AZ AJÁNLÁS AZ ALÁBBIAKKAL FOGLALKOZIK

Átírás

1 AZ EURÓPAI GYERMEKINFEKTOLÓGIAI TÁRSASÁG ÉS AZ EURÓPAI GYERMEKGASZTROENTEROLÓGIAI, GYERMEKHEPATOLÓGIAI ÉS TÁPLÁLKOZÁSI TÁRSASÁG BIZONYÍTÉKOKON ALAPULÓ ROTAVÍRUS-VAKCINÁCIÓS AJÁNLÁSA Két, a rotavírus okozta gastroenteritis (RVGE) elleni élõ vírust tartalmazó vakcinát törzskönyvezett az Európai Gyógyszerészeti Hivatal 2006-ban: az orális élõ gyengített humán rotavírus-vakcinát (RIX4414, Rotarix; GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Belgium) és az orális élõ humán-bovin reasszortáns rotavírus-vakcinát (RotaTeq; Sanofi Pasteur MSD, Lyon, Franciaország) októberéig a Rotarixet 102, a RotaTeqet 61 országban törzskönyvezték, és 18, illetve 131 másik országban kérelmezték engedélyezésüket. A Rotarix legalább öt országban (Brazília, El Salvador, Mexikó, Panama és Venezuela), a RotaTeq az Amerikai Egyesült Államokban a nemzeti immunizációs program része (1, 2). Az európai államok közül 2007 februárjáig Ausztriában, Belgiumban és Luxemburgban született ajánlás a rotavírus-fertõzés elleni vakcináció általános bevezetésére. Jelen közlemény egy, a gyermekgyógyászat, az infektológia, a virológia, az epidemiológia, a gasztroenterológia és a népegészségtan területén dolgozó, európai szakértõkbõl álló munkacsoport rotavírus-fertõzések megelõzését célzó, szisztematikusan kidolgozott, bizonyítékokon alapuló európai rotavírus-vakcinációs ajánlását ismerteti. Az Európai Gyermekinfektológiai Társaság (European Society for Pediatric Infectious Diseases, ESPID) és az Európai Gyermekgasztroenterológiai, Gyermekhepatológiai és Táplálkozási Társaság (European Society for Pediatric Gastoenterology, Hepatology, and Nutrition, ESPHGAN) aktív szerepet vállalt az ajánlás kidolgozásában. Ez az irányelv a jelenleg elérhetõ rotavírusvakcinákra a Rotarixre és a RotaTeqre vonatkozik. Ezek felhasználásával kapcsolatban hivatalosan az Európai Gyógyszerészeti Hivatal az egyes vakcinákról kiadott gyógyszer-alkalmazási elõirata az irányadó (3, 4), ami a jogilag követendõ dokumentum a klinikusoknak a vakcinák felhasználására vonatkozóan. AZ AJÁNLÁS AZ ALÁBBIAKKAL FOGLALKOZIK 1. A csecsemõk rotavírus okozta gastroenteritiseinek becsült egészségügyi vonzata az egyes országokban szükségessé teszi a vírus elleni vakcinációt (5) és az egyéb, Európában releváns prevenciós lépéseket (6). 2. A Rotarixszel és a RotaTeqkel (végleges és nem végleges gyógyszerformák) végzett klinikai vizsgálatokból gyûjtött evidenciák január 30-ig, beleértve a szemlézett folyóiratokat; absztraktokat (azokat is figyelembe véve, amelyek január 30. és augusztus 31. között jelentek meg, amennyiben a bennük közölt adatok elõzõleg a gyártók által még nem publikált formában már ismertek voltak), és az ezekkel a vizsgálatokkal kapcsolatosan a szerzõkkel és a gyártókkal történt személyes megbeszélésekbõl származó nyers adatokat. 3. A rotavírus-vakcinációval kapcsolatban korábban felmerült kérdések és problémák, kiemelten a RotaShield és az intussusceptio összefüggése az USA-ban. 1

2 ROTAVÍRUS Célkitûzések Az ajánlás célja, hogy bizonyítékokon alapuló irányelvet adjon a rotavírus-vakcinák európai felhasználására, a rotavírus-vakcináció nemzeti szintû vezérelveit is megadva az egyes európai országok számára. Ennek megfelelõen az ajánlás elég általános és rugalmas ahhoz, hogy az európai egészségügyi rendszerek sokszínûségét és komplexitását is szem elõtt tartva, Európaszerte széles körben alkalmazható irányelvet adjon. Az ajánlás elsõsorban klinikusok számára készült, de a benne található információk és adatok (pl. evidenciatábla) az egyes országok irányelveinek kidolgozóit is segíthetik a vakcinációs stratégia és saját nemzeti útmutatóik kialakításában. Módszertan A szakértõi csoport az irányelvet az ajánlások relevanciáját, értékelését, besorolását végzõ munkacsoport rendszerezett, bizonyítékokon alapuló módszertani javaslata alapján alakította ki. A klinikai problémákat definiálták, az irodalom rendszerezett áttekintését meghatározó alkalmazhatósági kritériumokat az alábbi tényezõk jelentették: hatékonyság, biztonságosság, gyógyszerkölcsönhatások. Ezt az összefoglalót a Lengyel Bizonyítékokon Alapuló Orvoslás Intézetének (Polish Intitute of Evidence-Based Medicine) független irányelv-módszertani szakértõi készítették (1. függelék). Az ajánlás összeállítása során a fent leírtaknak megfelelõen szemlézett folyóiratok és egyéb helyrõl származó adatok is szerepeltek. A szemlézést független európai szakértõi csoport végezte, az evidenciák minõségi besorolását (magas, közepes, alacsony, nagyon alacsony) az azokat szolgáltató vizsgálatok megtervezettsége, pontossága, precizitása alapján állapították meg (1. táblázat). Az evidenciák minõsége jelzi, hogy az evidenciát szolgáltató adatatok (hatékonyság/ hatástalanság tekintetében) milyen mértékben megbízhatóak és korrektek. Az ajánlást a szakértõi csoport az evidenciák minõségi besorolását megvitatva és mérlegelve állította össze. A szakértõi csoport tagjai az európai gyermekgyógyászati táraságok, az ESPID és az ESPHGAN képviselõibõl kerültek ki. A szakértõi egyeztetéseken kizárólag tanácsadóként a rotavírus-vakcinákat gyártó cégek képviselõi is részt vettek. Az ajánlás módszertana, alkalmazási területe, tartalma és jellege a szerzõk véleményét és következtetéseit tükrözik, a végleges dokumentumot az ESPID és az ESPHGAN hagyta jóvá. Az ajánlás összeállítása során alkalmazott, módszertanra vonatkozó adatok és az evidenciatáblák az 1., 2. és 3. függelékben láthatók. Az egészséges csecsemõk rotavírus-vakcinációjának racionalitása Európában Az egészséges csecsemõk rotavírusvakcinációja több okból is indokolt az európai országokban. 1. A rotavírus leginkább a fiatal csecsemõk betegsége (fõként az 5 éven aluli korosztály érintett), és az életkoron kívül nem ismert más specifikus és szenzitív prognosztikai értékû rizikótényezõ a súlyos rotavírus okozta gastroenteritis kialakulására, mely szelektív immunizációs javaslat alapjául szolgálhatna (9 11). 2. A kézhigiénia javulása és az egyéb higiénés lépések nem elég hatékonyak a betegség megelõzésére, és az ezzel kapcsolatos hosszú távú compliance is problematikus kérdés. (12 17). Az egyéb prevenciós módszerek (passzív immunizáció, probiotikumok) hosszú távú hatékonysága nem megfelelõ, és széles körû alkalmazása sem kivitelezhetõ (6). INFEKTOLÓGIAI ÚTMUTATÓ NOVEMBER

3 3. Bár a rehidrációs oldatok használata és a megfelelõ orvosi ellátás Európában általánosan elterjedt, a morbiditás és a hospitalizáció mértéke nagy, 25 EUtagállamban évente kisgyermek kerül kórházba rotavírus okozta gastroenteritis miatt (18, 19). Ritkán halálesetek is elõfordulnak, ami nem fogadható el Európa magas szintû egészségügyi helyzetében (18). Végül megemlítendõ, hogy a természetesen átvészelt rotavírus-fertõzés csökkenti a késõbbi rotavírus okozta gastroenteritisek gyakoriságát és a klinikailag jelentõs rotavírus-infekciók valószínûségét (15, 20 22). Ezért a korai, az elsõ természetes rotavírus-fertõzés elõtt történõ vakcináció a legsúlyosabb lefolyású betegségeket és maradványtüneteket elõzi meg az egészséges gyermekekben. A korai, as években végzett rotavírus-vakcinációt vizsgáló tanulmányok ennek bizonyítékául szolgáltak (23, 24). A rotavírus-vakcináció háttere A rotavírus-vakcinák fejlesztése és azok elterjesztése az Egészségügyi Világszervezet (WHO, World Health Organization), a Globális Szövetség a Vakcinákért és az Immunizációért (GAVI, Global Alliance for Vaccines and Immunization) és a Program a Megfelelõ Technológiáért az Egészségügyben Rotavírus-vakcinációért Alprogramjának (Program for Appropriate Technology in Health) fontos célkitûzése (25, 26). A lehetséges vakcinákat két módon állítják elõ: 1. humán törzsek sejtkultúrákon tenyésztett élõ attenuált törzseibõl (27, 28); 2. humán-bovin reasszortáns törzsekbõl, melyek az emberi szervezetben kevésbé replikálódnak (23, 29, 30). Ezek az élõ vakcinák a természetes rotavírus-fertõzést utánozva, szájon át adhatóak a csecsemõknek ban, standard biztonságossági és hatékonysági vizsgálatokat követõen (31 33) az amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerengedélyezési Hivatal (Food and Drug Administration, FDA) engedélyezte egy rhesus-humán reasszortáns rotavírus-vakcina, az RRV-TV (RotaShield, Wyeth-Lederle Vaccines, New York) humán használatát az USA-ban (34, 35). Az amerikai vakcinációs javaslatokat kidolgozó Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) és az Amerikai Gyermekgyógyász Akadémia (American Academy of Pediatrics, AAP) javasolta a csecsemõk általános vakcinációját ezzel az oltással (35, 36). Kilenc hónappal az oltás bevezetése után azonban a gyártó a vakcinát önként visszavonta, mert felmerült, hogy az oltást követõen különösen az elsõ dózis RotaShield után gyakrabban fordul elõ intussusceptio (37 39). A vakcina törzskönyvezése elõtti vizsgálatok gyenge összefüggést találtak a RotaShield alkalmazása és az intussusceptio között. Ezek alapján a gyógyszer felhasználási útmutatójában a lehetséges mellékhatások között szerepelt az intussusceptio, és az ACIP további vizsgálatokat javasolt a kérdés tisztázására (35). Az oltási szövõdményeket megfigyelõ testület (The Vaccine Adverse Event Reporting System) rendszeresen monitorozta a RotaShielddel immunizált gyermekeknél elõforduló intussusceptiós eseteket (41). Tizenöt ilyen eset jelentése után az Amerikai Epidemiológiai és Prevenciós Központ (Center for Disease Control and Prevention, CDC) és az AAP javasolta az oltás használatának felfüggesztését az USA-ban, egy eset-kontroll vizsgálat lezárásáig (42). Az USA több mint 19 államában vizsgálták az 1 12 hónapos korú csecsemõk körében az intussusceptio és a RotaShield alkalmazása közötti lehetséges kapcsolatot (37). A vizsgálat eredménye szerint a RotaShield-oltás elsõ adagjának beadása után 3 14 nappal gyakrabban fordult elõ intussusceptio (korrigált esélyarány [OR]: 21,7; 95% konfidencia-intervallum [CI]: 9,6 48,9) a rhesus rotavírus-vakcináció következményeként (37). 3

4 A megbetegedések nagy része (80%-a) az elsõ oltás beadásakor 90 napos vagy annál idõsebb csecsemõknél fordult elõ (43). Egy korai, ezzel kapcsolatos vizsgálat az intussusceptio elõfordulási valószínûségét az elsõ RotaShield oltás után 1:4300-ra becsülte. Egy késõbbi konszenzus során ezt újraértékelték, és ekkor a valószínûséget 1: nek találták (23, 44). Egy nemrég megjelent értékelés szerint az arány ennél is kisebb: 1: és 1: között van (45, 46). A Wyeth Lederle gyógyszergyár Vakcinológiai Csoportja 1999 októberében önként megszüntette a RotaShield vakcina forgalmazását, és a vele kapcsolatos ajánlásokat is visszavonták (38, 39). A RotaShield forgalmazási joga azóta a BIOVIRx céghez került (26, 34), habár bizonytalan, hogy a vakcina egyáltalán visszakerül-e valaha a piacra. A RotaShield visszavonása után, ezeknek az adatoknak a fényében, a humán és humánbovin rotavírus-vakcina-jelöltek szerepe újraértékelõdött. Az élõ attenuált humánvakcina-törzsek biztonságosabbnak tûntek az intussusceptio kialakulásának szempontjából, hiszen az emberi fertõzéseket okozó vad rotavírusról nem ismert, hogy intussusceptiót okoz. Következésképpen biztonságossági szempontokat mérlegelve ésszerû volt élõ, gyengített rotavírustörzset alkalmazni a vakcinában. A bovin eredetû, vakcináció céljából fejlesztés alatt álló rotavírustörzsekrõl ismeretes volt, hogy az emberi szervezetben gyengén replikálódnak és kevésbé reaktogének (pl. láz tekintetében) a rhesustörzsekhez képest. Ennek megfelelõen valószínûsíthetõ volt, hogy súlyos nemkívánatos mellékhatásokat is kevésbé okoznak (34, 37, 47). Európában törzskönyvezett rotavírus-vakcinák Az Európában felhasználható rotavírusvakcinák (Rotarix és RotaTeq) adatai az európai felügyelõ hatóságok által jóváhagyott gyógyszer-alkalmazási elõiratokból származnak (3, 4). ROTARIX A Rotarix teljes mértékben humán eredetû, a humán rotavírus G1P[8] Wa RIX4414 törzsét tartalmazza. Az RIX4414 törzset a GlaxoSmithKline Biologicals gyógyszergyár fejlesztette ki a rotavírustörzsbõl, mely egy fiatal fiúból Cincinnatiban (USA) izolált vad rotavírustörzsbõl származik (3. táblázat) (27). A törzset 10 alkalommal klónozták és passzálták Vero-sejteken, míg létrejött a RIX 4414 törzs, mely G1 külsõ kapszid fehérjét és a P[8] megtapadásért felelõs (attachment) fehérjét termeli. Technikai leírás A vakcina csecsemõknek kétszer adandó, mindkét dózis 10 6 medián infektív dózis sejtkultúrát (cell culture-infective dose, CCID 50 ) tartalmaz (4). Fehér liofilizátum kiszerelési formában forgalmazzák, melyet használat elõtt 1 ml mellékelt oldószerben kell feloldani. Adalékanyagként szacharózt, dextránt, szorbitot, aminosavakat és Dulbecco modified eagle médiumot tartalmaz. Az oldószer kalcium-karbonátból, xantán gumiból és steril vízbõl áll. A Rotarixet hûtõszekrényben, 2 8 Celsius-fok között, fénytõl védve, az eredeti csomagolásban kell tárolni. A felbontatlan liofilizált vakcina három évig tartható el. A feloldott oltóanyag szájon keresztül azonnal beadandó, bár szobahõmérsékleten (18 25 Celsius-fok) 24 óráig stabilnak mondható. INFEKTOLÓGIAI ÚTMUTATÓ NOVEMBER

5 ROTATEQ A RotaTeq a bovin Wistar calf 3 (WC3) rotavírustörzsbõl kifejlesztett humán-bovin reasszortáns vakcina. Az oltóanyag öt élõ reasszortáns rotavírustörzset tartalmaz. Négy reasszortáns vírus a humán G1, G2, G3 és G4 szerotípusokból származó VP7 külsõ kapszid fehérjét és a bovin törzs eredetû VP4, P7[5] megtapadásért felelõs (attachment) fehérjét expresszálja (3. táblázat). Az ötödik vírus a bovin törzs eredetû G6 külsõ kapszid fehérjét és a humán törzsekbõl származó VP4, P[8] megtapadásért felelõs (attachment) fehérjét tartalmazza (3). Technikai leírás Az oltási sorozat RotaTeq esetében három részbõl áll. A dózisok egyenként 2 2,8-szer 10 6 fertõzõ egységet (infectious unit, IU) tartalmaznak mind az öt vírustörzsbõl (3). Az oltóanyag 2 ml-es folyadék kiszerelési formában hozzáférhetõ. Adalékanyagként szacharózt, nátrium-citrátot, nátriumdihidrogén-foszfát-monohidrátot, nátriumhidroxidot, poliszorbát 80-at, és folyékony táptalajt (szervetlen savak, aminosavak, vitaminok) és tisztított vizet tartalmaz. A vakcinát hûtõszekrényben (2 8 Celsius-fok) kell tárolni, az eredeti csomagolásban, hogy fénytõl védve legyen. Eredeti csomagolásban 2 évig tárolható, a hûtõszekrénybõl kivéve azonnal fel kell használni (3). Evidenciák az egészséges csecsemõk rotavírusvakcinációjával kapcsolatban Az alábbi fejezet a rotavírus-vakcinák csecsemõknél történõ alkalmazásának hatékonyságára, biztonságosságára és a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó adatokat tárgyalja, melyek a 2. és 3. függelékben találhatóak meg. A Rotarix és a RotaTeq biztonságosságát és egészséges csecsemõknél a rotavírus okozta gastroenteritis megelõzésére vonatkozó hatékonyságát 11 randomizált, kontrollált vizsgálatban tanulmányozták. Ezekben a vizsgálatokban több mint csecsemõ szerepelt világszerte. Hét tanulmány vonatkozott a Rotarixre (28, 48 53), három vizsgálat történt a RotaTeqkel kapcsolatban (47, 54, 55). A vakcina hatékonysága A rotavírus-fertõzés bizonyítékának minden vizsgálatban megfelelõ klinikai tünetek (háromnál több híg széklet naponta és/vagy a vakcina fajtájától függõen erõteljes hányás) mellett a rotavírus antigén székletbõl, ELISAmódszerrel (enzyme-linked immunosorbent assay) történõ kimutatását tekintették. A szerotipizálást polimeráz láncreakcióval (PCR) végezték az ELISA-val pozitívnak bizonyult esetekben. A rotavírus-vakcina hatékonyságának vizsgálatakor egészséges gyermekeknél az alábbi végpontokat adták meg: bármilyen rotavírus okozta gastroenteritis (RVGE) (Rotarix és RotaTeq), súlyos RVGE (Rotarix és RotaTeq), orvosi rendelõi vizitet (Rotarix) vagy orvosi ellátást igénylõ RVGE (RotaTeq), kórházi kezelést igénylõ RVGE (Rotarix és RotaTeq), sürgõsségi osztályon történõ ellátást indokoló RVGE (RotaTeq) és különbözõ rotavírus szerotípusok (G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8], G9P[8]) okozta gastroenteritisek (Rotarix és RotaTeq). Az alábbi alfejezetekben található, a vakcinák hatékonyságát megadó százalékértékek a vakcinák hatékonyságát az adott populációban protokoll szerint vizsgáló tanulmányok pontbecsléseibõl származnak. További adatok, együtt az értékekhez tartozó konfidenciaintervallumokkal, a 2. és 3. függelékben található evidenciatáblákban találhatók. BÁRMELY RVGE Az európai adatok azt mutatják, hogy a vakcináció hatékonysága két évvel az oltás után, bármilyen súlyosságú RVGE esetében 68 79% (49, 56). 5

6 ROTAVÍRUS SÚLYOS RVGE A betegségek súlyosságát az egyes vizsgálatokban mindkét vakcina esetében különbözõ klinikai skálákkal (Vesikari vagy Clark) mérték. A súlyosság definícióját az egyes klinikai skálák használata befolyásolta ( 11/20 vagy 16/24) (57, 58). Jelenleg nincs olyan tanulmány, amely a két skála közötti különbségek áthidalásában segítene. Az európai adatok azt mutatják, hogy a vakcináció hatékonysága két évvel az oltás után, súlyos RVGE esetében 68 79% (49, 56). A LEGGYAKRABBAN ELÕFORDULÓ SZEROTÍPUSOK ELLENI HATÉKONYSÁG Mindkét vakcina esetében vizsgálták az oltások hatékonyságát a klinikailag legfontosabb és leggyakrabban elõforduló szerotípusokkal (G1P[8], G3P[8], G4P[8], G9P[8] és G2P[4]) szemben (49, 55, 56). A G2P[4]-re vonatkozó pontbecslések kevésbé precízek, mint a többi szerotípusra vonatkozóak (49, 55, 56). A hatékonysági adatok és a konfidencia-intervallumok az evidencia-táblákban találhatóak meg (2. és 3. függelék, 2. táblázat). HOSPITALIZÁCIÓT ÉS SÜRGÕSSÉGI OSZTÁLYON TÖRTÉNÕ ELLÁTÁST INDOKOLÓ RVGE A RVGE miatt történõ kórházi kezelések szempontjából a vakcina hatékonysága az oltást követõ elsõ évben % (49, 52). Rotarix esetében az európai adatok a hospitalizáció tekintetében azt mutatják, hogy a második oltást követõ második szezon végéig a vakcina hatékonysága 96% (49). Sürgõsségi osztályon történõ ellátást és kórházi kezelést igénylõ rotavírusgastroenteritiseket vizsgálva, a RotaTeq hatékonysága két évvel a harmadik vakcina beadása után Európában 94, ill. 96%-nak bizonyult (56). ORVOSI ELLÁTÁST INDOKOLÓ RVGE A rotavírus-vakcináció csökkenti az orvosi ellátást igénylõ RVGE-k számát (49, 55). Rotarixre vonatkozó európai adatok arra utalnak, hogy a vakcina hatékonysága orvosi ellátás tekintetében (az orvos felkeresésétõl a kórházi kezelésig mindent beleértve) 84%, a követési idõszak második szezonjának végéig (49). RotaTeq esetében Európában az orvosi rendelõben történõ vizitek vonatkozásában 87% a hatékonyság, a követés második évének végéig (56). A VAKCINA BIZTONSÁGOSSÁGA A bizonyítékok összefoglalója, az evidenciatáblákban feltüntetettek szerint, a végleges gyógyszerformákra vonatkozik. (2. és 3. függelék, 3. táblázat). REAKTOGENITÁS A reaktogenitási vizsgálatok során a végpontok a láz, a hányás, a hasmenés és az irritabilitás volt. A tanulmányok során következetes, ellentmondásokat nem tartalmazó, komplett követés után dokumentált adatok születtek. A Rotarix esetében nem találtak különbséget a vakcinát kapó és a placebocsoport között hasmenés, láz és magas láz, hányás és erõteljes hányás, irritabilitás és súlyos irritabilitás tekintetében, 14 nap követési idõ alatt, bármelyik vakcinadózis adása után (28, 48, 50, 53). RotaTeq esetében sem volt szignifikáns különbség a láz és magas láz, irritabilitás és súlyos irritabilitás elõfordulásának vonatkozásában. A hányás és hasmenés elõfordulásának enyhe emelkedését észlelték a RotaTeq adása után (áltagosan 77 csecsemõbõl egynél észlelték a tüneteket az elsõ oltás adása utáni egy héten belül). Ezek a tünetek minden esetben enyhék voltak, és nem igényeltek beavatkozást (54, 55, 59). INFEKTOLÓGIAI ÚTMUTATÓ NOVEMBER

7 Egyedül adva mindkét vakcina jól tolerálható és alacsony reaktogenitású volt, és egyéb általános, gyermekkorban injekció formájában adott oltásokkal együtt adva sem emelkedett a reaktogenitása (50, 51, 53, 60, 61). INTUSSUSCEPTIO A rotavírus elleni vakcináció intussusceptio elõfordulására gyakorolt hatását két speciálisan erre kidolgozott tanulmányban vizsgálták (52, 55). Ezekben a vizsgálatokban az intussusceptio gyakorisága egyik vakcina esetében sem volt magasabb, mint a placebocsoportban. Az egyes Rotarix-dózisok adását követõ 31 napban oltottnál 6 esetben fordult elõ intussusceptio, míg a placebót kapó csecsemõnél 7 esetben észlelték a betegséget (relatív rizikó [RR]: 0,9; 0,3 2,4). A csecsemõk egy részét vizsgálva, az egyes oltási dózisok utáni 1 évben 4 intussusceptiós esetet jelentettek, míg a placebo csoportban ez a szám 14 volt (RR: 0,3; 0,1 0,8). A RotaTeq hasonló vizsgálata során az egyes oltásokat követõ 42 napban csecsemõbõl 6, a placebocsoportban bõl 5 csecsemõ betegedett meg (RR: 1,2; 0,3 0,5). Az egyes RotaTeq-dózisok utáni 1 évben 12 esetben, a placebót kapóknál 15 esetben jelentkezett intussusceptio (RR: 0,8; 0,3 1,8) (55, 62). Bár izoláltan elõfordultak intussusceptiós esetek, ezekbõl következtetést nem lehet levonni. A RotaTeq forgalmazása után végzett surveillance során nem figyelték meg az intussusceptio elõfordulási gyakoriságának változását az USA-ban (18 43/ oltatlan, 6 35 hetes csecsemõnél) (68). Ezzel összhangban újabb (2006 márciusától 2007 augusztusáig gyûjtött) adatok azt mutatták, hogy 9,1 millió vakcinadózis beadása után elõforduló 160 intussusceptio kevesebbnek bizonyult, mint a betegség várható incidenciája (69). Bár ezek az adatok megnyugtatóak, mivel nem pontosan ismert, hogy hány adag RotaTeqet adtak eddig be, ezért további megfigyelés szükséges. A CDC továbbra is támogatja a RotaTeq használatát az USA-ban. Mivel a Rotarixot nem forgalmazzák az USAban, ezért az elõzõhöz hasonló vizsgálat vele kapcsolatban nem történt. A Rotarixszel történt, Mexikóban végzett aktív surveillance eredményei talán a közeljövõben ismertté válnak. EGYÉB NEMKÍVÁNATOS MELLÉKHATÁSOK Egyik oltással kapcsolatban sem volt megfigyelhetõ a halálozás vagy bármilyen egyéb súlyos nemkívánatos mellékhatás gyakoriságának emelkedése. SHEDDING ÉS TRANSZMISSZIÓ A vakcinában található vírusok sheddingje (oltottakról történõ elterjedése) mindkét vakcina esetében a korai klinikai vizsgálatokban ismertté vált. A Rotarixnél csak néhány olyan esetrõl számoltak be, amikor vakcinavírus kontakt személyekre terjedt. A transzmisszió aránya ismeretlen, és egyetlen ismert esetben sem alakult ki RVGE (50). A RotaTeq transzmisszióját egy esetben sem jelentették, bár két alkalommal vakcinavírust találtak a placebocsoport tagjainak székletében (70). Ismerve a gyengített rotavírusvakcinákban található törzsek tulajdonságait, a shedding és a transzmisszió nem jelent igazi biztonságossági kockázatot. Vakcina-kölcsönhatások Két végpontot állapítottak meg: az általánosan elfogadott cut-off értékek fölötti csecsemõk százalékos arányát és a geometriai titereket/koncentrációkat. INAKTIVÁLT VAKCINÁK A rotavírus-vakcinákat gyártó cégek javaslata alapján az oltást féléves korig kell elvégezni. A rotavírus-vakcinák (Rotarix és RotaTeq) más általánosan alkalmazott gyermekkori oltással történõ együttes adását randomizált, kontrollált vizsgálatokban tanulmányozták (50, 51, 53, 60, 61, 71 75). Mind a Rotarix, mind a RotaTeq együtt adható diftéria-tetanusz- 7

8 ROTAVÍRUS acelluláris pertussis, diftéria-tetanusz-teljes sejtet tartalmazó pertussis (specifikus adatok csak Rotarixszel kapcsolatban vannak), Haemophilus influenzae B, inaktivált Poliovirus-, hepatitis B- és konjugált Pneumococcus-vakcinákkal. Ezekkel az oltásokkal immunológiai semmilyen kölcsönhatást nem tapasztaltak. A Rotarix együtt adható Meningococcus C konjugált vakcinával is, a RotaTeqrõl hasonló adatokat még nem ismerünk. Evidenciák az anyatejjel táplált és alapbetegséggel rendelkezõ csecsemõk rotavírus-vakcinációjával kapcsolatban Az alapbetegséggel rendelkezõ csecsemõk rotavírus-vakcinációjának hatékonyságára, biztonságosságára és reaktogenitására vonatkozóan kevés adat ismeretes. ORÁLIS POLIOVIRUS-VAKCINA Két orális, gyengített kórokozót tartalmazó vakcina együttes adása interferenciát okozhat a kettõ közül valamelyik vagy mindkét vakcina kiváltotta immunválaszt illetõen. A rotavírus-vakcinák és az orális Poliovirusvakcina (OPV) együttes adása még vizsgálat alatt áll. Egy dél-afrikai tanulmányban a Rotarix és az OPV együttes adásakor sem a mindhárom törzset tartalmazó poliovakcina, sem a teljes dózis (10 és 14 hetes korban adott két adag) Rotarixre adott immunválasz esetében sem találtak immunológiai befolyásoló hatást (60, 61). Egy latin-amerikai vizsgálatban a RotaTeq és az OPV együttes adásakor nem figyelték meg sem a teljes dózis (8, 16 és 24 hetes korban adott 3 adag) RotaTeq, sem a poliovakcina (mindhárom törzs) által kiváltott immunológiai válasz megváltozását (75). A széles körben végzett Rotarix-hatékonysági vizsgálatok során a Rotarixet és az OPV-t két hét különbséggel adták be (52); a RotaTeq hatékonysági vizsgálataiban nem alkalmaztak OPV-t (47, 54, 55, 70, 74). A jelenlegi adatok nem elegendõek a rotavírus-vakcinák és az orális poliovakcina együttes adásához, az ezt tanulmányozó vizsgálatok folyamatban vannak. Az irodalom szemlézésének idõszakában nem volt elérhetõ olyan tanulmány, mely az orális rotavírus-vakcinák és az OPV esetleges együtt adásának biztonságosságát (pl. az intussusceptio elõfordulását) vizsgálta volna. AZ ANYATEJJEL TÁPLÁLT CSECSEMÕK Több randomizált, kontrollált vizsgálat igazolta, hogy mindkét rotavírus-vakcina adható anyatejjel táplált csecsemõknek, és az anyatejes táplálás a vakcinák hatékonyságát nem befolyásolja. Széles körben végzett klinikai vizsgálatok tanúsága szerint a megszokott szoptatási aktivitás nem változik egyik vakcina alkalmazásának következtében sem (52, 53, 55). HUMÁN IMMUNDEFICIENCIA VÍRUSSAL FERTÕZÖTT CSECSEMÕK Fontana és munkatársai egy vizsgálata szerint a HIV-fertõzött csecsemõk rotavírus okozta gastroenteritise nem zajlik súlyosabb formában, mint az immunkompetens csecsemõké. Ennek ellentmondó adatokat közöltek egyes esettanulmányokban, amelyekben súlyos hasmenéssel járó megbetegedésekrõl számoltak be. Ennek megfelelõen a HIV-fertõzött csecsemõk hajlamosabbak súlyos tünetekkel járó rotavírus-fertõzésekre (77). A Rotarix HIVfertõzött csecsemõknél történõ alkalmazásával kapcsolatos vizsgálatok folyamatban vannak, és a RotaTeqkel is terveznek hasonló kutatásokat. KORASZÜLÖTT CSECSEMÕK Az evidenciák szerint a RotaTeq biztonsággal adható egyébként egészséges, 32. gesztációs hétnél idõsebb koraszülött csecsemõknek (medián, 34. gesztációs hét) (78), a csecsemõ naptári korának megfelelõ oltási séma szerint beadva. A Rotarix koraszülött csecsemõknél történõ alkalmazásával kapcsolatos vizsgálatok jelenleg is tartanak. INFEKTOLÓGIAI ÚTMUTATÓ NOVEMBER

9 Bizonyítékokon alapuló ajánlások Az alábbi fejezet az ESPID/ESPHGAN bizonyítékokon alapuló európai rotavírusvakcinációs ajánlását ismerteti, melynek összefoglalója a Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition folyóirat májusi számában jelent meg. EGÉSZSÉGES CSECSEMÕK: RUTIN VAKCINÁCIÓ I. ajánlás: A rotavírus elleni vakcinációt Európában minden egészséges csecsemõnek fel kell ajánlani (magas szintû evidencia, jelentõs klinikai haszon, erõs ajánlás; 1. A). Megjegyzés: A rotavírus-fertõzés gyakori, jelentõs egészségügyi következményekkel járó betegség Európában. Két rotavírus-vakcinát (Rotarix, RotaTeq) törzskönyveztek Európában, mindkettõ a súlyos rotavírus okozta gastroenteritis megelõzésére használható. Randomizált, kontrollált vizsgálatok bizonyítják, hogy a rotavírus elleni védõoltások jó hatékonysággal, biztonságosan és a csecsemõk által jól tolerálhatóan elõzik meg a rotavírus okozta gastroenteritist, a rotavírus okozta súlyos gastroenteritist és az ezek miatt indokolt kórházi kezelést. EGYÜTTES ADÁS MÁS OLTÁSOKKAL II. ajánlás: Mindkét Európában törzskönyvezett rotavírus elleni vakcina adható bármilyen inaktivált, injekció formájában alkalmazandó gyermekkori oltással. A rotavírus elleni oltás a legtöbb európai ország védõoltási rendjébe beilleszthetõ (magas szintû evidencia, jelentõs klinikai haszon, erõs ajánlás; 1. C+). Megjegyzés: Mivel a védõoltási naptár számos oltást tartalmaz, az újonnan bevezetett vakcináknak jól kell illeszkednie a meglévõ oltási rendbe. Ismeretes, hogy a rotavírusvakcinák a hatékonyság és a biztonságosság befolyásolása nélkül együtt adhatóak a gyakran alkalmazott gyermekkori, injekció formájában adandó oltásokkal. III. ajánlás: Azokban az európai országokban, amelyekben az OPV még mindig alkalmazott oltás, a rotavírus-vakcina és az OPV együttes adása nem ajánlott (alacsony szintû evidencia, nem tisztázott klinikai haszon, gyenge ajánlás; 2. B). Megjegyzés: A rotavírus-vakcina és az OPV együttes adására vonatkozó ajánláshoz elegendõ hatékonysági és biztonságossági adat nem áll rendelkezésre. Tekintve, hogy Európában a vakcina biztonságossága prioritást élvez a hatékonyságával szemben, az irányelvet kidolgozó szakértõi csoport konzervatív megközelítés alapján fogalmazta meg ezt az ajánlást. ADAGOLÁSI JAVASLAT IV. ajánlás: A rotavírus-vakcina elsõ dózisát hat és tizenkét hetes kor között kell beadni, és a teljes sorozatot (Rotarix esetében 2 adag, RotaTeq esetében 3 adag) hat hónapos korig be is kell fejezni (magas szintû evidencia, jelentõs klinikai haszon, erõs ajánlás; 1. A). Megjegyzés: A három hónaposnál idõsebb csecsemõknek adott elsõ adag rotavírusvakcina és az intussusceptio kapcsolatáról nem áll rendelkezésre elegendõ adat. Tekintve, hogy a RotaShield-oltással kapcsolatos intussusceptio azon csecsemõknél fordult elõ, akik az elsõ adag oltást három hónapos kor után kapták meg, és az intussusceptio természetes elõfordulásának csúcsa 4 és 9 hónapos kor közé esik, ezért ez elsõ dózist ajánlatos három hónapos kor elõtt beadni és a teljes sorozatot féléves korig befejezni (Rotarix esetében 2 adag, RotaTeq esetében 3 adag). A legtöbb klinikai vizsgálatban is ezt az adagolási sémát alkalmazták. A fentiek miatt nem javasolt a felzárkóztató rotavírusvakcináció elsõ adagjának alkalmazása három hónapos kor felett, illetve a bármely adag adása hat hónapos kor után. 9

10 ROTAVÍRUS A rotavírus-vakcinák hatékonyságára vonatkozó evidenciák mind befejezett oltási sorozatra vonatkoznak. Ezzel együtt valószínûleg a befejezetlen oltási sorozat is bizonyos mértékû hatékonyságot eredményez (a rotavírus végpontok tekintetében). Nem rendelkezünk adatokkal a kevert oltási sorozattal (Rotarixet követõ RotaTeq-oltás, vagy fordítva) kapcsolatban, ezért nem készíthetõ ajánlás az oltások felcserélésére vonatkozóan. VAKCINÁCIÓ ALAPBETEGSÉGGEL RENDELKEZÕ CSECSEMÕK ESETÉBEN V. ajánlás: A csecsemõk speciális csoportjaiban (koraszülöttek, HIV-fertõzöttek) a rotavírus elleni vakcináció egészséges csecsemõkre vonatkozó ajánlása szerint, naptári kornak megfelelõen, az orvos megítélése szerint, elvégezhetõ (alacsony szintû evidencia, bizonytalan klinikai haszon, nagyon gyenge ajánlás; 2. C). Megjegyzés: A törzskönyvezés elõtti klinikai vizsgálatokat egészséges csecsemõk körében végezték, nem tanulmányozva a rotavírusvakcinák alkalmazását alapbetegséggel rendelkezõ csecsemõk között (krónikus betegségek, gastrointestinalis traktus fejlõdési rendellenességei, ételallergia, hasi sebészeti beavatkozást követõ állapotok). Mivel nincs ezzel kapcsolatosan megfelelõ mennyiségû bizonyíték, az alapbetegségben szenvedõ csecsemõk rotavírus elleni vakcinációjára nem készülhetett külön ajánlás. Ennek ellenére, mivel a HIV-fertõzött csecsemõk progresszív immunológiai károsodást szenvednek, rotavírus elleni vakcinációjuk mérlegelendõ. A témában további adatgyûjtésre van szükség. Az egyébként egészséges koraszülött csecsemõk esetében történõ RotaTeqvakcináció hatékonyságával és tolerálhatóságával a közleményben már a korábbiakban foglalkoztunk. VI. ajánlás: Súlyos immundeficienciában szenvedõ csecsemõk számára a rotavírus elleni vakcináció nem javasolt (alacsony szintû evidencia, nem tisztázott klinikai haszon, erõs ajánlás; 1. C). Megjegyzés: Erre vonatkozó külön adatok hiányában ez az ajánlás a többi élõ kórokozót tartalmazó vakcinával kapcsolatos evidenciák alapján született. FOLYAMATOS BIZTONSÁGOSSÁGI SURVEILLANCE VII. ajánlás: Javasolt a rotavírus elleni vakcináció során észlelt súlyos nemkívánatos események, mellékhatások folyamatos monitorozása (magas szintû evidencia, jelentõs klinikai haszon, erõs ajánlás; 1. C). Megjegyzés: Az intussusceptio gyakorisága a rövid és hosszú távú (egy év) adatok alapján nem emelkedett, egyik rotavírus elleni vakcina esetében sem. Ennek ellenére a RotaShield és az intussusceptio elõfordulása között feltárt kapcsolat miatt különös figyelmet kell fordítani ennek a nemkívánatos mellékhatásnak a monitorozására (82). Ennek során az oltások tényleges használatából származó adatok segítségével kell értékelni az intussusceptio és a vakcináció kapcsolatát. Remélhetõleg, a törzskönyvezés elõtti klinikai vizsgálatoknak megfelelõen, melyek során egészséges csecsemõknél (45, 46) egyik oltás esetében sem találtak összefüggést az intussusceptio és a vakcináció között, a surveillance során gyûjtött adatok is hasonló eredményeket adnak majd. Tekintve, hogy fiatal csecsemõknél az intussusceptio a leggyakoribb oka az intestinalis obstrukciónak, a rotavírusvakcináció alkalmazásának idõszakában természetesen is elõfordul a betegség (82). Ezért a surveillance során különbséget kell tenni a rotavírus elleni oltástól független, természetesen kialakuló betegség és az oltás közvetlen következményének tartható intussusceptio között. INFEKTOLÓGIAI ÚTMUTATÓ NOVEMBER

11 Következtetés Az Európában nemrég törzskönyvezett Rotarix és RotaTeq vakcinák megjelenése szükségessé tette a rotavírus elleni vakcinációra vonatkozó európai ajánlás kidolgozását. A közölt ajánlás célja, hogy a rotavírus elleni vakcinációval kapcsolatban bizonyítékokon alapuló útmutatást nyújtson az egyes klinikai szakembereknek, illetve, hogy a nemzeti oltási politika vezérelveit lefektesse. Az egyes európai országok döntése, hogy milyen vakcinációs stratégiát választanak: általános, illetve választható oltássá teszik. Mindenképpen szem elõtt kell tartani, hogy minden csecsemõ és fiatal gyermek ki van téve a rotavírus-fertõzés veszélyének, és nincs olyan rizikófaktor, amely hajlamosítana súlyos betegség kialakulására, kórházi kezelés szükségességére és halálozásra. Ennek következtében a rizikófaktorokra épülõ vakcinációs program nem alkalmazható rotavírus esetében. Minden csecsemõ általános vakcinációja megfelelõ hatékonysággal képes a RVGE egészségügyi következményeit csökkenteni Európában. A MUNKACSOPORT TAGJAIT ÉRINTÕ ÖSSZEFÉRHETETLENSÉGEK T. V. a konzultációkért és az elõadásokért a Chiron, Merck, GlaxoSmithKline, MedImmune és a Wyeth cégektõl kapott honoráriumot. A RotaShielddel (Wyeth Lederle), Rotateqkel (Merck), Rotarixszel (GlaxoSmithKline) kapcsolatos klinikai vizsgálatok vezetõje volt. P. V. D. a Sanofi Pasteur, Sanofi Pasteur MSD, GlaxoSmithKline Biologicals, Wyeth, Berna Biotech, Crucell cégek vakcinológiai vizsgálataiban volt vizsgálatvezetõ, melyért az Antwerpeni Egyetem korlátlan oktatási támogatást kap; az Antwerpeni Egyetem utazási támogatást és honoráriumot kapott a Merck, Sanofi Pasteur MSD, GlaxoSmithKline Biologicals vállalatoktól. C. G. a Sanofi Pasteur MSD és a GlaxoSmithKline Biologicals által támogatott epidemiológiai tanulmányok fõ vizsgálója volt. Az Abbot, a Bristol-Myers Squibb, a Gilead, a GlaxoSmithKline Biologicals, a Sanofi Pasteur MSD és a Tibotec cégektõl is kapott honoráriumot és oktatási, kutatási támogatást a konzultációiért. J. G. a Sanofi Pasteur MSD és a GlaxoSmithKline cégek által támogatott európai rotavírustörzsek surveillance-programjának vezetõje, koordinátora volt. A betegség egészségügyi vonzatait vizsgáló tanulmányban is fõ vezetõ volt, amelyet a Sanofi Pasteur MSD finanszírozott. Mindkét munkájáért az Egészségvédelmi Intézet (London) javadalmazta. A Sanofi Pasteur MSD cégtõl szintén kapott utazási támogatást és honoráriumot. J. M. konzultációiért és elõadásaiért a GlaxoSmithKline, az MSD, a Wyeth, a Nutricia Poland, a Nestlé Poland, a Sanofi Pasteur Poland és a Pfizer cégektõl kapott honoráriumot, kutatási támogatást a Nutricia és a Wyeth cégektõl, és financiális támogatást tudományos kongresszusokhoz a Nestlé Poland és a GlaxoSmithKline vállalatoktól. R. D. az Aventis Pasteur, a Berna Biotech, a GlaxoSmithKline, MedImmune, Merck, Novartis, Wyeth Lederle Vaccines cégek által támogatott vizsgálatokban volt tudományos konzulens és vezetõ vizsgáló. A GlaxoSmithKline, a Wyeth, a Sanofi Pasteur és a Novartis cégektõl is kapott kompenzációt. A. G. tagja az Olasz Rotavírus Társaságnak, munkacsoportjának tagjai utazási támogatást kaptak a gasztroenterológiai cégek gyûléseinek részvételéhez. A Milupa, a Dicofarm, a GlaxoSmithKline cégektõl kapott még kutatási támogatást. H. S. elõadási díjat és konzultációkért járó honoráriumot kapott a Nestlé, a Nutricia Poland, a Numico, a Mead Johnson Nutritionals Poland, a Mead Johnson International, a Biocodex France, a Danone, a Crotex, a Merck, a Biomed Lublin, Biomed Krakow és a GlaxoSmithKline cégektõl. Kutatási támogatást vagy adományt a Dicofarm Italy, a Nutricia Research Foundation, a Biomed Lublin cégektõl kapott, valamint a Nestlé Poland, a Danone és a GlaxoSmithKline cégek gyûléseken való részvételeit szponzorálták. V. U. a GlaxoSmithKline, a Novartis és a Wyeth Lederle cégek által támogatott vizsgálatokban volt vezetõ vizsgáló. Az Aventis Pasteur, a Baxter, a GlaxoSmithKline, a Merck és a Wyeth Lederle Vaccines cégeknél konzulensi szerepet töltött be, amiért tudományos találkozókon való részvételét szponzorálták. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Köszönetet mondunk Johan Heylennek és Beatrice De Vasnak, a GlaxoSmithKline Biologicals cégtõl, Valerie Oriolnak és Thiery Allavoine-nek, a Sanofi Pasteur MSD cég részérõl a friss klinikai adatok rendelkezésünkre bocsátásáért; dr. Pier-Luiginak az Európai Epidemiológiai és Prevenciós Központ munkatársának hasznos tanácsaiért; valamint az Európai Gyermek Rotavírus Tanácsnak (Pediatric Rotavirus European Committee) ennek a folyamatnak az elindításáért. Szintén köszönettel tartozunk Alison Lovibondnak és Diane Sutherlandnak a Fishawack Communications cégtõl az orvosi helyesírási segédletért. IRODALOM 1. American Academy of Pediatrics. Prevention of rotavirus disease: guidelines for use of rotavirus vaccine. Pediatrics. 2007;119: Parashar UD, Alexander JP, Glass RI. Prevention of rotavirus gastroenteritis among infants and children. Recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 2006;55: European Medicines Agency. RotaTeq Summary of Product Characteristics. Humans/EPAR/rotateq/rotateq.htm December 14, European Medicines Agency: Rotarix Summary of Product Characteristics. Humans/EPAR/rotarix/rotarix.htm December 14,

12 ROTAVÍRUS 5. Gray j, Vesikari T, Van Damme P, et al. Rotavirus. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008;46(Suppl 2): S Mrukowicz J, Szajewska H, Vesikari T. Options for the prevention of rotavirus disease other than vaccination. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008;46 (Suppl 2):S Atkins B, Best D, Briss PA, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2004;328: Guyatt G, Schunemann HJ, Cook D, et al. Applying the grades of recommendation for antithrombotic and thrombolytic therapy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126:179S 87S. 9. Parashar UD, Hummelman EG, Breese JS, et al. Global illness and death caused by rotavirus disease in children. Emerg Inf Dis. 2003;9: Newman RD, Grupp-Phelan J, Shay DK, et al. Perinatal risk factors for infant hospitalization with viral gastroenteritis. Pediatrics 1999;103:E DennehyPH, Cortese MM, Begue RE, et al. A case-control study to determine risk factors for hospitalization for rotavirus gastroenteritis in US children. Pediatr Infect Dis J. 2006;25: Boyce JM, Pittet D. Guideline for hand hygiene in health-care settings. Recommendation of the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee and the HICPAC/SHEA/APIC/IDSA Hand Hygiene Task Force. Society for Healthcare Epidemiology Of America/Association for Professionals in Infection Control/Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm Rep. 2002;51: Zerr DM, Allpress Al, Heath J, et al. Decreasing hospitalassociated rotavirus infection: a multidisciplinary hand hygiene campaign in children s hospital. Pediatr Infect Dis J. 2005;24: Rodriguez WJ, Kim HW, Brandt CD, et al. Longitudinal study of rotavirus infection and gastroenteritis in families served by a pediatric medical practice: clinical and epidemiologic observations. Pediatric Inf Dis J. 1987;6: Velazquez FR, Matson DO, Calva JJ, et al. Rotavirus infections in infants as protection against subsequent infections. N Engl J Med. 1996;335: Sinhon A, Mata L, Vives M, et al. Low endemicity and low pathogenicity of rotaviruses among rural children in Costa Rica. J Infect Dis. 1985;152: Black RE, Lopez de Romana G, Brown KH, et al. Incidence and etiology of infantile diarrhea and major routes of transmission in Huascar, Peru. Am J Epidemiol. 1989;129: Soriano-Gabarro M, Mrukowicz J, Vesikari T, et al. Burden of rotavirus disease in European Inuon countries. Pediatr Infect Dis J. 2006;25:S Meszner Z, Banyai K, Pazdiora P, et al. Retrospective analysis of childhood viral gastroenteritis in seven countries in Central Eastern Europe (CEE). Paper presented at the 23rd Annual Meeting of the European Society for Pediatric Infectious Diseases, Valencia, Spain; May 18 20, Berstein DI, Sander DS, Smith VE, et al. Protection from rotavirus reinfection: 2-year prospective study. J Infect Dis. 1991;164: Fischer TK, Valentiner-Branth P, Steinsland H, et al. Protective immunity after natural rotavirus infection: a community cohort study of newborn children in Guinea-Bissau, West Africa. J Infect Dis. 2002;186: Velazquez FR, Matson DO, Guerrero ML, et al. Serum antibody as a marker of protection against natural rotavirus infection and disease. J Infect Dis. 2000;182: Vesikari T, Giaquinto C, Huppertz HI. Clinical trials of rotavirus vaccines in Europe. Pediatr Infect Dis J. 2006;25:S Vesikari T, Isolauri E, D Hondt E, et al. Protection of infants against rotavirus diarroea by RIT 4237 attenuated bovine rotavirus strain vaccine. Lancet. 1984;1: World Health Organization. Rotavirus. rotavirus/en/index.html December 14, Glass RI, Bresee JS, Turcios R, et al. Rotavirus vaccines: targeting the developing world. J Infect Dis. 2005;192(Suppl 1):S Bernstein DI, Smith VE, Sherwood JR, et al. Safety and immunogenicity of live, attenuated rotavirus vaccine Vaccine. 1998;16: Vesikari R, Karvonen A, Korhonen T, et al. Safety and immunogenicity of RIX4414 live attenuated human rotavirus vaccine in adults, toddlers, and previously uninfected infants. Vaccine. 2004;22: Midthun K, Greenberg HB, Hoshino Y, et al. Reassortant rotaviruses as potential live rotavirus vaccine candidates. J Virol. 1985;53: Clark HF, Offit PA, Ellis RW, et al. The development of multivalent bovine rotavirus (strain WC3) reassortant vaccine for infants. J Infect Dis. 1996;174(Suppl 1):S Rennels MB, Glass RI, Dennehy PH, et al. Safety and efficacy of high-dose rhesus-human reassortant rotavirus vaccines-report of the National Multicenter Trial. United States Rotavirus Efficacy Group. Pediatrics. 1996;97: Joensuu J, Koskenniemi E, Pang XL, et al. Randomised placebocontrol trial of rhesus-human reassortant vaccine for prevention of severe rotavirus gastroenteritis. Lancet. 1997;350: Perez-Shael I, Guntinas MJ, Perez M, et al. Efficacy of rhesus rotavirus-based quadrivalent vaccine in infants and young children in Venezuela. N Eng J Med. 1997;337: Glass RI, Bresee JS, Parashar U, et al. Rotavirus vaccines: past, present and future. Arch Pediatr. 2005;12: Advisory Committee on Immunization Practices. Rotavirus vaccine for prevention of rotavirus gastroenteritis among children. Recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep. 1999;48: American Academy of Pediatrics. Prevention of rotavirus disease: guidelines for use of rotavirus vaccines. Pediatrics. 1998;102: Murphy TV, Gargiullo PM, Massoudi MS, et al. Intussusception among infants given oral rotavirus vaccine. N Eng J Med. 2001;433: Centers for Disease Control and Prevention. Suspension of rotavirus vaccine after reports of intussusception-united States, MMWR Recomm Rep. 2004;53: Centers for Disease Control and Prevention. Withdrawal of rotavirus vaccine recommendation. MMWR Recomm Rep. 1999;48: Joensuu J, Koskenniemi E, Vesikari T. Symptoms associated with rhesus-human reassortant rotavirus vaccine in infants. Pediatr Infect Dis J. 1998;17: Zanardi LR, Haber P, Mootrey GT, et al. Intussusception among recipients of rotavirus vaccine: reports to the vaccine adverse event reporting system. Pediatrics. 2001;107:E Centers for Disease Control and Prevention. Intussusception among recipients of rotavirus vaccine-united States, MMWR Recomm Rep. 1999;48: INFEKTOLÓGIAI ÚTMUTATÓ NOVEMBER

13 43. Simonsen L, Viboud C, Elixhauser A, et al. More on RotaShield and intussusception: the role of age at the time of vaccination. J Infect Dis. 2005;192(Suppl 1):S Peter G, Myers MG, Intussusception, rotavirus, and oral vaccines: summary of a workshop. Pediatrics. 2002;110:e Bines JE. Rotavirus vaccines and intussusception risk. Curr Opin Gastroenterol. 2005;21: Murphy BR, Morens DM, Simonsen L, et al. Reappraisal of the association of intussusception with the licensed live rotavirus vaccine challenges initial conclusions. J Infect Dis. 2003;187: Vesikari T, Clark HF, Offit PA, et al. Effects of the potency and composition of the multivalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine on efficacy, safety, and immunogenicity in healthy infants. Vaccine. 2006;24: Vesikari T, Karvonen A, Puustinen L, et al. Efficacy of RIX4414 live attenuated human rotavirus vaccine in Finnish infants. Pediatr Infect Dis J. 2004; Vesikar t, Karvonen A, Prymula R, et al. Efficacy of human rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis during the first 2 years os life in European infants: randomised, double-blind controlled study. Lancet. 2007;370: Phua KB, Quak SH, Lee BW, et al. Evaluation of RIX4414, a live, attenuated rotavirus vaccine, in randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial invollving 2464 Singaporean infants. J Infect Dis. 2005;192(Suppl 1):S Salinas B, Perez-Shael I, Liinhares AC, et al. Evaluation of safety, immunogenicity, and efficacy of an attenuated rotavirus vaccine, RIX4414: a randomized, placebo-controlled trial in Latin American infants. Pediatr Infect Dis J. 2005;24: Ruiz Palacios GM, Perez-Shael I, Velazquez FR, et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med. 2006;354: Dennehy PH, Brady RC, Halprein SA, et al. Comparative evaluation of safety and immunogenicity of two dosages of an oral live attenuated human rotavirus vaccine. Pediatr Infect Dis J. 2005;24: Block SL, Vesikari T, Goveia MG, et al. Efficacy, immunogenicity, and safety of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine at the end of shelf life. Pediatrics. 2007;119: Vesikari T, Matson DO, Dennehy P, et al. Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Eng J Med. 2006;35: Vesikari T, Van Damme P, Gothefors L, et al. Efficacy of Rotateq to reduce any severity and severe rotavirus disease in Europe, Paper presented at the 25th International Congress of Pediatrics, Athens, Greece; August 25 30, Ruuska T, Vesikari T, Delem A, et al. Evaluation of RIT 4237 Bovine rotavirus vaccine in newborn infants: correlation of vaccine efficacy to season of birth in relation to rotavirus epidemic period. Scand J Infect Dis. 1990;22: Clark HF, Borian FE, Bell LM, et al. Protective effect of WC3 vaccine against rotavirus diarrhea in infants during a predominantly serotype 1 rotavirus season. J Infect Dis. 1988;158: Dennehy P. An update on the safety profile of pentavalent rotavirus vaccine from the phase III clinical studies. Paper presented at the 12th International on Infectious Disesaes, Lisbon, Portugal; June 17 20, Steele AD, Tumbo J, Armah G, et al. Immunogenicity and reactogenicity of a new live-attenuated oral rotavirus vaccine (RIX4414) with poliovirus vaccines in African infants. Paper presented at the 24th International Congress of Pediatrics, Cancun, Mexico; August 15 20, Steele AD, Tumbo J, Armah G, et al. Concomitant administration of live-attenuated oral rotavirus vaccine (RIX4414) with poliovirus vaccines in African infants. Paper presented at the 23rd Annual Meeting of The European Society for Pediatric Infectious Diseases, Valencia, Spain; May 18 20, Matson DO. The pentavalent vaccine, RotaTeq. Semin Pediatr Infect Dis. 2006;17: Macias M, Lopez P, Velaquez FR, et al. The rotavirus vaccine RIX4414 (Rotarix) is not associated with intussusception in one year old infants. Paper presented at the 45th Interscience Congress of Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Washington, DC; December 16 19, Clark HF, Burke CJ, Volkin DB, et al. Safety, immunogenicity, and efficacy in healthy infants of G1 and G2 human reassortant rotavirus vaccine in a new stabilizer/buffer liquid formulation. Pediatr Infect Dis J. 2003;22: Clark HF, Bernstein DI, Dennehy PH, et al. Safety, efficacy, and immunogenicity of a live, quadrivalent human-bovine reassortant rotavirus vaccine in healthy infants. J Pediatr. 2004;144: Vesikari T. Overcoming the safety hurdle: the rotavirus vaccine RIX4414 is not associated with intussusception. Paper presented at the 23rd Annual Meeting of The European Society for Pediatric Infectious Diseases, Valencia, Spain; May 18 20, Vesikari T, Matson D, Van Damme P, et al. Incidence of intussusception with the pentavalent (human-bovine) reassortant rotavirus vaccine (PRV) is similar to placebo. Paper presented at the 23rd Annual Meeting of The European Society for Pediatric Infectios Diseases, Valancia, Spain; May 18 20, US Food and Drug Administration. Public Health Notification: Information on RotaTeq and Intussusception. December 14, Haber P. Update of RotaTeq Vaccine Reports to VAERS, 03/01/06-09/25/07. December 14, Heaton P. Results of the phase III studies evaluating the safety and efficacy of the investigational pentavalent humanbovine reassortant rotavirus vaccine, RotaTeq. Paper presented at the meeting of the Advisory Committee of Immunization Practices, Atlanta, GA; June 29 30, Vesikari T, Prymula R, Schuster V, et al. Rotarix (RIX4414), an oral human rotavirus vaccine, is highly immunogenic when coadministered with diphteria-tetanus-pertussis (DTPa)-combined vaccines in healthy infants from Europe. Paper presented at the 24th Annual Meeting of The European Society for Pediatric Infectious Diseases, Basel, Switzerland, May 3 5, Schuster V, Otto W, Cohen R, et al. Rotarix (RIX4414), an oral human rotavirus vaccine is highly immunogenic when coadministered with a Streptococcus pneumoniae conjugate vaccine (Prevenar) in healthy infants from France and Germany. Paper presented at the 24th Annual Meeting of The European Society for Pediatric Infectios Diseases, Basel, Switzerland, May 3 5,

14 ROTAVÍRUS 73. Tejedor JC, Diez-Delegado J, Aristegui J, et al. Rotarix (RIX4414), an oral human rotavirus vaccine is highly immunogenic when co-administered with Neisseria meningitidis serogroup C vaccine (Meningitec) in healthy infants from Spain. Paper presented at the 24th Annual Meeting of The European Society for Pediatric Infectious Diseases, Basel, Switzerland, May 3 5, Rodriguez ZM, Goveia MG, Stek JE, et al. Concomitant use of an oral live pentavalent human-bovine reassortant rotavirus vaccine with licensed parenteral pediatric vaccines in the United States. Pediatr Infect Dis J. 2007;26:221v Ciarlet M, Sani-Grosso R, Yuan G, et al. Safety and immunogenicity of concomitant use of the pentavalent rotavirus vaccine (RotaTeq) and oral poliovirus vaccine (OPV). Paper presented at the 25th Annual Meeting of The European Society for Pediatric Infectious Diseases, Porto, Portugal, May 2 4, Fontana M, Zuin G, Mammino A, et al. Rotavirus infection and diarrhea in healthy and HIV-infected children: a cohort study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1996;23: Guarino A, Albano F, Canani RB, et al. HIV, fatal rotavirus infection, and treatment option. Lancet. 2002;359: Goveia MG, Rodriguez ZM, Dallas MJ, et al., and the REST Study Team. Safety and efficacy of the pentavalent humanbovine (WC3) rotavirus reassortant vaccine in healthy premature infants. Pediatr Infect Dis J. 2007;26: Nelson EA, Tam JS, Glass RI, et al. Incidence of rotavirsu diarrhea and intussusception in Hong Kong using standardized hospital discharge data. Pediatr Infect Dis J. 2002;21: Chang EJ, Zangwill KM, Lee H, et al. Lack of association between rotavirus infection and intussusception: implication for use of attenuated rotavirus vaccines. Pediatr Infect Dis J. 2002;21: Hutchison IF, Olayiwola B, Young DG. Intussusception in infancy and childhood. Br J Surg. 1980;67: Tai JH, Curns AT, Parashar UD, et al. Rotavirus vaccination and intussusception: can we decrease temporally associated background cases of intussusception by restricting the vaccination schedule? Pediatrics 2006;118:e TÁBLÁZAT A BIZONYÍTÉKOK ERÕSSÉGÉNEK BESOROLÁSA (7) Vizsgálat minõségi szintje Vizsgálati módszer Következtetés Magas Randomizált, kontrollált További vizsgálat nem változtatja meg a vizsgálat következtetését Közepes Randomizált, kontrollált (leértékelt)/ További vizsgálat megváltoztathatja a megfigyelési vizsgálat (felértékelt) következtetést Alacsony Megfigyelési vizsgálat További vizsgálat valószínûleg megváltoztatja a következtetést Nagyon alacsony Esettanulmány, szakértõi vélemény Következtetés bizonytalan 2. TÁBLÁZAT AZ AJÁNLÁS MINÕSÉGÉNEK BESOROLÁSA (8) Ajánlás szintje Rizikó-elõny viszonya Bizonyítékok módszertani erõssége Következtetés 1. A Egyértelmû RCT fontos limitációk nélkül Erõs ajánlás, a legtöbb beteg esetében alkalmazható korlátozás nélkül 1. C+ Egyértelmû Nem RCT, de egyéb RCT is alátámasztatja Erõs ajánlás, a legtöbb betegnél a bizonyítékot, sok evidencia származik alkalmazható megfigyelési vizsgálatokból 1. B Egyértelmû RCT fontos limitációkkal, bizonytalan Erõs ajánlás, valószínûleg a legtöbb eredmények, módszertani hibák betegnél alkalmazható 1. C Egyértelmû Megfigyelési vizsgálat Közepesen erõs ajánlás, megváltozhat, ha erõsebb evidencia válik ismertté 2. A Tisztázatlan RCT fontos limitációk nélkül Közepesen erõs ajánlás, hatás függ a körülményektõl, betegektõl, társadalmi szinttõl 2. C+ Tisztázatlan Nem RCT, de egyéb RCT is alátámasztatja Gyenge ajánlás, hatás függ a a bizonyítékot, sok evidencia származik körülményektõl, betegektõl, társadalmi megfigyelési vizsgálatokból szinttõl 2. B Tisztázatlan RCT fontos limitációkkal, bizonytalan Gyenge ajánlás, egyéb javaslatok eredmények, módszertani hibák valószínûleg hatékonyabbak egyes betegek számára, bizonyos körülmények között 2. C Tisztázatlan Megfigyelési vizsgálat Nagyon gyenge ajánlás, egyéb alternatívák hasonlóan megfontolandóak RCT: randomizált, kontrollált vizsgálat INFEKTOLÓGIAI ÚTMUTATÓ NOVEMBER

15 3. TÁBLÁZAT AZ EURÓPÁBAN TÖRZSKÖNYVEZETT ROTAVÍRUS-VAKCINÁK TULAJDONSÁGAI Vakcina Vakcina kategóriája Származási törzs Összetétel G és P Vakcina statusa Gyártó és adagolása típus Rotarix Humán rotavírus Humán rotavírus G1 törzs (RIX4414) G1P[8] Kiterjedt fázis III GlaxoSmithKline 2 dózis törzs vizsgálatok teljesítve, Biologicals számos országban törzskönyvezve (beleértve Latin- Amerikát és az Európai Uniót) RotaTeq Humán-bovin Bovin Wistar Calf WI79 x WC3 G1P[5] Kiterjedt fázis III Sanofi Pasteur MSD reasszortáns 3 3 törzs (WC3) és Sc2 x WC3 G2P[5] vizsgálatok teljesítve, dózis humán WI79, Sc2, WI78 x WC3 G3P[5] törzskönyvezve az WI78, BrB törzsek BrB x WC3 G4P[5] USA-ban, Európai WI79 x WC3 G6P[8] Unióban, Latin- Amerika és Ázsia országaiban Az irányelvet írták: Timo Vesikari 1, Pierre Van Damme 2, Carlo Giaquinto 3, Jim Gray 4, Jacek Mrukovicz5, Ron Dagan 6, Alfredo Guarino 7, Hania Szajewska 8, Vytautas Usonis 9 1 Tamperei Egyetem, Orvostudományi Kar, Vakcina Kutatóközpont, Tampere (Finnország) 2 Antwerpeni Egyetem, Orvostudományi Kar, Vakcinológiai és Infektológiai Intézet, Vakcinákat Értékelõ Központ, Antwerpen (Belgium) 3 Padovai Egyetem, Gyermekgyógyászati Intézet, Padova (Olaszország) 4 Egészségvédelmi Intézet, Fertõzõ Betegségek Központja, London (Egyesült Királyság) 5 Lengyel Bizonyítékokon Alapuló Orvoslás Intézete, Krakkó (Lengyelország) 6 Negevi Ben-Gurion Egyetem, Soroka Egyetem Egészségügyi Központ és Élettudományi Kar, Beer Sheva (Izrael) 7 II. Frederico Egyetem, Gyermekgyógyászati Intézet, Nápoly (Olaszország) 8 Varsói Orvostudományi Egyetem, II. Gyermekgyógyászati Klinika, Varsó (Lengyelország) 9 Vilniusi Egyetem, Gyermekgyógyászati Központ, Vilnius (Litvánia) A fordítást lektorált: dr. Mészner Zsófia gyermekinfektológus, fõigazgató (ÁNTSZ, Országos Gyermekegészségügyi Intézet) 1113 Budapest, Diószegi út 64; zsmeszner@ogyei.hu; tel.: /111 15