I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE IVEMEND 115 mg por oldatos infúzióhoz 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 115 mg foszaprepitantnak megfelelő foszaprepitant-dimeglumin injekciós üvegenként. Feloldás és hígítás után az oldat 1 mg foszaprepitantot tartalmaz milliliterenként (lásd 6.6 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz. Fehér, törtfehér színű, amorf por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az erősen emetogén hatású ciszplatin-alapú daganatellenes kemoterápiával járó akut és késői hányinger és hányás megelőzése. Közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiával járó hányinger és hányás megelőzése. Az IVEMEND kombinált kezelés részeként kerül beadásra (lásd 4.2 pont). 4.2 Adagolás és alkalmazás Az IVEMEND az aprepitant poliszorbát 80 (PS80)-at tartalmazó, intravénásan alkalmazott, liofilizált prodrugja. Az aprepitant szájon át történő alkalmazásra szolgáló kapszula formájában is forgalomban van. Adagolás Az IVEMEND (115 mg) kizárólag a kemoterápia indukálta hányinger és hányás (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) kezelési protokollja szerinti 1. napon adható aprepitant (125 mg) helyett, a kemoterápiát megelőzően, 15 percen át adott infúzióban (lásd 6.6 pont). A 3 napos CINV kezelési protokoll magában foglalja az IVEMEND (115 mg) adását 30 perccel a kemoterápia megkezdése előtt, vagy az aprepitant (125 mg) adását 1 órával a kemoterápia megkezdése előtt az 1. napon, majd az aprepitant (80 mg) kezelést a 2. és 3. napon, kortikoszteroid és 5-HT 3 antagonista adása mellett. Az aprepitanttal végzett klinikai vizsgálatok alapján az alábbi adagolási sémák ajánlottak az emetogén hatású daganatellenes kemoterápiával járó hányinger és hányás megelőzésére: Erősen emetogén hatású kemoterápiában alkalmazott adagolási séma 1. nap 2. nap 3. nap 4. nap IVEMEND 115 mg semmi semmi semmi intravénásan Aprepitant semmi 80 mg 80 mg semmi Dexametazon 12 mg szájon át 8 mg szájon át 8 mg szájon át 8 mg szájon át Ondánszetron 32 mg intravénásan semmi semmi semmi 2

3 Klinikai vizsgálatokban: Az aprepitantot az 1. napon 1 órával a kemoterápiás kezelés előtt, a 2. és 3. napon reggel, szájon át alkalmazták. A dexametazont az 1. napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt, a másodiktól a negyedik napig pedig reggel alkalmazták. A dexametazon adagját a gyógyszerinterakciók figyelembevételével határozták meg. Az ondánszetront 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt, intravénásan alkalmazták az 1. napon. Közepesen emetogén hatású kemoterápiában alkalmazott adagolási séma 1. nap 2. nap 3. nap IVEMEND 115 mg semmi semmi intravénásan Aprepitant semmi 80 mg 80 mg Dexametazon 12 mg szájon át semmi semmi Ondánszetron 2 8 mg szájon semmi semmi át Klinikai vizsgálatokban: Az aprepitantot az 1. napon 1 órával a kemoterápiás kezelés előtt, a 2. és 3. napon reggel alkalmazták szájon át. A dexametazont az 1. napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt alkalmazták. A dexametazon adagját a gyógyszerinterakciók figyelembevételével határozták meg. Egy 8 mg-os ondánszetron kapszulát perccel a kemoterápiás kezelés előtt és egy 8 mg-os kapszulát 8 órával az első adag beadása után alkalmaztak az 1. napon. Általános információk Más kortikoszteroidokkal és 5-HT 3 -antagonistákkal való kombináció hatásosságára vonatkozó adatok korlátozott számban állnak rendelkezésre. A kortikoszteroidokkal történő együttes alkalmazásra vonatkozó további információk a 4.5 pontban találhatók. Olvassa el az együtt alkalmazott antiemetogén szerek teljes alkalmazási előírását. Idősek Idősek esetében az adag módosítására nincs szükség. Vesekárosodás Az adag módosítására veseelégtelenségben vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében nincsen szükség (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májelégtelenségben szenvedő betegek esetében az adag módosítására nincs szükség. Közepesen súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre, súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig egyáltalán nem áll rendelkezésre adat (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az IVEMEND nem javasolt 18 életév alatti gyermekek számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok elégtelensége miatt (lásd 5.2 pont). Alkalmazás Az IVEMEND-et intravénásan kell alkalmazni, nem szabad intramuszkulárisan vagy szubkután alkalmazni. Az intravénás alkalmazás legmegfelelőbb módja egy 15 perc alatt lefolyó intravénás infúzió adása (lásd 6.6 pont). Az IVEMEND-et nem szabad bolus injekcióban vagy hígítatlan oldatként beadni. 4.3 Ellenjavallatok 3

4 A készítmény hatóanyagával, az aprepitanttal, a poliszorbát 80-nal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. Pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Közepesen súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott adat áll rendelkezésre, súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig egyáltalán nem áll rendelkezésre adat. Az IVEMEND ilyen betegek esetében körültekintéssel alkalmazandó (lásd 5.2 pont). Az IVEMEND és a szájon át szedhető aprepitant körültekintéssel alkalmazandó olyan betegeknél, akik egyidejűleg olyan szájon át alkalmazott gyógyszereket kapnak, amelyek elsősorban a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak (lásd 4.5 pont). Továbbá irinotekánnal történő együttes alkalmazáskor is különleges óvatosság szükséges, mivel a kombináció fokozott toxicitást eredményezhet. A foszaprepitant és a CYP3A4 szubsztrát ergot-alkaloid származékok együttes alkalmazása ez utóbbi gyógyszerek plazmakoncentrációinak megemelkedéséhez vezethet. Ezért ilyenkor óvatosság javasolt az ergot-alkaloidok okozta toxicitás lehetséges veszélye miatt. A szájon át alkalmazott aprepitant és warfarin együttadása az International Normalised Ratio-ban (INR) mért protrombin-idő csökkenését eredményezi. Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegek esetén a szájon át alkalmazott aprepitant-kezelés alatt, és minden 3 napos, a kemoterápia indukálta hányinger és hányás megelőzésére alkalmazott szájon át alkalmazott aprepitant-kezelés által követett foszaprepitant-kezelést követően két hétig szigorúan ellenőrizni kell az INR-t (lásd 4.5 pont). Aprepitant adása során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet. Alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni a foszaprepitant-kezelés vagy aprepitant-kezelés alatt, és az utolsó aprepitant-adagot követő 2 hónapon keresztül (lásd 4.5 pont). A foszaprepitant és a CYP3A4 aktivitást erősen indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál) együttes alkalmazása kerülendő, mivel a kombináció az aprepitant plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi (lásd 4.5 pont). Foszaprepitant és orbáncfű (Hypericum perforatum) együttes alkalmazása nem ajánlott. A foszaprepitant és a CYP3A4 aktivitást gátló gyógyszerek (pl. ritonavir, ketokonazol, klaritromicin, telitromicin) együttes alkalmazása óvatosságot igényel, mivel a kombináció az aprepitant plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezi (lásd 4.5 pont). Az IVEMEND-et nem szabad bolus injekcióként adni, hanem mindig hígítani kell, és lassú intravénás infúzióként beadni (lásd 4.2 pont). Az IVEMEND-et nem szabad intramuszkulárisan vagy szubkután alkalmazni. Magas dózisoknál enyhe fokú trombózist figyeltek meg a beadás helyén (lásd 4.9 pont). Ha helyi irritáció jelei vagy tünetei mutatkoznak, az injekció vagy infúzió beadását abba kell hagyni és egy másik vénában újrakezdeni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Intravénás alkalmazás esetén a foszaprepitant gyorsan aprepitanttá alakul. A foszaprepitant beadását követően valószínű, hogy gyógyszerkölcsönhatások alakulnak ki olyan gyógyszerekkel, amelyek kölcsönhatásba lépnek.a szájon át alkalmazott aprepitanttal. Az alábbi információ szájon át alkalmazott aprepitanttal nyert adatokból, valamint foszaprepitanttal és midazolámmal vagy diltiazemmel folytatott vizsgálatokból származnak. 4

5 Az aprepitant szubsztrátja, közepes inhibitora és induktora is a CYP3A4-nek. Az aprepitant a CYP2C9 induktora is. A szájon át alkalmazott aprepitant-kezelés alatt a CYP3A4 gátolt. A kezelést követően a szájon át alkalmazott aprepitant átmeneti, közepes indukáló hatást fejt ki a CYP2C9-re, valamint átmeneti, enyhe indukáló hatást fejt ki a CYP3A4-re és a glükuronidációra. Az aprepitant hatása más szerek farmakokinetikájára A CYP3A4 gátlása A CYP3A4 közepes inhibitoraként az aprepitant megemelheti azon egyidejűleg szájon át alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációját, amelyek a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak. Az orálisan alkalmazott CYP3A4 szubsztrátok AUC-értéke akár háromszorosára is nőhet a 3 napos foszaprepitantot követő aprepitant-kezelés alatt; az aprepitant hatása a CYP3A4 szubsztrátok plazmakoncentrációjára e szerek intravénás alkalmazása esetén várhatóan kisebb mértékű. Óvatosság tanácsolt a CYP3A4 szubsztrátok és a foszaprepitant egyidejű alkalmazásakor. A foszaprepitantot tilos pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal egyidejűleg alkalmazni. Az aprepitant gátolja a CYP3A4-et, ami a fent említett gyógyszerek plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezheti, és ez esetleg súlyos, akár életveszélyes reakciókhoz is vezethet. Indukció A CYP2C9 közepes induktoraként, valamint a CYP3A4 és a glükuronidáció enyhe induktoraként az aprepitant a kezelés megkezdését követő két héten belül csökkentheti azon szubsztrátok plazmakoncentrációját, amelyek ezeken az útvonalakon választódnak ki. Előfordulhat, hogy ez a hatás csak a 3 napos aprepitant által követett foszaprepitant-kezelés befejezése után válik nyilvánvalóvá. A CYP2C9 és a CYP3A4 szubsztrátok esetében az indukáló hatás átmeneti, és a 3 napos, szájon át alkalmazott aprepitant-kezelést követő 3-5. napon éri el a maximumát. A hatás néhány napig fennmarad, ezután lassan gyengülni kezd, majd a szájon át alkalmazott aprepitant-kezelés után két héttel klinikailag már nem jelentős. A 7 napon át, szájon át alkalmazott 80 mg aprepitantnál szintén megfigyelték a glükuronidáció enyhe indukcióját. A CYP2C8 és a CYP2C19-re kifejtett hatásokat illetően nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlott ebben a periódusban a warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenitoin, illetve egyéb olyan gyógyszerek alkalmazása esetén, amelyek ismerten a CYP2C9-en keresztül metabolizálódnak. Úgy tűnik, hogy sem a foszaprepitant, sem az aprepitant nem lép kölcsönhatásba a P-glikoprotein transzporterrel, amit az is bizonyít, hogy a szájon át alkalmazott aprepitant és a digoxin között nincsen kölcsönhatás. Kortikoszteroidok: Dexametazon: Együtt alkalmazva az aprepitant-kezelés által követett foszaprepitant-kezeléssel, a dexametazon szokásos orális dózisát körülbelül 50%-kal kell csökkenteni. A kemoterápia indukálta hányinger és hányás tanulmányozására irányuló klinikai vizsgálatok során a dexametazon adagját a gyógyszerinterakciók figyelembevételével határozták meg (lásd 4.2 pont). Amikor az 1. kezelési napon a szájon át alkalmazott aprepitant 125 mg-os adagját dexametazon 20 mg-os, orális adagjával, illetve a 2-5. napig a szájon át alkalmazott aprepitant napi 80 mg-os adagját dexametazon 8 mg-os, orális adagjával adták együtt, a szájon át alkalmazott aprepitant 2,2-szeresére emelte a dexametazon (CYP3A4 szubsztrát) AUC-értékét az 1. és 5. napon. Metilprednizolon: A foszaprepitant-kezelést követő aprepitanttal együtt alkalmazva, a szokásos intravénás metilprednizolon dózist hozzávetőleg 25%-kal, a szokásos orális metilprednizolon dózist hozzávetőleg 50%-kal kell csökkenteni. Amikor az 1. kezelési napon szájon át alkalmazott aprepitant 125 mg-os adagját 125 mg intravénás metilprednizolonnal, majd a 2. és 3. napon 80 mg-os napi adagját 40 mg szájon át alkalmazott metilprednizolonnal adták együtt, az első napon 1,3-szeresére, a harmadik napon 2,5-szeresére emelkedett a metilprednizolon (CYP3A4 szubsztrát) AUC-értéke. Folyamatos metilprednizolon-kezelés esetén a metilprednizolon AUC-értéke a későbbiekben csökkenhet a szájon át alkalmazott aprepitant-kezelés megkezdését követő két héten belül az 5

6 aprepitantnak a CYP3A4-re kifejtett indukáló hatása következtében. Szájon át alkalmazott metilprednizolon esetében ez a hatás határozottabban jelentkezhet. Kemoterápiás szerek: Farmakokinetikai vizsgálatokban a szájon át alkalmazott aprepitant (1. napon 125 mg-ot, majd a 2. és 3. napon napi 80 mg-ot alkalmazva) nem befolyásolta a docetaxel (az 1. napon intravénásan alkalmazva), illetve a vinorelbin (az 1. vagy a 8. napon intravénásan alkalmazva) farmakokinetikáját. Mivel az aprepitant nagyobb hatást fejt ki a szájon át alkalmazott CYP3A4 szubsztrátok farmakokinetikájára, mint az intravénásan alkalmazott CYP3A4 szubsztrátok farmakokinetikájára, nem zárható ki az interakció a főként vagy részben a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó, orálisan alkalmazott kemoterápiás szerekkel (etopozid, vinorelbin). Elővigyázatosság ajánlott, és indokolt lehet a fokozott ellenőrzés azon betegek esetében, akik ilyen szereket kapnak (lásd 4.4 pont). Midazolám: Midazolám és más, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinek (alprazolám, triazolám) és a 3 napos foszaprepitant-kezelést követő aprepitant-kezelés együttes alkalmazása esetén figyelembe kell venni az emelkedett plazmakoncentráció lehetséges hatásait. 15 percen keresztül 100 mg foszaprepitant-dózist alkalmazva a midazolám egyszeri 2 mg-os dózisával a midazolám AUC-értékét 1,6-szorosára emelte. Ezen hatást nem tekintették klinikailag jelentősnek. A szájon át alkalmazott aprepitant az 1. napon 2,3-szeresére, az 5. napon 3,3-szeresére emelte a midazolám AUC-értékét, amikor a midazolám 2 mg-os napi egyszeri, szájon át alkalmazott adagját szájon át alkalmazott aprepitant kezeléssel (1. nap 125 mg, 2-5. nap 80 mg/nap) egyszerre alkalmazták. Egy másik vizsgálat során a midazolámot intravénásan alkalmazták, 2 mg-os dózisban, 3 napos szájon át alkalmazott aprepitant-kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) előtt, majd a 4., 8. és 15. napon. A szájon át alkalmazott aprepitant a midazolám AUC-értékét a 4. napon 25%-kal emelte, a 8. napon 19%-kal, a 15. napon 4%-kal csökkentette. Ezeket a hatásokat nem értékelték klinikailag jelentősnek. Egy harmadik vizsgálatban, amelyben a midazolámot intravénásan és orálisan alkalmazták, és a 3 napos szájon át alkalmazott aprepitant-kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) mellett az első napon 32 mg ondánszetront és 12 mg dexametazont, a 2-4. napon pedig 8 mg dexametazont adtak. Ez a kombináció (azaz szájon át alkalmazott aprepitant, ondánszetron és dexametazon) a 6. napon 16%-kal, a 8. napon 9%-kal, a 15. napon 7%-kal, a 22. napon pedig 17%-kal csökkentette az orálisan alkalmazott midazolám AUC-értékét. Ezeket a hatásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Elvégeztek egy negyedik vizsgálatot az intravénásan alkalmazott midazolámmal és a szájon át alkalmazott aprepitanttal. A 125 mg-os szájon át alkalmazott aprepitant egyszeri dózisának beadása után 1 órával 2 mg midazolámot adtak be intravénásan. A midazolám plazma AUC-értéke 1,5-szeresére emelkedett. Ezen hatást nem tekintették klinikailag jelentősnek. Diltiazem: Enyhe vagy közepes fokú hipertóniában szenvedő betegeknél 100 mg foszaprepitant 15 percen keresztüli alkalmazása naponta háromszor adott 120 mg diltiazemmel, a diltiazem AUCértékének 1,4-szeres emelkedését és kismértékű, de klinikailag jelentős vérnyomáscsökkenést eredményezett, de nem volt klinikailag jelentős hatása a szívfrekvenciára vagy a PR intervallumra. Warfarin: Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegek esetén szigorúan ellenőrizni kell a protrombinidőt (INR) foszaprepitant vagy aprepitant terápia alatt és minden 3 napos, a kemoterápia indukálta hányinger és hányás megelőzésére alkalmazott kezelést követő két hétben (lásd 4.4 pont). Amikor egészséges, jól beállított krónikus warfarin-terápiában részesülő betegeknek az 1. napon 125 mg, illetve a 2. és 3. napon 80 mg szájon át alkalmazott aprepitant adagot adtak, a szájon át alkalmazott aprepitant nem volt hatással az R(+) és S(-) warfarin 3. napon meghatározott plazma AUC-értékére. Azonban az S(-) warfarin (CYP2C9 szubsztrát) legalacsonyabb plazmakoncentrációja 6

7 34%-kal, míg az INR-értéke 5 nappal a szájon át alkalmazott aprepitant-kezelés befejezése után 14%-kal csökkent. Tolbutamid: Amikor tolbutamid napi egyszeri, 500 mg-os adagját orálisan alkalmazták 3 napos szájon át alkalmazott aprepitant-kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) előtt, majd a 4., 8. és 15. napon, a szájon át alkalmazott aprepitant a tolbutamid (CYP2C9 szubsztrát) AUC-értékét a 4. napon 23%-kal, a 8. napon 28%-kal, a 15. napon 15%-kal csökkentette. Orális fogamzásgátlók: Szájon át alkalmazott aprepitant-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet. Alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni foszaprepitant vagy szájon át alkalmazott aprepitant-kezelés alatt, és az utolsó aprepitant adag bevételét követő 2 hónapon keresztül. Amikor 14 napon keresztül naponta egyszer 100 mg aprepitant tartalmú kapszulát orális fogamzásgátlóval (35 µg etinilösztradiol és 1 mg noretindron) adták együtt, az etinilösztradiol AUC-értékét 43%-kal, a noretindron AUC-értékét 8%-kal csökkentette. Egy másik vizsgálatban az napon egyszeri adagokban adott etinil-ösztradiolt és noretiszteront tartalmazó orális fogamzásgátló mellett a 8. napon 125 mg, majd a 9. és a 10. napon napi 80 mg szájon át alkalmazott aprepitantot adtak, a 8. napon intavénásan adott 32 mg ondánszetron, illetve a 8. napon adott 12 mg és a 9., 10. és 11. napon adott napi 8 mg dexametazon mellett. A vizsgálat napja között az etinil-ösztradiol minimális vérszintjében mintegy 64%-os, a noretiszteron esetében pedig mintegy 60%-os csökkenés volt megfigyelhető. 5-HT 3 -antagonisták: Klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban az aprepitant az ondánszetron, graniszetron és hidrodolaszetron (a dolaszetron aktív metabolitja) farmakokinetikájára nem fejtett ki klinikailag jelentős hatást. Más szerek hatása az aprepitant farmakokinetikájára Foszaprepitant és aprepitant CYP3A4 aktivitást gátló gyógyszerekkel (pl. ritonavir, ketokonazol, klaritromicin, telitromicin) együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges, mivel a kombináció az aprepitant plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezi. A foszaprepitant és aprepitant a CYP3A4 aktivitást erősen fokozó gyógyszerekkel (pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál) együttes alkalmazása kerülendő, mivel a kombináció az aprepitant plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi, ami a hatásosság csökkenéséhez vezethet. Foszaprepitant és orbáncfű (Hypericum perforatum) együttes alkalmazása nem ajánlott. Ketokonazol: Amikor egy 10 napos, napi 400 mg ketokonazollal (erős CYP3A4 inhibitor) végzett kezelés 5. napján egyszeri dózisban 125 mg szájon át alkalmazott aprepitantot adtak, az aprepitant AUC-értéke körülbelül 5-szörösére, az átlagos terminális felezési idő hozzávetőleg 3-szorosára emelkedett. Ezen hatást nem tekintették klinikailag jelentősnek. Diltiazem: 100 mg foszaprepitant 15 percen keresztüli alkalmazása napi háromszor adott 120 mg diltiazemmel az aprepitant AUC-értékének 1,5-szeres emelkedését eredményezte. Ezen hatást nem tekintették klinikailag jelentősnek. Rifampicin: Amikor 375 mg szájon át alkalmazott aprepitantot adtak egyszeri dózisbanegy 14 napos, napi 600 mg rifampicinnel (erős CYP3A4 induktor) végzett kezelés 9. napján, az aprepitant AUCértéke 91%-kal, az átlagos terminális felezési idő 68%-kal csökkent. 4.6 Terhesség és szoptatás A foszaprepitanttal és aprepitanttal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. A foszaprepitant és aprepitant lehetséges reprodukciós toxicitását nem jellemezték teljeskörűen, mivel a terápiás expozíció feletti expozíciót állatkísérletekben nem érték el. Ezek az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést 7

8 közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). A neurokinin-szabályozás megváltoztatásán keresztül a reprodukcióra kifejtett lehetséges hatások nem ismertek. Az IVEMEND-et nem szabad terhesség alatt alkalmazni, kivéve ha egyértelműen szükséges. Az aprepitant foszaprepitant intravénás alkalmazása után és aprepitant szájon át történő alkalmazása után is kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe. Nem ismert, hogy az aprepitant az emberi tejbe kiválasztódik-e. Ezért az IVEMEND-kezelés és szájon át alkalmazott aprepitant-kezelés alatt a szoptatás nem ajánlott. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az IVEMEND a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal gépjárművezetésnél vagy gépek kezelésénél figyelembe kell venni, hogy IVEMEND használatát követően jelentettek szédülést és fáradtságot (lásd 4.8 pont). 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mivel a foszaprepitant aprepitanttá alakul, az aprepitantra jellemző mellékhatások várhatóan a foszaprepitant alkalmazásakor is előfordulnak. Az aprepitant biztonságossági profilját körülbelül 4900 személy bevonásával határozták meg. A foszaprepitant különböző gyógyszerformáit összesen 729 személyen vizsgálták, akik közül 347 egészséges volt, 149 pedig CINV kezelést kapott. Mellékhatást, azaz olyan eseményt, melyet a vizsgálatvezető a gyógyszerszedéssel összefüggésbe hozott, az erősen emetogén kemoterápiában részesülő betegek 17%-ánál jelentettek az aprepitant-kezelésben részesülők közül, míg a hagyományos kezelésben részesülők közül hozzávetőlegesen a betegek 13%-nál jelentkeztek mellékhatások. Az aprepitant-kezelésben részesülők közül a betegek 0,6%-a, míg a hagyományos kezelésben részesülők közül a betegek 0,4%-a hagyta abba mellékhatások miatt a kezelést. Egy közepesen emetogén kemoterápiában részesülő betegekkel végzett klinikai vizsgálat során a betegek megközelítőleg 21%-ánál jelentettek mellékhatásokat az aprepitant-kezelésben részesülők közül, míg a hagyományos terápiában részesülők 20%-ánál jelentettek mellékhatásokat. Az aprepitant-kezelésben részesülők közül a betegek 1,1%-a, míg a hagyományos kezelésben részesülők közül a betegek 0,5%-a hagyta abba mellékhatások miatt a kezelést. Az erősen emetogén kemoterápiában részesülő betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások, amelyeknek incidenciája nagyobb volt az aprepitant-kezelésben részesülők között, mint a hagyományos kezelésben részesülők között, a következők voltak: csuklás (4,6%), aszténia/ fáradtság (2,9%), emelkedett ALT (2,8%), székrekedés (2,2%), fejfájás (2,2%) és anorexia (2,0%). A közepesen emetogén kemoterápiában részesülő betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatás, amelyeknek incidenciája nagyobb volt az aprepitant-kezelésben részesülők között, mint a hagyományos kezelésben részesülők között, a következő volt: fáradtság (2,5%). Az alábbi mellékhatásokat figyelték meg az aprepitant-kezelésben részesülő betegek között és ezek a mellékhatások e csoportban gyakrabban fordultak elő, mint a hagyományos kezelésben részesülő betegek között: A gyakoriság meghatározása szerint: Nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/ <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori: emelkedett ALT-érték, emelkedett AST-érték. Nem gyakori: emelkedett alkalikus foszfatáz szint, hiperglikémia, mikroszkópos hematuria, hiponatraemia, testtömegcsökkenés. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: 8

9 Nem gyakori: bradycardia. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: anémia, lázas neutropenia. Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: fejfájás, szédülés. Nem gyakori: szokatlan álmok, kognitív zavar. Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem gyakori: conjunctivitis A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: tinnitus. Légzőrendszeri, mellkasi és medasztinális betegségek és tünetek Gyakori: csuklás. Nem gyakori: torokgyulladás, tüsszögés, köhögés, orrgaratfolyás, torokirritáció. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: székrekedés, hasmenés, dyspepsia, böfögés. Nem gyakori: hányinger*, hányás*, savas reflux, az ízérzékelés zavara, epigastrialis diszkomfortérzés, székrekedés, gastrooesophagealis reflux betegség, perforáló duodenális fekély, hasi fájdalom, szájszárazság, enterocolitis, felfúvódás, stomatitis. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: polyuria, dysuria, pollakiuria. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nem gyakori: kiütések, acne, fényérzékenység, hiperhydrosis, zsíros bőr, viszketés, bőrléziók. A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori: izomgörcs, myalgia. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: anorexia. Nem gyakori: testtömegnövekedés, polydipsia. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori: candidiasis, Staphylococcus-fertőzés. Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: kipirulás/ hőhullámok. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: aszténia/fáradtság. Nem gyakori: ödéma, mellkasi diszkomfort, letargia, szomjúság. Pszichiátriai kórképek: Nem gyakori: zavartság, eufória, szorongás. *A hányinger és a hányás hatásossági patarméternek számított a kemoterápiás kezelést követő első 5 nap során, és csak azt követően jelentették e két tünetet mellékhatásként. A mellékhatásprofilok az ún. Multiple-Cycle kiterjesztésben, akár 5 további kemoterápiás ciklus esetén is általában hasonlónak mutatkoztak, mint az 1. kezelési ciklusban. 9

10 Egy beteg esetében, aki a daganatellenes kemoterápia mellett aprepitant-kezelésben részesült, súlyos, nemkívánatos eseményként Stevens-Johnson-szindrómáról számoltak be. További mellékhatásokat figyeltek meg a posztoperatív hányinger és hányás megelőzése céljából aprepitanttal (40 mg) kezelt betegekben az ondánszetron esetében megfigyeltnél magasabb incidenciával: felhasi fájdalom, rendellenes bélhangok, dysarthria, dyspnoe, hypoaesthesia, álmatlanság, pupillaszűkület, hányinger, érzékelési zavarok, hasi diszkomfort, látásélesség csökkenése, zihálás. Ezenkívül, a posztoperatív hányinger és hányás tanulmányozására irányuló klinikai vizsgálatokban két súlyos mellékhatásról számoltak be az aprepitant nagyobb dózisát kapó betegekben: egy esetben székrekedésről, egy esetben pedig subileusról. Egy esetben súlyos mellékhatásként angioödémát és urticariát jelentettek egy olyan betegnél, aki aprepitantot kapott egy klinikai vizsgálat keretében, amelyben nem a kemoterápia indukálta vagy posztoperatív hányinger és hányás kezelését tanulmányozták. 4.9 Túladagolás A túladagolás kezelésére vonatkozó specifikus információ nem áll rendelkezésre. Álmosságról és fejfájásról számoltak be annál az egy betegnél, aki 1440 mg aprepitantot vett be. Egészséges alanyok általánosságban 200 mg-ig jól tolerálták az egyszeri adagban adott foszaprepitantot. A 200 mg foszaprepitanttal kezelt 33 vizsgálati alany közül hárman tapasztaltak enyhe trombózist a beadás helyén. Túladagolás esetén a foszaprepitant alkalmazását fel kell függeszteni, és általános támogató kezelés és megfigyelés szükséges. Mivel az aprepitant antiemetogén hatású, a gyógyszerindukálta hánytatás nem biztos, hogy eredményre vezet. Az aprepitant hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és émelygés elleni szerek, ATC-kód: [szerkesztés alatt] A foszaprepitant az aprepitant prodrugja és intravénás beadás esetén gyorsan aprepitanttá alakul (lásd 5.2 pont). A foszaprepitant hozzájárulása a teljes antiemetogén hatáshoz még nem teljesen ismert, de egy átmeneti hozzájárulás a kezdeti fázisban nem kizárható. Az aprepitant a humán P-anyag neurokinin-1 (NK 1 ) receptor szelektív, nagy affinitású antagonistája. A foszaprepitant farmakológiai hatása az aprepitantnak tulajdonítható. Két randomizált, kettős vak vizsgálatban, amelybe összesen 1094, ciszplatint ( 70 mg/m 2 ) tartalmazó kemoterápiában részesülő beteget vontak be, az aprepitant és ondánszetron/dexametazon kombináció (lásd 4.2 pont) hatását standard terápiával (az 1. napon placebo,és 32 mg intravénásan alkalmazott ondánszetron, valamint az 1. napon 20 mg-os, a napon napi kétszer 8 mg-os orális adagban alkalmazott dexametazon) hasonlították össze. A hatásosságot az alábbi összetett értékelési szempont alapján határozták meg: teljes válasz (meghatározás szerint: hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) elsősorban az 10

11 1. ciklusban. Az eredményeket értékelték vizsgálatonként külön-külön és a két vizsgálatot összesítve is. Az összesített elemzés legfőbb vizsgálati eredményeinek összefoglalása az 1. táblázatban található. 1. táblázat Az erősen emetogén hatású kemoterápiában részesülő, a kezelésre reagáló betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként 1. ciklus ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS Aprepitantkezelés (N = 521) % Standard terápia (N = 524) % Különbségek* % (95% Cl) Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) Teljes időtartam (0-120 óra) 0-24 óra óra 67,7 86,0 71,5 47,8 73,2 51,2 19,9 12,7 20,3 (14,0; 25,8) (7,9; 17,6) (14,5; 26,1) EGYENKÉNTI ÉRTÉKELÉS Hányás nem fordult elő (kiegészítő kezelés igénybevételétől függetlenül) Teljes időtartam (0-120 óra) 0 24 óra óra 71,9 86,8 76,2 49,7 74,0 53,5 22,2 12,7 22,6 Jelentős hányinger nem fordult elő (maximum VAS-érték < 25 mm, mm-es skálán {vizuális analóg skála}) Teljes időtartam (0 120 óra) 72,1 64,9 7,2 (16,4; 28,0) (8,0; 17,5) (17,0; 28,2) (1,6; 12,8) (1,5; 12,6) óra 74,0 66,9 7,1 * A konfidencia intervallumok számításánál a nemet és a párhuzamos kemoterápiát nem vették figyelembe, ezeket azonban a valószínűségi hányados és a logisztikai modellek kezdeti elemzésébe belevették. Egy betegnek, aki aprepitant-kezelésben részesült, csak az akut fázisból származtak adatai, így kizárták a teljes elemzésből és a késői fázis elemzéséből; egy betegnek, aki standard terápiában részsült, csak a késői fázisból származtak adatai, így kizárták a teljes elemzésből és az akut fázis elemzéséből. Az összesített elemzés alapján, az első hányási eseményig eltelt időt az 1. ábra a Kaplan-Meier-görbe segítségével ábrázolja. 11

12 1. ábra Azon erősen emetogén hatású kemoterápiában részesülő betegek százalékos aránya, akiknél hányás nem fordul elő, az idő függvényében 1. ciklus Betegek százalékos aránya 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% Aprepitant kezelés (N=520) Standard kezelés (N=523) Időtartam (óra) Hatásosság tekintetében a két különböző vizsgálat mindegyikében statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg. A két fenti klinikai vizsgálatból 851 beteg vett részt a vizsgálat Multiple-Cycle kiterjesztésében, több, legfeljebb 5 további kemoterápiás cikluson keresztül. Az aprepitant-kezelés hatásossága látszólag az összes kezelési cikluson keresztül nyilvánvalóan megmaradt. Egy randomizált, kettős-vak vizsgálatban összesen 866 beteg (864 nő, 2 férfi) vett részt, akik olyan kemoterápiás kezelésben részesültek, mely mg/m 2 ciklofoszfamidot, vagy mg/m 2 ciklofoszfamidot, és doxorubicint ( 60 mg/m 2 ) vagy epirubicint ( 100 mg/m 2 ) tartalmazott. Az aprepitant és ondánszetron/dexametazon kombináció (lásd 4.2 pont) hatását standard terápiával (placebo,és 8 mg orálisan alkalmazott ondánszetron (az 1. napon kétszer, majd 12 óránként a 2. és 3. napon), valamint az 1. napon 20 mg-os orális adagban alkalmazott dexametazon) hasonlították össze. A hatásosságot az összetett értékelési szempont alapján határozták meg: teljes válasz (meghatározás szerint: hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) elsősorban az 1. ciklusban. A legfőbb vizsgálati eredmények összefoglalása a 2. táblázatban található. 12

13 2. táblázat A kezelésre reagáló betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként 1. ciklus Közepesen emetogén hatású kemoterápia esetén ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS Aprepitantkezelés (N = 433) Standard terápia (N = 424) Különbségek* % % % (95% Cl) Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) Teljes időtartam (0-120 óra) 0-24 óra óra 50,8 75,7 55,4 42,5 69,0 49,1 8,3 6,7 6,3 (1,6, 15,0) (0,7, 12,7) (-0,4, 13,0) EGYENKÉNTI ÉRTÉKELÉS Hányás nem fordult elő (kiegészítő kezelés igénybevételétől függetlenül) Teljes időtartam (0-120 óra) 0 24 óra óra 75,7 87,5 80,8 58,7 77,3 69,1 17,0 10,2 11,7 Jelentős hányinger nem fordult elő (maximum VAS-érték < 25 mm, mm-es skálán {vizuális analóg skála}) Teljes időtartam (0 120 óra) 60, óra 79, óra 65,3 55,7 78,3 61,5 5,3 1,3 3,9 (10,8, 23,2) (5,1, 15,3) (5,9, 17,5) (-1,3, 11,9) (-4,2, 6,8) (-2,6, 10,3) * A konfidencia intervallumok számításánál az életkort (< 55 év, > 55 év) és a vizsgálati csoportot nem vették figyelembe, a valószínűségi hányados és a logisztikai modellek kezdeti elemzésébe azonban belevették. Egy betegnek, aki aprepitant-kezelésben részesült, csak az akut fázisból származtak adatai, így kizárták a teljes analízisből és a késői fázis analíziséből. A vizsgálatban az első hányási eseményig eltelt időt a 2. ábra a Kaplan-Meier-görbe segítségével ábrázolja. 13

14 2. ábra Közepesen emetogén hatású kemoterápiában részesülő betegek százalékos aránya, akiknél hányás nem fordul elő, az idő függvényében 1. ciklus 100% 90% Aprepitant kezelés (N=432) Standard kezelés (N=424) 80% 70% 60% Betegek százalékos aránya 50% 40% Időtratam (óra) Ugyanabból a klinikai vizsgálatból 744 beteg vett részt a vizsgálat Multiple-Cycle kiterjesztésében, legfeljebb 3 további kemoterápiás cikluson keresztül. Az aprepitant kezelés hatásossága az összes kezelési cikluson keresztül megmaradt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A foszaprepitant az aprepitant prodrugja és intravénás beadás esetén gyorsan aprepitanttá alakul. A foszaprepitant plazmakoncentrációja az infúzió beadását követő 30 percen belül a mérhetőség határa alá kerül. Aprepitant a foszaprepitant beadását követően Az aprepitant AUC-értéke 115 mg foszaprepitant beadását követően 125 mg szájon át alkalmazott aprepitant AUC-értékével volt egyenértékű, míg a C max 2,5-szöröse volt. A foszaprepitant egyszeri 15 percen át tartó intravénás alkalmazását követően egészséges önkénteseknél az aprepitant átlag AUC 0-24hr értéke 19,8 µg hr/ml volt és az átlagos maximális aprepitant koncentráció 3,26 µg/ml volt. Az adagolást követő 4. órától kezdve az átlagos aprepitant plazmakoncentrációk (beleértve a beadás utáni 24. órában mért koncentrációt) hasonlóak voltak a 125 mg szájon át alkalmazott aprepitant és a 115 mg intravénásan alkalmazott foszaprepitant esetén. Megoszlás Az aprepitant nagy mértékben, átlagosan 97%-ban kötődik fehérjékhez. Emberben a látszólagos megoszlási térfogat mértani átlaga egyensúlyi (steady state) állapotban (Vd ss ) körülbelül 66 l. Metabolizmus A foszaprepitant emberi májpreparátumon végzett in vitro inkubáció során gyorsan aprepitanttá alakult. Emellett a foszaprepitant gyorsan és majdnem teljesen aprepitanttá alakult más emberi sejtek S9 preparátumain, beleértve a vese, tüdő és ileum sejtjeit. Ennek megfelelően úgy tűnik, hogy a foszaprepitant aprepitanttá alakulása több szövetben is létrejöhet. Emberekben az intravénásan alkalmazott foszaprepitant gyorsan aprepitanttá alakult az infúzió beadásának befejezését követő 30 percen belül. 14

15 Az aprepitant nagy mértékben metabolizálódik. Fiatal, egészséges felnőtteknek egy alkalommal 100 mg, 14 C-gyel jelzett aprepitant prodrugot intravénásan adva, 72 óra elteltével a plazma radioaktivitás hozzávetőleg 19%-áért az aprepitant felelős, ami azt mutatja, hogy a metabolitok jelentős része jelen van a plazmában. Az aprepitant tizenkét metabolitját mutatták ki emberi plazmában. Az aprepitant metabolizmusa nagyrészt a morfolingyűrűnek és oldalláncainak oxidációján keresztül megy végbe, ami csak gyenge aktivitással rendelkező metabolitokat eredményez. Emberi máj mikroszómán végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták ki, hogy az aprepitant elsősorban a CYP3A4-en keresztül, és lehetséges, hogy kis részben a CYP1A2-n és a CYP2C19-en keresztül metabolizálódik. Minden metabolit, amely megjelent a vizeletben, székletben és a plazmában 100 mg intravénás 14 C-gyel jelzett foszaprepitant alkalmazása után, jelen volt szájon át alkalmazott aprepitant adását követően is. 115 mg foszaprepitant aprepitanttá alakulásakor 18,3 mg foszfát szabadul fel. Elimináció Az aprepitant nem választódik ki változatlan formában a vizeletbe. Metabolitjai a vizeletbe, és az epén keresztül a székletbe választódnak ki. Egészséges egyéneknek egy alkalommal 100 mg, 14 C-gyel jelzett aprepitant prodrugot intravénásan adva, a radioaktivitás 57%-a a vizeletben, és 45%-a a székletben volt kimutatható. Az aprepitant farmakokinetikája nem lineáris a klinikai dózistartományban. A terminális felezési idő körülbelül 9 és 13 óra között volt. Farmakokinetikai tulajdonságok speciális betegcsoportokban A foszaprepitant farmakokinetikáját nem vizsgálták speciális betegcsoportokban. Nem várhatóak kor vagy nem miatt klinikailag jelentős eltérések az aprepitant farmakokinetikájához képest. Gyermekek: A foszaprepitant farmakokinetikáját 18 év alatti betegek esetében nem vizsgálták. Májelégtelenség: A foszaprepitant különböző májon kívüli szövetekben metabolizálódik, így a májelégtelenség nem várható, hogy befolyásolja a foszaprepitant aprepitant átalakulást. Enyhe májelégtelenség (Child-Pugh pontszám 5-6) az aprepitant farmakokinetikáját klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolja. Enyhe májbetegségben szenvedő betegek esetében az adag módosítására nincs szükség. A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet következtetéseket levonni arra vonatkozólag, hogy közepesen súlyos májelégtelenség (Child-Pugh pontszám 7-8) az aprepitant farmakokinetikáját milyen módon befolyásolja. Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegekkel kapcsolatban klinikai és farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre (Child- Pugh pontszám > 9). Veseelégtelenség: Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknek (kreatinin clearance < 30 ml/perc), valamint végstádiumú vesebetegségben szenvedő és hemodialízist igénylő betegeknek egy alkalommal 240 mg aprepitantot adtak szájon át. Súlyos vesebetegségben szenvedő betegeknél az összes aprepitant (fehérjéhez kötött és szabad) AUC 0- -értéke 21%-kal, a C max -értéke 32%-kal csökkent egészséges egyénekhez képest. Hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az össz-aprepitant AUC 0- -értéke 42%-kal, a C max -értéke 32%-kal csökkent. Mivel vesebetegeknél az aprepitant fehérjekötődése csak kis mértékben csökkent, a farmakológiailag aktív szabad gyógyszer AUC-értéke a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél szignifikáns mértékben nem változott meg, egészséges egyénekhez viszonyítva. A gyógyszer alkalmazását 4 vagy 48 órával követő hemodialízis az aprepitant farmakokinetikájára nem volt jelentős hatással; a beadott dózis kevesebb mint 0,2%-a volt kimutatható a dializátumban. Dóziskiigazításra sem veseelégtelenségben szenvedő, sem végstádiumú vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében nincs szükség. 15

16 A koncentráció és hatás közötti kapcsolat A foszaprepitant az aprepitant prodrugja. Erősen specifikus NK 1 -receptor nyomjelző izotópot használva, egészséges fiatal férfiakon végzett PET-vizsgálatok kimutatták, hogy az aprepitant eljut az agyba, és az NK 1 -receptorokhoz kötődik dózis- és plazmakoncentráció-függő módon. A 3 napos szájon át alkalmazott aprepitant-kezelés során elért aprepitant plazmakoncentráció előre láthatóan az agyi NK 1 -receptorok több mint 95%-ának lefoglalását eredményezi. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A foszaprepitant intravénás alkalmazása során és az aprepitant zájon át történő alkalmazása során végzett hagyományos - egyszeri és ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási - preklinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Laboratóriumi állatkísérletek során a foszaprepitant kereskedelmi forgalomba nem kerülő gyógyszerformái vaszkuláris toxicitást és hemolízist okoztak 1 mg/ml koncentráció alatt és felett, a gyógyszerformától függően. A foszaprepitant kereskedelmi forgalomba nem kerülő gyógyszerformáival emberi kimosott sejteken végzett vizsgálatok során 2,3 mg/ml koncentrációnál és afelett szintén jelen voltak a hemolízis jelei, habár a teljes emberi véren végzett vizsgálatok negatívak voltak. Nem találtak hemolízist az 1 mg/ml koncentrációban alkalmazott kereskedelmi forgalomba kerülő foszaprepitant gyógyszerforma vizsgálatai során sem a teljes emberi vérben, sem a kimosott emberi eritrocitákban. Rágcsálókban a karcinogenitási potenciált csak szájon át alkalmazott aprepitant esetén vizsgálták. Mindazonáltal megjegyzendő, hogy a rágcsálókon, nyulakon és majmokon végzett toxicitási vizsgálatok, beleértve a reprodukciós toxicitási vizsgálatokat, korlátozottak, mivel a foszaprepitant vagy aprepitant szisztémás expozíciója csak hasonló vagy alacsonyabb volt, mint a terápiás expozíció emberekben. Az elvégzett biztonságossági farmakológia és többszöri dózis toxicitás vizsgálatok során kutyákban a foszaprepitant C max és az aprepitant AUC-értékek 4-7-szer és szer magasabbak voltak, mint a klinikai értékek. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-edetát (E386) Poliszorbát 80 (E433) Vízmentes laktóz Nátrium-hidroxid (E524) (ph beállításra) és/vagy Hígított sósav (E507) (ph beállításra) 6.2 Inkompatibilitások Az IVEMEND inkompatibilis minden kétértékű kationt (pl. Ca 2+, Mg 2+ ) tartalmazó oldattal, beleértve a Hartman és a Ringer laktát oldatokat. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. Feloldás és hígítás után a készítmény 25 C on 24 órán keresztül mutatott kémiai és fizikai stabilitást. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a használat közbeni tárolási idő és körülmények felhasználás előtt a felhasználó felelősségét képezik és normál esetben nem haladják meg a 24 órát 2-8 C között. 6.4 Különleges tárolási előírások 16

17 Hűtőszekrényben tárolandó (2 C - 8 C). A feloldott és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 ml-es I. típusú injekciós üveg klórbutil vagy brómbutil gumidugóval és alumínium zárókupakkal, amelynek része egy kék lepattintható műanyag kupak. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. Az IVEMEND-et beadás előtt fel kell oldani és hígítani. Az intravénás beadás előkészületei: 1. 5 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os)) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot kell az injekciós üvegbe fecskendezni. Biztosítani kell, hogy a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldat a habzás megelőzésének érdekében az injekciós üveg fala mellett kerüljön befecskendezésre. Az injekciós üveget óvatosan meg kell forgatni. Nem szabad rázni és a 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátriumklorid injekcióhoz való oldatot erősen belövellni az injekciós üvegbe ml 9 mg/ml-es (0,9%-os)) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot kell előkészíteni egy infúziós tasakban (pl. 10 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot adva 100 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot tartalmazó infúziós zsákhoz). 3. Az injekciós üvegből a teljes mennyiséget fel kell szívni és a 110 ml 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátriumklorid injekcióhoz való oldatot tartalmazó infúziós tasakhoz kell adni, melynek teljes térfogata 115 ml lesz. Az infúziós tasakot 2-3 alkalommal óvatosan meg kell forgatni. Ezt a készítményt nem szabad olyan oldatokkal feloldani vagy keverni, amelyekkel a fizikai és kémiai kompatibilitás nem megállapított (lásd 6.2 pont). Az elkészített oldat külleme megegyezik az oldószer küllemével. Beadás előtt meg kell szemlélni, hogy a készítmény tartalmaz-e lebegő részecskéket és elszíneződést. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Merck Sharp & Dohme Ltd. Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU Egyesült Királyság 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség (EMEA) internetes honlapján ( található. 17

18 II. MELLÉKLET A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK 18

19 A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÁSI ENGEDÉLY JOGOSULTJA(I) A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó(k) neve és címe Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39 P.O. Box 581, 2031 BN 2003 PC Haarlem Hollandia B. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT FELTÉTELEK A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁRA NÉZVE KÖTELEZŐ FORGALMAZÁSI ÉS RENDELHETŐSÉGI FELTÉTELEK ILLETVE KORLÁTOZÁSOK Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK, TEKINTETTEL A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÁSOS HASZNÁLATÁRA Nem értelmezhető. EGYÉB FELTÉTELEK Farmakovigilancia-rendszer A forgalomba hozatali engedély jogosultjának biztosítania kell a farmakovigilancia-rendszernek a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem moduljában leírt 3. változatnak megfelelő létrehozását és működését, mindaddig, amíg a készítmény forgalomban van. Kockázatkezelési Terv ( Risk Management Plan ) A forgalomba hozatali engedély moduljában ismertetett Kockázatkezelési Terv (Risk Management Plan, RMP) 1.3 verziójában leírtak szerint a forgalomba hozatali engedély jogosultja vállalja a Farmakovigilancia Tervben ( Pharmacovigilance Plan ) részletezett vizsgálatok és további, farmakovigilanciával kapcsolatos tevékenységek, illetve a Kockázatkezelési Terv CHMP által jóváhagyott bármely további felújításának elvégzését. Az emberi felhasználásra kerülő gyógyszerekre vonatkozó kockázatkezelési rendszerekről szóló CHMP útmutatásnak ( Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human use ) megfelelően a felújított kockázatkezelési tervet a következő időszakos gyógyszerbiztonságossági jelentéssel (PSUR) egyidejűleg kell benyújtani. Továbbá, felújított kockázatkezelési tervet kell benyújtani amennyiben a jelenlegi biztonságossági előírásokat, farmakovigilancia tervet vagy a kockázatok minimalizálására irányuló tevékenységeket befolyásoló új információ érkezik. egy fontos (farmakovigilanciával vagy a kockázat minimalizálásával kapcsolatos) mérföldkőnek számító esemény elérése után 60 napon belül. az EMEA kérésére. 19

20 III. MELLÉKLET CÍMKESZÖVEG ÉS BETEGTÁJÉKOZTATÓ 20

21 A. CÍMKESZÖVEG 21

22 A KÜLSŐ CSOMAGOLÁSON FELTÜNTETENDŐ ADATOK DOBOZ 1. A GYÓGYSZER NEVE IVEMEND 115 mg por oldatos infúzióhoz Foszaprepitant-dimeglumin 2. HATÓANYAG(OK) MEGNEVEZÉSE 115 mg foszaprepitantnak megfelelő foszaprepitant-dimeglumin injekciós üvegenként. 3. SEGÉDANYAGOK FELSOROLÁSA Nátrium-edetát, poliszorbát 80, vízmentes laktóz, NaOH és/vagy hígított HCl (ph beállításra) 4. GYÓGYSZERFORMA ÉS TARTALOM 1 injekciós üveg (115 mg) foszaprepitant 10 injekciós üveg (115 mg) foszaprepitant 1 mg/ml 5. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) Használat előtt olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót! Feloldást és hígítást követően intravénás alkalmazásra. Kizárólag egyszeri használatra. 6. KÜLÖN FIGYELMEZTETÉS, MELY SZERINT A GYÓGYSZERT GYERMEKEKTŐL ELZÁRVA KELL TARTANI A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó! 7. TOVÁBBI FIGYELMEZTETÉS(EK), AMENNYIBEN SZÜKSÉGES 8. LEJÁRATI IDŐ Felhasználható: 9. KÜLÖNLEGES TÁROLÁSI ELŐÍRÁSOK Hűtőszekrényben tárolandó. Feloldást és hígítást követően: 24 órán keresztül 25 C hőmérsékleten. 22

23 10. KÜLÖNLEGES ÓVINTÉZKEDÉSEK A FEL NEM HASZNÁLT GYÓGYSZEREK VAGY AZ ILYEN TERMÉKEKBŐL KELETKEZETT HULLADÉKANYAGOK ÁRTALMATLANNÁ TÉTELÉRE, HA ILYENEKRE SZÜKSÉG VAN 11. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK NEVE ÉS CÍME Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Egyesült Királyság 12. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/0/00/000/000 1 x 1 injekciós üveg EU/0/00/000/000 1 x 10 injekciós üveg 13. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 14. A GYÓGYSZER ÁLTALÁNOS BESOROLÁSA RENDELHETŐSÉG SZEMPONTJÁBÓL Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. 15. AZ ALKALMAZÁSRA VONATKOZÓ UTASÍTÁSOK 16. BRAILLE ÍRÁSSAL FELTÜNTETETT INFORMÁCIÓK IVEMEND 115 mg 23

24 A KIS KÖZVETLEN CSOMAGOLÁSI EGYSÉGEKEN MINIMÁLISAN FELTÜNTETENDŐ ADATOK INJEKCIÓS ÜVEG 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE ÉS AZ ALKALMAZÁS MÓDJA(I) IVEMEND 115 mg por oldatos infúzióhoz Foszaprepitant-dimeglumin Intravénás használatra 2. AZ ALKALMAZÁSSAL KAPCSOLATOS TUDNIVALÓK 3. LEJÁRATI IDŐ Felh.: 4. A GYÁRTÁSI TÉTEL SZÁMA Gy.sz.: 5. A TARTALOM SÚLYRA, TÉRFOGATRA, VAGY EGYSÉGRE VONATKOZTATVA 6. EGYÉB INFORMÁCIÓK 24

25 B. BETEGTÁJÉKOZTATÓ 25

26 BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA IVEMEND 115 mg por oldatos infúzióhoz foszaprepitant-dimeglumin Mielőtt elkezdené szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót. Tartsa meg a betegtájékoztatót, mert a benne szereplő információkra a későbbiekben is szüksége lehet. További kérdéseivel forduljon orvosához vagy gyógyszerészéhez. Ezt a gyógyszert az orvos Önnek írta fel. Ne adja át a készítményt másnak, mert számára ártalmas lehet még abban az esetben is, ha tünetei az Önéhez hasonlóak. Ha bármely mellékhatás súlyossá válik, vagy ha a betegtájékoztatóban felsorolt mellékhatásokon kívül egyéb tünetet észlel, kérjük, értesítse orvosát vagy gyógyszerészét. A betegtájékoztató tartalma: 1. Milyen típusú gyógyszer az IVEMEND és milyen betegségek esetén alkalmazható? 2. Tudnivalók az IVEMEND alkalmazása előtt 3. Hogyan kell alkalmazni az IVEMEND-et? 4. Lehetséges mellékhatások 5. Hogyan kell az IVEMEND-et tárolni? 6. További információk 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER AZ IVEMEND ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? Az IVEMEND-et más gyógyszerekkel együtt a kemoterápiás kezelés (pl. daganatos betegség kezelése) okozta hányinger és hányás megelőzésére használják. 2. TUDNIVALÓK AZ IVEMEND ALKALMAZÁSA ELŐTT Ne alkalmazza az IVEMEND-et ha allergiás (túlérzékeny) a foszaprepitantra (amely aprepitanttá alakul a szervezetében), az aprepitantra vagy a poliszorbát 80-ra vagy a készítmény bármely egyéb összetevőjére. pimozid (pszichiátriai betegségek kezelésére használt szer), terfenadin és asztemizol (szénanátha és más allergiás állapotok kezelésére használt szerek), ciszaprid (gyomor- és bélrendszeri motilitási rendellenességek kezelésére használt szer) tartalmú gyógyszerekkel. Tájékoztassa orvosát ha ilyen gyógyszereket szed, mert ebben az esetben módosítani kell a kezelésén mielőtt az IVEMEND-et alkalmazni kezdi. Az IVEMEND fokozott elővigyázatossággal alkalmazható ha Ön májbetegségben szenved. Alkalmazás gyermekek és serdülők esetében 18 év alatti betegek az IVEMEND-et nem szedhetik. Alkalmazás idős betegek esetében Idős betegek esetében az adag módosítására nincs szükség. Az IVEMEND-kezelés ideje alatt szedett egyéb gyógyszerek Az IVEMEND mind a kezelés alatt, mind azt követően befolyásolhatja más gyógyszerek hatását. Vannak gyógyszerek, amelyeket nem szabad IVEMEND-del együtt alkalmazni vagy amelyeknél adagmódosítás válhat szükségessé (lásd Ne alkalmazza az IVEMEND-et). Az IVEMEND és sok egyéb gyógyszer együttes alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. Ezért fontos, hogy tájékoztassa kezelőorvosát vagy gyógyszerészét a jelenleg vagy nemrégiben szedett vagy a jövőben szedni 26