és nem haematológiai toxicitások miatti csökkentésére vonatkozó ajánlásokat az 1. és a 2. táblázat tartalmazza. 1. táblázat A XALKORI dózisának módosítása Haematológiai toxicitások a CTCAE b fokozat XALKORI kezelés 3. fokozat 2. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd ugyanazzal az adagolási renddel újra kell kezdeni. 4. fokozat 2. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd naponta kétszer 200 mg-mal újra kell kezdeni. c a Kivéve lymphopenia b A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) beosztása szerint. c Recidíva esetén adását a 2 fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd naponta egyszer 250 mg-mal újra kell kezdeni. Újabb 4. fokozatú recidíva esetén a XALKORI szedését végleg abba kell hagyni. 2. táblázat A XALKORI dózisának módosítása Nem haematológiai toxicitások CTCAE a fokozat XALKORI kezelés 3. vagy 4. fokozatú alanin-aminotranszferáz- (ALT-) vagy aszpartát-aminotranszferáz- (AST-) emelkedés, 1. fokozatú összbilirubinszint emelkedéssel 2., 3. vagy 4. fokozatú ALT- vagy AST-szint emelkedés, egyidejű 2., 3. vagy 4. fokozatú összbilirubinszint emelkedéssel (cholestasis vagy haemolysis nélkül) 1. fokozatúig vagy a kiindulási értékig történő javulásig abba kell hagyni, majd naponta kétszer 200 mg-mal újra kell kezdeni. b Végleg abba kell hagyni. Bármilyen fokozatú pneumonitis c Végleg abba kell hagyni. 3. fokozatú QTc-megnyúlás 1. fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd naponta kétszer 200 mg-mal újra kell kezdeni. b 4. fokozatú QTc-megnyúlás Végleg abba kell hagyni. a A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai) beosztása szerint. b Recidíva esetén adását a 1 fokozatúig történő javulásig abba kell hagyni, majd naponta egyszer 250 mg-mal újra kell kezdeni. Újabb 3. vagy 4. fokozatú recidíva esetén a XALKORI szedését véglegesen abba kell hagyni. c Nem a nem kissejtes tüdőcarcinoma progressziójának, más pulmonalis betegségnek, fertőzésnek vagy irradiációs hatásnak tulajdonítható. Pneumonitis gyanúja esetén a XALKORI szedését kezelést abba kell hagyni, és a kezeléssel összefüggő pneumonitis diagnosztizálásakor végleg be kell fejezni. Beszűkült májműködés A XALKORI-t beszűkült májműködésű betegeknél nem vizsgálták. Az elvégzett klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az AST- vagy ALT-érték nagyobb volt, mint a normálérték felső határának a 2,5-szerese, vagy ha a malignus alapbetegség miatt nagyobb volt, mint a normálérték felső határának az 5-szöröse, vagy ha az összbilirubinszint magasabb volt, mint a normálérték felső határának az 1,5-szerese. A XALKORI-kezelést az enyhe vagy közepesen súlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél óvatosan kell alkalmazni (lásd 2. táblázat és 4.8 pont). A XALKORI a súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél nem alkalmazható, lásd 4.3 pont. Beszűkült veseműködés Az enyhe (kreatinin-clearance ml/perc) és közepesen súlyos mértékben (kreatinin-clearance ml/perc) beszűkült veseműködésű betegeknél a kezdő adag módosítása nem javasolt. Az A- és a B-vizsgálatokban a dinamikus egyensúlyi állapotú mélyponti koncentrációk ebben a két csoportban