absztraktok Fatigue and sleepiness in multiple sclerosis: effect of modafinil

Átírás

1 eredményezett. A második lépésben jelentősen megnöveltük az adatelemzésben felhasználható hasznos genetikai információ mennyiségét a mérés nyers képi információjának feldolgozásával, további háttérismeret felhasználásával. Ezen túlmenően a közeli lókuszok vizsgálata lehetőséget adott egyes haplotípusok rekonstrukciójára, mely segíti a ritka variánsok hatásának aggregálását. A bizonytalan nyers adatokat és a bizonytalan haplotípusinformációkat valószínűségi értékként kezeltük, mely teljesebb adatelemzést tett lehetővé. Ezt többváltozós, rendszerbiológiai, és bayes statisztikai elemzésre használtuk fel, támogatva az oksági relációkra történő következtetést is. Következetés: Az OpenArray rendszer nyújtotta technikai lehetőségek és speciális bioinformatikai eszközök kifejlesztése lehetővé tette a monomamin rendszer és a hangulati tényezők komplex vizsgálatát, és olyan, új összefüggéseinek feltárását, mint például a GDNF (glial cell derived neurotrophic factor) és a dopaminrendszer kölcsönhatása a szorongás vonatkozásában. Köszönetnyilvánítás A jelen munkát az OTKA K83766, az MTA Bolyai János Kutatói Ösztöndíja (Antal P.), OTKA-PD-76348, TÁMOP-4../B-09//KMR , és az NKTH TECH 08-A/ témák támogatták. Fatigue and sleepiness in multiple sclerosis: effect of modafinil Elemer Szabadi Division of Psychiatry, University of Nottingham, Nottingham Multiple sclerosis (MS) is a multifocal demyelinating disease of the central nervous system, leading to chronic disability. Fatigue is a common symptom of MS (). Fatigue has been defined as subjective lack of physical and/or mental energy that is perceived to interfere with usual and desired activities (). MS patients rate fatigue as one of their worst symptoms, interfering with their quality of life and leading to disability (, 3). Fatigue in MS can be associated with excessive daytime sleepiness (EDS) (4). Therefore, it is of interest that the wakefulness-promoting drug modafinil, licensed for the treatment of EDS in narcolepsy (5), has been reported to relieve fatigue in MS (6). However, the efficacy of modafinil in MS fatigue has not been universally confirmed (7). We examined whether patients with fatigue show an increased susceptibility to the wakefulness-promoting and sympathetic-activating effects of a single dose of modafinil (5), compared to MS patients without fatigue and healthy controls. Three groups of subjects (age [mean ± SD]: 43.7 ± 0.8 years), matched for age, were recruited:. MS patients with fatigue ( females, 5 males),. MS patients with no fatigue (5 females, 4 males), 3. healthy controls (5 females, 4 males). MS patients were selected using two clinical fatigue rating scales: the Fatigue Assessment Instrument and the Fatigue Severity Score (FSS) (3). MS patients allocated to Group had FSS scores in excess of 4., and those allocated to Group had FSS scores less than.9. After an initial induction session, the subjects received, double-blind, a single dose (00 mg) of modafinil in one session and placebo in another session; the order of sessions was randomized. Tests of alertness included subjective ratings (Epworth Sleepiness Scale, Stanford Sleepiness Scale, Battery of Visual Analogue Scales), instrumental measurements (critical flicker fusion frequency [CFFF], Pupillographic Sleepiness Test [PST]) (5), and psychomotor tests (Choice Reaction Time [CRT], Digit Cancellation Time, Speech Pause Time). Autonomic tests included pupillary measures (pupil diameter in darkness and light, light reflex, darkness reflex) and cardiovascular measures (blood pressure and heart rate, sitting; blood pressure and heart rate response to isometric handgrip) (5, 8). Measurements were taken before and two hours after treatment. Data were analysed with analysis of variance (ANOVA) with multiple comparisons (least significant difference test): criterion p At baseline level (prior to treatment), Group was less alert than Group 3 (Epworth and Stanford Scales, VAS, CFFF), and showed some psychomotor slowing (elongated motor response time on CRT test). There were no significant differences between the baseline autonomic functions of the three groups. However, the increase in diastolic blood pressure to isometric handgrip, a test of sympathetic activation (8), showed a significant difference. The frequency of normal response in Group (34%) was lower than that in Group (67%; p 0.05) or Group 3 (59%; 0.05 p 0.) (χ test). Modafinil displayed alerting and sympathomimetic effects in all three groups. The alerting effect was evidenced as decreases in pupillary sleepiness waves in the PST, shortening of the motor response time in the CRT test, and enhancement of the CFFF. The sympathomimetic effect appeared as increases in pupil diameter, systolic and diastolic blood pressure and heart rate. There were no significant differences 4

2 XIV. Magyar Neuropszichofarmakológiai Kongresszus between the effects of modafinil in MS patients and healthy control subjects. The present results demonstrate that, in contrast with MS patients who do not suffer from fatigue, MS patients with fatigue scored low on laboratory measures of alertness, confirming a close link between the clinical symptoms of fatigue and EDS. As there is a close association between the neural controls of arousal and sympathetic activity (9), it is not surprising that MS patients with fatigue also showed evidence of impaired sympathetic activation by the isometric hand-grip test. Indeed, it has been proposed that sympathetic dysfunction may be a hallmark of fatigue in MS patients (0). The present results confirm the alerting and sympathetic-activating effects of modafinil (5), and support the view that the therapeutic efficacy of modafinil in MS may be largely related to the alleviation of EDS (). An interesting, and hitherto unanswered, question is why so many MS patients suffer from fatigue/eds, irrespective of the topography of the focal demyelinating lesions, the total plaque load on magnetic resonance imaging, or the stage of progression of the disease. It is an intriguing possibility that the development of fatigue/eds in MS may reflect damage to the central noradrenergic nucleus, the locus coeruleus, as has been demonstrated recently (). The locus coeruleus is known to be crucial for the maintenance of arousal and sympathetic activity, and its compromised function is known to lead to reduced level of alertness and sympathetic activity (9). Furthermore, modafinil, acting mainly indirectly via the dopaminergic system, is a powerful activator of the locus coeruleus, and thus is able to attenuate the adverse consequences of reduced central noradrenergic function. Support Supported by Cephalon. References. Krupp LB, Alvarez LA, LaRocca NG, Scheinberg AD (988) Fatigue in multiple sclerosis. Archives of Neurology 45: Tartaglia MC, Narayanan S, Francis SJ et al. (004) The relationship between diffuse axonal damage and fatigue in multiple sclerosis. Archives of Neurology 6: Krupp LB, LaRocca NG, Muir-Nash J et al. (989) The Fatigue Severity Scale. Application to patients with multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. Archives of Neurology 46: Attarian HP, Brown KM, Duntley SP et al. (004) The relationship of sleep disturbances and fatigue in multiple sclerosis. Archives of Neurology 6: Hou RH, Freeman C, Langley RW et al. (005) Does modafinil activate the locus coeruleus in man? Comparison of modafinil and clonidine on arousal and autonomic functions in human volunteers. Psychopharmacology 8: Rammohan KW, Rosenber JH, Lynn DJ et al. (00) Efficacy and safety of modafinil (Provigil) for the treatment of fatigue in multiple sclerosis: a two centre phase study. Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry 7: Stankoff B, Waubant E, Confavreux C et al. (005) Modafinil for fatigue in MS: a randomized placebo-controlled doubleblind study. Neurology 64: Ewing DJ (99) Analysis of heart rate variability and other non-invasive tests with special reference to diabetes mellitus. In: Bannister R, Mathias CJ (eds) Autonomic Failure, 3 rd Edition, pp Oxford University Press, Oxford. 9. Samuels ER, Szabadi E (008) Functional neuroanatomy of the noradrenergic locus coeruleus: its roles in the regulation of arousal and autonomic function. Part II: Physiological and pharmacological manipulations and pathological alterations of locus coeruleus activity in humans. Current Neuropharmacology 6: Flachenecker P, Rufer A, Bihler I et al. (003) Fatigue in MS is related to sympathetic vasomotor dysfunction. Neurology 6: Littleton ET, Hobart JC, Palace J (0) Modafinil for multiple sclerosis fatigue: Does it work? Clinical Neurology and Neurosurgery : Polak PE, Kalinin S, Feinstein DL (0) Locus coeruleus damage and noradrenaline reductions in multiple sclerosis and experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain 34: A tartós neuroleptikus terápia szerepe az adherenciaproblémák kezelésében Szekeres György Jahn Ferenc Dél-pesti Kórház, Az antipszichotikus kezelés evolúciója által generált optimizmus mind a szakma, mind a finanszírozói oldal részéről komoly elvárások képében öltött testet. Az elvárások között a leglényegesebb a szkizofrénia benignusabb hosszú távú kimenetele, és a betegség által a társadalomra rótt terhek csökkenése volt. A kezdeti lelkesedés a realitásokhoz közelítve mára alábbhagyott, annak ellenére, hogy a második generációs antipszichotikumok különböző aspektusokban megmutatkozó szuperioritását számtalan klinikai vizsgálat igazolta. A remények meghiúsulása mögött rejlő okok kutatása irányította a figyelmet egy régről is ismert, de részleteiben manapság egyre jobban feltárt, markáns problémára a beteg együttműködésének kérdésére. Az adherencia hiányosságai nem szkizofrénia-specifikus jellemzők, még csak nem is a pszichiátriai betegekre korlátozódik előfordulásuk. Ami viszont egyértelműen bonyolítja a szkizofrén betegek attitűdjét, az az anozognózia. Megbízható adatok szerint az első epizód miatt kórházba felvett betegek kevesebb, mint fele folytatja a beállított 43

3 terápiát az elbocsátást követő 30. nap után. A hosszú távú követéses vizsgálatok eredményei azonban jelentős szignifikanciával mutatják a depot kezelésben részesülő betegek jobb remissziós arányát, kisebb relapszus kockázatát, ezek minden következményes hatásával. A depot antipszichotikumok szélesebb körű alkalmazásának ugyanakkor rejtett, olykor az orvosok attitűdjében bújó okok is akadályai lehetnek. Irodalom. Evid Based Mental Health. 00;3:84. Tiihonen et al. Am J Psychiatry. 0; 68: Gutiérrez-Casares JR et al. CNS Spectr. 00 May;5(5): Mendel R et al. Br J Psychiatry. 00 Dec;97(6):44-7. Az OpenArray rendszer alkalmazása a pszichogenetikában. II. Kognitív és hangulati vonatkozások Székely Anna, Elek Zsuzsa, Sasvári-Székely Mária Eötvös Loránd Tudományegyetem, Pszichológiai Intézet, Semmelweis Egyetem, Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézet, Az önbeszámolón alapuló módszerek használata az egyszerű, eset-kontroll elemzések mellett a legnépszerűbb a pszichogenetikai, pszichiátriai-genetikai vizsgálatokban, mivel segítségükkel nagy létszámú résztvevő tesztelése lehetséges. A molekuláris genetikai módszerek fejlődésével különösen fontos a fenotípusos jellemzők hatékony mérése, hiszen ma már száz vagy ezer fő tesztelése egy adott genotípusra közel ugyanannyiba kerül, az automatizált SNP detekciós módszerek pedig rendkívüli mértékben felgyorsítják a munkát. Ezeket a lehetőségeket kihasználva munkacsoportunk közel 900 fős mintán végzett kérdőíveken alapuló pszichogenetikai vizsgálatokat. A résztvevők DNS mintáit közel 00 SNP vizsgálatára használtuk fel. A hangulati dimenziókkal kapott eredményeket a jelen kongresszuson több poszter is részletezi: Nánási T. és munkatársainak posztere az agresszió és egy szertotonerg receptor kapcsolatáról számol be, Varga G. és munkatársainak posztere az impulzivitás kandidáns génjeiről szól, Halmai Z. és munkatársainak posztere pedig bipoláris depressziós csoportokban végzett vizsgálatok eredményeit foglalja össze. Elek Z. és munkatársainak posztere egy új kandidáns gén, a WFS pszichogenetikai és molekuláris hatásait elemzi, Kótyuk E. és munkatársainak posztere a dohányzás két új kandidáns génjét ismerteti. A szubjektív mérési módszerek hátrányai azonban jól ismertek, és bizonyos tulajdonságok esetében, mint amilyen például a kognitív teljesítmény, célszerűbb olyan objektív mérőmódszereket használni, mint például a válaszsebesség egy számítógépes reakcióidő feladatban. Korábbi eredményeink alapján (Szekely, 0) a DRD4 VNTR 7-szeres ismétlődésű változatát hordozókra szignifikánsan lassabb válaszsebesség volt jellemző. Ez az összefüggés azonban nem minden reakcióidő-feladatban volt jól mérhető. A nehezebb, és verbális feldolgozást is igénylő képmegnevezés feladatban markáns genetikai hatást kaptunk, míg az egyszerű választásos reakciókat igénylő Simon feladatban ez a hatás nem volt szignifikáns. Jelen vizsgálatunkban olyan kognitív battériát alkalmaztunk, mely alkalmas lehet egyes kognitív endofenotípusok vizsgálatára. A rövid számítógépes feladatok változó nehézségűek, és különböző kognitív komponenseket mérnek. A Stroop feladat, illetve a Wisconsin kártyaválogatási feladat például a válaszgátlás hatékonyságát méri. További céljaink szempontjából szintén fontos szempont volt, hogy ez a battéria klinikai depressziós populációban, illetve idős személyek tesztelésére is használható legyen. A battéria segítségével elsőként egy fiatal populációt (N=00) teszteltünk, mely lehetőséget adott új kognitív endofenotípusok azonosítására. További munkánk célja az időskori kognitív változások biológiai-genetikai háttértényezőinek feltérképezése, melynek vizsgálatára ez a battéria alkalmas lehet. Köszönetnyilvánítás A munkát az OTKA K83766 téma támogatja. Irodalom Szekely, A., Balota, D. A., Duchek, J. M., Nemoda, Z., Vereczkei, A., és Sasvari-Szekely, M. (0). Genetic factors of reaction time performance: DRD4 7-repeat allele associated with slower responses. Genes, Brain and Behavior, 0(), Antipszichotikumok személyre szabása Tolna Judit Semmelweis Egyetem Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, A személyre szabott orvoslás a betegnek optimális gyógyulási esélyt, az orvosnak kiszámítható gyógy- 44

4 XIV. Magyar Neuropszichofarmakológiai Kongresszus szerhatékonyságot és tolerálhatóságot, a társadalomnak gazdasági előnyöket jelent, tehát közös érdek. Alapja a genetikai és molekuláris biológiai kutatások eredményeinek minél szélesebb körű gyakorlati felhasználása, ami azonban a hazai pszichiátriában még meglehetősen korlátozott. Ezen lehetőségek híján a mindennapokban inkább reaktív orvoslást folytatunk, azaz a tünetek és a mellékhatások alakulása szerint igyekszünk gyógyítani, gyakran többszörös gyógyszerváltással. Ezeknek a kísérletezéseknek számos negatív következménye van az orvos-beteg kapcsolatra, a gyógyszeres kezeléssel kapcsolatos attitűdre, növelve a relapszusok számát, csökkentve a remisszió esélyét. Előadásomban azokat a jelenleg is elérhető lehetőségeket próbálom összefoglalni, amelyek személyre szabottan segíthetnek az egyes betegek számára optimális antipszichotikum (vagy antipszichotikumok?) mielőbbi megtalálásában: kezdve a tünetek felismerésétől, a diagnózis felállításán és az antipszichotikumok összehasonlításán át a jelenleg elérhető vizsgálati lehetőségek ismertetéséig. Titkok és félelmek: a családi anamnézis jelentősége egy pszichózis diagnosztizálásában és terápiájában Tolna Judit¹, Dallos Gyöngyvér² ¹ Semmelweis Egyetem Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, ² Vadaskert Alapítvány, Gyermekpszichiátriai Kórház és Szakambulancia, A pszichiátriai betegségek családi halmozódása régóta ismert tény. Esetenként változó, hogy ez mennyiben vezethető vissza biológiai, mennyiben pszichogén, szocializációs vagy egyéb okokra. Az ismertetett eset 8 évet ölel át, egy laktációs pszichózis -sal kezdődik, és az ekkor született és 5 éves korában pszichotikussá vált lány nagykorúvá válásával fejeződik be. Közben számos, egyenként is bemutatásra érdemes pszichiátriai jellegű esemény történt a családban, amelyekben a fent felsorolt etiológia tényezők szerepe, aránya igen változó volt. A közel két évtizedes gondozás során egy-egy új pszichés probléma kapcsán fokozatosan újabb és újabb titkok tárultak fel, magyarázatot adva régi helyzetekre, lehetőséget a pszichoedukációra. A szülők betegségeinek, élettörtének ismerete a család félelmei ellenére segítséget jelentett a kislány tüneteinek értékelésében, a diagnózis felállításában és a terápia beállításában, fenntartásában, a jelenlegi kompenzált állapot elérésében. Farmako-EEG és EEG tomográfiás módszerek alkalmazása a metilfenidát központi idegrendszeri hatásainak vizsgálatában Tombor László, Papp Szilvia, Komlósi Sarolta, Kakuszi Brigitta, Simon Viktória, Bitter István, Czobor Pál, Semmelweis Egyetem Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, Nathan Kline Institute for Psychiatric Research, Orangeburg Célkitűzés: A farmako-elektroenkefalográfia (farmako- EEG) kvantitatív elektrofiziológiai módszer, melynek célja a bioelektromos potenciálok különböző gyógyszermolekulák által létrehozott jellegzetes változásainak vizsgálata. A módszer a központi idegrendszert érintő kórképek esetén alkalmas lehet az egyes terápiás beavatkozások hatékonyságának objektív mérésére, illetve a kedvező terápiás válasz előrejelzésére szolgáló biomarker azonosítására is. Jelen vizsgálatunkban a felnőttkori figyelemhiányos/hiperaktivitás zavar farmakoterápiájában elsőként választandó metilfenidát spektrális kvantitatív EEG változókra, valamint a bioelektromos jelek forrásaira kifejtett hatását vizsgáltuk. Módszerek: Tizennégy felnőttkori figyelemhiányoshiperaktivitási zavarral diagnosztizált, és metilfenidát terápiát kezdő személy EEG vizsgálatát végeztük el a kezelés megkezdése előtt, gyógyszermentesen, és egyszeri, 0 mg-os dózisban alkalmazott metilfenidát bevételét követően 45 perccel. A két vizsgálat között átlagosan 6 hét telt el. Az elektroenkefalogram felvétele éber állapotban, nyitott szemmel, nyugalmi körülmények között, nagy denzitású, 8-csatornás EEG regisztrációs rendszer segítségével történt. A regisztrátumokat régiónkénti spektrális elemzésnek vetettük alá, mely során az egyes hagyományos klinikai frekvenciasávokban (delta, théta, alfa, béta) megjelenő abszolút és relatív teljesítményt, az ezek felhasználásával képzett arányszámot és az átlagos alfa frekvencia gyógyszerbevétellel összefüggő változásait vizsgáltuk. A metilfenidát hatás alatt mért értékeket összevetettük a kezelés megkezdése előtti állapot során, valamint a tartós metilfenidát terápiát folytató személyek () esetében mért teljesítmény értékekkel. Mind a gyógyszermentes, mind pedig az egyszeri metilfenidát bevételét követően készült regisztrátumon LORETA módszer szerinti forráslokalizációs vizsgálatot végeztünk. Eredmények: A metilfenidát régióspecifikus, szignifikáns változásokat okozott a vizsgált mutatókban. 45

5 Az alacsony frekvenciasávok esetén a mért teljesítményértékek csökkentek, magasabb sávokban pedig növekedtek. A változások a jobb frontotemporális régióban, és a relatív teljesítmény esetében voltak a legmarkánsabbak. Következtetés: Az alkalmazott nagy denzitású EEG alkalmas módszernek bizonyult a metilfenidát direkt központi idegrendszeri hatásainak non-invazív, objektív, számszerűsíthető mutatókkal történő igazolására. Az előbbiek értelmében a vizsgált mutatók a biomarker definíciójának több elemét kimerítik, és ígéretes lehetőséget kínálnak a farmakoterápia individualizálása, illetve további gyógyszerfejlesztési kutatások irányában. Nyelvpragmatikai deficit szkizofréniában Varga Eszter, Schnell Zsuzsa, Tényi Tamás, Fekete Sándor, Herold Róbert Pécsi Tudományegyetem, Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, Pécs Pécsi Tudományegyetem, Pszichológia Intézet, Pécs Bevezetés: Megfelelő nyelvpragmatikai készségről beszélünk akkor, amikor valaki képes adekvát módon használni a nyelvet arra, hogy a másik nyelvi közléseiben megnyilvánuló intencionális tartalmakat dekódolja. Ez a készség a Grice által leírt maximák helyes használatának felismerését, illetve ezen maximák megsértésének felismerését is jelenti. Szkizofrén betegek esetében több vizsgálat is ismert, amelyek ezen maximák dekódolásának diszfunkcióját mutatták ki. Ismereteink szerint azonban eddig még nem született olyan vizsgálat, amely átfogó képet nyújtana a betegek tudatelméleti és a nyelvpragmatikai készségeinek összefüggéseiről. Vizsgálatunkban szkizofrén betegek tudatelméleti készségének néhány nyelvi aspektusát kíséreltük meg feltárni. Betegeinknél a Grice-i maximák megsértésének dekódolási képessége mellett az első és másodrendű mentalizációs készséget, az irónia értést, valamint a felsorolt készségek összefüggéseit is vizsgáltuk. Módszer: Előzetes vizsgálatunkban 6 paranoid szkizofrén beteg és 7 egészséges kontroll személy vett részt. A vizsgálat rövid történetek és azokhoz kapcsolódó kérdések felolvasásából állt. A feladatsor - első- és másodrendű mentalizációs feladatot, 5 irónia feladatot és 5 kontroll feladatot tartalmazott. A nyelvpragmatikai feladatokat tekintve a mennyiségi-, a minőségi-, a relevancia-, valamint a mód maximák megsértését tartalmazó feladatok mindegyikéből 5 feladat szerepelt. A beszélgetést minden résztvevőnél diktafonra rögzítettük, és az értékelést a rögzített hanganyag alapján készítettük el. A kérdésekre adott válaszokat 0--ig pontoztuk. Eredmények: A betegek és kontroll személyek elsőés másodrendű mentalizációs teljesítménye között, valamint a kontroll feladatokban elért teljesítménye között nem volt szignifikáns eltérés (ToM-: p=0.5007; ToM-: p=0.3567; kontroll: p=0.70). A betegek az irónia feladatokban (p=0.0074) és a nyelvpragmatikai feladatok mind a négy típusában (relevancia: p=0.0430; minőség: p=0.03; mennyiség: p=0.0; mód: p=0.0) szignifikánsan rosszabbul teljesítettek, mint a kontroll személyek. A betegek esetében szignifikáns korrelációt találtunk a minőségi maxima feladatokban nyújtott teljesítmény, valamint az első- (p=0.0300) és másodrendű (p=0.040) tudatelméleti feladatokban nyújtot teljesítmény között. A többi nyelvpragmatikai feladat és a mentalizációs feladatok között nem volt összefüggés. Az irónia feladatokban nyújtott teljesítmény ugyancsak nem korrelált a mentalizációs feladatokban nyújtott teljesítménnyel, azonban az irónia értése és a nyelvpragmatikai feladatokban elért pontszámok erős korrelációt (p=0.0098) mutattak. Következtetés: Vizsgálatunk eredményei nyelvpragmatikai deficit meglétét támogatják szkizofréniában. Eredményeink szerint a nyelpragmatikai deficit a magasabb szintű mentalizációs készségekkel mutat összefüggést, az első- és másodrendű mentalizációs készségekkel kevésbé. Ez az eredmény ellentmond annak a korábbi feltevésnek, hogy a szkizofrén betegek nyelvi készségei a magasabb rendű mentalizációs készségektől függetlenek. Monoamin polimorfizmusok és az impulzivitás összefüggései Varga Gábor, Székely Anna, Sasvári-Székely Mária Eötvös Loránd Tudományegyetem, Pszichológiai Intézet, Semmelweis Egyetem, Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézet, Bevezetés: Ikervizsgálatok alapján a személyiségjellemzők jelentős örökletes komponenssel rendel- 46

6 XIV. Magyar Neuropszichofarmakológiai Kongresszus keznek. A vonásimpulzivitás megközelítőleg 45%- os heritabilitással jellemezhető, azonban részben a vizsgálatonként eltérő kérdőíves és viselkedéses mérőeszközök miatt, részben pedig a változó mintaméreteknek köszönhetően az eredmények ellentmondásosak. Az impulzivitás vizsgálata kapcsán a szerotonerg és dopaminerg polimorfizmusok szerepe merült fel, eddig azonban kevés kutatás fókuszált egyszerre több szerotonerg és dopaminerg komponens vizsgálatára. Módszer: Kutatásunkban 700 egészséges egyetemista személlyel végeztünk asszociációvizsgálatot. A fenotípus mérésére a Barratt Impulzivitás Skálát (BIS-) alkalmaztuk. A szerotonin transzmitterrendszerhez kapcsolódóan az SLC6A4, a HTRA, és a HTRB gének polimorfizmusait vizsgáltuk. A dopaminrendszer komponensei közül a DRD, DRD4 és COMT polimorfizmusokat vontunk be az elemzésbe. Az asszociációvizsgálathoz varianciaanalíziseket végeztünk. Eredmények: A szerotonerg és dopaminerg gének és az impulzivitás között szignifikáns asszociációt azonosítottunk két polimorfizmus esetében: a DRD4 VNTR 7-es allél jelenlétében (p=0.006) és a HTRB 997 G allél jelenlétében (p=0.003) egyaránt alacsonyabb impulzivitás értéket kaptunk. Mindhárom impulzivitás alskálán ugyanezeket az eredményeket kaptuk, tehát nem csupán egy skála szélsőséges értékei okozzák a hatást. Ezek additív genetikai hatások, nincs köztük interakció. Diszkusszió: Eredményeink megerősítik az impulzivitás és a monoamin polimorfizmusok asszociációját, ezenfelül összhangban vannak azzal az elképzeléssel, hogy a szerotonin és dopamin transzmisszió együttesen járulnak hozzá a vonásimpulzivitás egyéni különbségeihez, tehát nem kizárólag vagy dopamin vagy szerotonin meghatározottságról van szó, hanem a szerotonindopamin funkciók egyensúlyának változásairól. Köszönetnyilvánítás A jelen munkát az OTKA K8466 támogatta. A holding funkciótól az adherenciáig gondozási aspektusok Váradi Enikő Zuglói Egészségügyi Szolgálat Pszichiátriai Gondozó és Szakrendelő, A pszichiátriai gondozás a súlyos mentális betegségben szenvedők hosszan tartó ellátására szerveződött, intézményesített, speciális műfaj, az adherenciához kapcsolódó kérdések vizsgálatára az egyik legautentikusabb terápiás közeg. A két fogalomkör adherencia és gondozás metszéspontjában olyan kifejezéseket találunk, mint aktív együttműködés, terápiás kapcsolat, egyetértés, hatékonyság, relapszusprevenció, mellékhatások minimalizálása, pszichoszociális intervenciók. Előadásom célkitűzése annak bemutatása, hogy az adherenciával kapcsolatos aktuális ismereteink tükrében a gondozás keretei és eszköztára mily módon képes és alkalmas az adherens viselkedés erősítésére. A címben jelzett winnicott-i asszociációk hangsúlyozzák, mennyire fontosak az adherencia tekintetében a terápiás kapcsolati tényezők és a gondozás fogalmában implikált holding environment alakítása. Szeretném, ha az előadás gondolatai igazolnák, hogy a gondozás megfelelő körülmények között elég jó intézmény súlyos betegeink eredményes ellátására, azzal a további reménnyel, hogy a fejlődés útjai is láthatóvá válnak. Molekuláris pszichiátria: zsákutca vagy az új terápiák alapja? Vereczkei Andrea, Mirnics Károly Department of Psychiatry and Kennedy Center for Human Development, Vanderbilt University, Nashville A skizofrénia súlyos, komplex agyi betegség, egyértelmű genetikai és környezeti befolyásoltsággal. Az elmúlt évtizedekben dollár milliókat költöttek a megfoghatatlannak tűnő skizofrénia hajlamosító gének kutatására, ám ezen kutatások igen csekély eredménnyel jártak. A kutatók számos genetikai variánst azonosítottak, amely hajlamossá tehet ugyan a betegség kialakulására, ám ezen variánsok önmagukban a betegség jelenlétét csak igen kis mértékben magyarázzák. A DISC, NRG, DTNBP, RGS4, KCNH, COMT, AKT és más lehetségesnek vélt skizofrénia-hajlamosító gén, a kópiaszám-variációkkal (copy number variations) együttesen sem képes a skizofrén esetek legnagyobb részének magyarázatára. Továbbá a legtöbb, betegséggel összefüggésbe hozható genetikai variánst vizsgáló tanulmány gyakran nem reprodukálható és nem vezet megváltozott fehérjeszerkezethez sem. Mivel a széleskörű genetikai vizsgálatok nem hozták meg a kívánt eredményt, ma már biztosra vehetjük, hogy nincsenek erős hatású skizofrénia- 47

7 hajlamosító gének és a genetikára alapozott terápia sem tűnik megvalósíthatónak. A fejlődéstani folyamatok és intracelluláris kaszkádmechanizmusok zavarai a skizofrénia biológiai alapja, és ezért az új kezelések kifejlesztése a skizofrén agyállomány funkcionális vizsgálataitól, valamint a genetikai és környezeti hatások között fellépő interakciók megértésétől függ. Depresszió és öngyilkosság Génexpressziós vizsgálatok humán kortikális agyrégiókban Vereczkei Andrea,, Mirnics Károly, Palkovits Miklós 3, Sasvári-Székely Mária Department of Psychiatry and Kennedy Center for Human Development, Vanderbilt University, Nashville Semmelweis Egyetem Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézet, 3 Semmelweis Egyetem, Anatómiai, Szövet- és Fejlődéstani Intézet, Neuromorfológiai és Neuroendokrin Kutatócsoport, Bevezetés: A depresszió a népesség mintegy 6%-át érinti valamilyen formában élete során, és a vezető halálokok között szereplő öngyilkosság elsődleges rizikófaktora. A depresszió kezelésében mély-agyi stimulációval elért eredmények a kortikális régiók, elsősorban a subcallosális cortex jelentőségét mutatják. A cinguláris kéregben pedig méretcsökkenést és aktivitásváltozást találtak a páciensekben. Mindezen eredmények ellenére e két speciális agyterület molekuláris folyamatait még nem értjük a depresszióban. Célkitűzések: Munkánk fő célja a depresszióban és öngyilkosságban lehetségesen szerepet játszó molekuláris útvonalak azonosítása gén-expressziós microarray módszerrel a subcallosális és cinguláris cortexben. Módszerek: Vizsgálatunk során 9 magyar öngyilkosságot elkövető depressziós beteg és 0 kontroll személy agymintáit (subcallosalis és cinguláris cortex) használtuk fel. RNS izolálást és a minták minőségi ellenőrzését követően került sor a génexpressziós elemzésre Affymetrix HT HG-U33 chipen. Az adatok statisztikai elemzése során azonosítottuk azokat a géneket, melyek expressziója szignifikánsan eltért a kontroll és a depressziós minta között. Vizsgáltuk továbbá az eltérő expressziót mutató molekuláris útvonalakat is. Eredmények: A kontroll és a depressziós csoport öszszehasonlító elemzése során először külön-külön vizsgáltuk a két agyterület globális expresszió különbségeit. A cinguláris cortexben 53, míg a subcallosalis cortexben 95 szignifikáns génexpresszió-változást mutató gént azonosítottunk, melyek közül mindkettő régióban előfordul. Az útvonal-analízis a cinguláris cortex esetében 5 szignifikánsan változó molekuláris útvonalat eredményezett (köztük pl. az ERK5 és TRKA), míg a subcallosalis cortex esetében nem találtunk olyan útvonalat, melynek expressziós szintje szignifikánsan eltért volna. Hierarchikus klaszterezéssel láthatóvá téve a közös gén, az egyes agyterületek és a vizsgálati csoportok kapcsolatát, megállapítható, hogy a vizsgálati csoportnak (jelen esetben depressziós, illetve kontroll) a hatása szignifikánsabb mivel elválasztotta a depresszióst a kontroll mintáktól, mint az egyes agyterületek specifikus expressziója. Mivel a két agyterület génexpressziós eredményei erős korrelációt mutatnak, ezért a, mindkét régióban azonos irányban megváltozott expressziót mutató gén képezi a további vizsgálatok alapját. Konklúzió: A jelen vizsgálat elsőként koncentrál a depresszióval, öngyilkossággal és terápiával összefüggésbe hozható specifikus agyi területek genom szintű expressziós elemzésére. Eredményeink szerint szignifikáns eltérések mutathatók ki a kontroll és az öngyilkos személyek kortikális expressziós mintázataiban, de ezen cinguláris és subcallosalis mintázatok jelentős hasonlóságot is mutatnak depresszióban. Köszönetnyilvánítás A jelen munkát a Vanderbilt Kennedy Center támogatta. Antipszichotikumok alkalmazása affektív zavarokban Vörös Viktor PTE ÁOK Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, Pécs Az affektív zavarok kezelésében a tüneti javuláson túl mára a teljes remisszió, a felépülés és a gyógyulás a reálisan kitűzhető terápiás célok. A bipoláris affektív zavarok kezelésében a második generációs antipszichotikumok (SGA) ma már a terápia bázisaként szolgálnak, hiszen mind a mániás, mind a depressziós epizód, valamint a fenntartó kezelés során is eredményesen alkalmazhatók. Újabb terápiás terület az SGA-k kiegészítő kezelésként való alkalmazása az unipoláris major depresz- 48

8 XIV. Magyar Neuropszichofarmakológiai Kongresszus szív zavarokban (MDD). A kezelési útmutatók konszenzusa alapján a MDD elsővonalbeli kezelésére a szelektív szerotonin visszavétel gátló (SSRI), vagy a kettős-hatású készítmények valamelyike ajánlott. A széles terápiás repertoár ellenére azonban a depreszsziós páciensek 0-45%-a nem, vagy rosszul reagál az elsőként választott antidepresszívumra. Amennyiben az elsővonalbeli kezelés nem jár sikerrel, úgy először a látszólagos non-reszponder állapotok kizárása (dózis, idő, compliance, diagnózis) szükséges. Ezt követően dózisemelés, gyógyszerváltás, kiegészítő, vagy kombinációs kezelés alkalmazása jöhet szóba. A legújabb vizsgálatok szerint a terápiára nem megfelelő választ mutató MDD páciensek esetében az antidepresszív medikáció egyes SGA-kal (aripiprazol, olanzapin, quetiapin, risperidon) történő kiegészítése hatékony és eredményes terápiás lehetőség. A quetiapin, sajátos tulajdonságai révén különösen hatékony lehet a különböző affektív zavarok, illetve depressziós állapotok kiegészítő terápiájában. Számos terápiás lehetőség adódik a kezelésre nem megfelelően reagáló affektív zavarokban szenvedő páciensek számára, melyek széles körű kiaknázása szükséges annak érdekében, hogy elkerülhessük a nem megfelelő terápiás válaszból adódó súlyos pszichés, szomatikus, társadalmi és gazdasági következményeket. Klinikai vagy funkcionális remisszió van különbség? Németh Attila SE Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, Országos Pszichiátriai Központ, Számos klinikai skála áll rendelkezésünkre, amelyekkel felmérhetjük depressziós betegeink kezelés hatására bekövetkező javulását. A célzott kérdések alapján megállapíthatjuk, hogy a depresszió diagnosztikus kritériumát adó tünetek milyen mértékben regrediáltak. Akár az orvos, akár a beteg által kitöltött pszichometriai skálákkal jól követhető a klinikai javulás. Minden skálán van egy pontérték, amely alatt már kimondható a remisszió. Az ACNP (American College of Neuropsychopharmacology) 006-os ajánlása szerint a klinikai remisszió kritériuma:. deprimált hangulat megszűnése és az örömérzés/érdeklődés visszatérése;. a további hét tüneti kritériumból (testsúlyváltozás, alvászavar, pszichomotoros retardáció vagy agitáció, fáradékonyág, bűntudat, gondolkodás/ koncentráció zavar, halállal kapcsolatos gondolatok) háromnál kevesebb marad. Kérdés, hogy a diagnózist jelentő klinikai tünetek elhalványodása, megszűnése egyet jelent-e a funkcionális remisszióval? Ha az életminőséget befolyásoló részleteket is vizsgáljuk, akkor érdekes eredményeket kaphatunk. Corruble és mtsai (0) 4 hetes, hosszú távú, az agomelatint és az escitalopramot összehasonlító vizsgálatban a depresszós tünetek mérésére HAM-D skálát, az alvás-ébrenlét vonatkozásában a vizuális analóg skálát (VAS) alkalmazták, míg az érzelmi rezonanciát az ODQ kérdőívvel vizsgálták. A HAM-D skálák pontszáma azonos mértékben csökkent (AGO: -9.9 vs. ECTP: - 9.), a remmiterek aránya azonos volt (69.6% vs. 63.%), és az alvászavar globális javulása is megegyezett a két csoport között. Ugyanakkor szignifikánsan jobbnak ítélte meg az agomelatint szedő csoport a nappali éberséget, koncentrációképességet (p=0.05) és a remitterek közül kevesebben panaszkodtak az érzelmi életük eltompulására (4% vs. 50%). Az emocionális blunting-ot már korábban leírták az SSRI terápia nem kívánt következményeként (Price és mtsai, 009). Az alvás-ébrenlét zavarát behatóan vizsgálta Quera- Salva és mtsai (0) agomelatin és escitalopram összehasonlító vizsgálata során. Az agomelatin az escitalopramhoz képest kezdettől fogva jobban csökkentette az alvási latenciát és megőrizte a fiziológiáshoz közelítő alvásciklus számot. Az agomelatint szedő csoportnál szignifikánsan jobb volt a nappali éberség és hamarabb csökkent a nappali fáradékonyság, álmosság. Ezek a különbségek a klinikai remisszió megállapításánál nem döntő tényezők, ugyanakkor a funkcionális remisszióban lényeges lehet. Kasper és mtsai (00) meta-analízise alapján az agomelatin a súlyos depresszióban is ugyanolyan hatékony, mint az SSRI-ok vagy az SNRI-ok, és ezen felül nem okoznak hízást, illetve szexuális zavart, sőt az érzelmi rezonancia is visszatér a betegség előtti állapotra. Irodalom. Corruble E, Belaidi C, Goodwin G.: Agomelatine versus escitalopram in major depressive disorder: a randomized doubleblind, long term study focusing satisfaction and emotional blunting. Poster, EPA Vienna, 0.. Harmer CJ, de Bodinat C, Dawson GR, Dourish CT, Waldenmaier L, Adams S, Cowen PJ, Goodwin GM. Agomelatine facilitates positive versus negative affective processing in healthy volunteer models. J Psychopharmacol. 00 Jul. [Epub ahead of print] 3. Kasper S., Hale, Lemoine P., Quera-Salva MA.: Superior efficacy results of agomelatine in pooled analyses versus SNRI/SSRI. Poster ECNP, Price J, Cole V, Goodwin GM.: Emotional side-effects of selective 49

9 serotonin reuptake inhibitors: qualitative study. Br J Psychiatry. 009 Sep;95(3): Quera-Salva MA, Hajak G, Philip P, Montplaisir J, Keufer-Le Gall S, Laredo J, Guilleminault C.: Comparison of agomelatine and escitalopram on nighttime sleep and daytime condition and efficacy in major depressive disorder patients. Int Clin Psychopharmacol. 0 Sep;6(5):5-6. Antidepressziv egyéni terápiák Faludi Gábor Semmelweis Egyetem, Kútvögyi Klinikai Tömb, Klinikai és Kutatási Mentálhigiénés Osztály, A pszichotrop kezelés gyakori problémája a kellő hatás elmaradása és az előforduló mellékhatás, melyek korlátozhatják a terápiát és a közreműködést. A bizonyíték alapú pszichiátria több gyengesége közül az egyik, hogy nem magyarázza meg a terápiás válasz egyéni változékonyságát ugyanazzal a diagnózissal bíró egyének között. Az elmúlt években nyilvánvalóvá vált a genetikai tényezők alapvető szerepe az antidepresszívumokra adott klinikai és mellékhatás válaszokban, ezért a pszichiátriai betegségek terápiájában használt pszichofarmakológiai kezelésre adott választ előrejelző biomarker elérhetősége nélkülözhetetlen eszköze a személyre szabott pszichiátriának. A depresszió számos formában és tüneti képpel manifesztálódhat, különböző altípusainak hátterében eltérő neurokémiai diszfunkció áll. A depresszió kezelésére alkalmazott szerek eltérő mechanizmussal és eltérő célmolekulákon hatnak, így a különböző biokémiai és neuroanatómiai háttérrel rendelkező tüneteket eltérő mértékben befolyásolják. A sikeres pszichofarmakológiai kezelés számára alapvető a depresszió altípusának, az adott epizód karakterisztikus tüneti képének felmérése és a tünetek kialakulásának hátterében szerepet játszó neurokémiai diszfunkció minél pontosabb körvonalazása. A legutóbbi kutatások eredményei alapján több fiziológiai-kognitív marker lehet hasznos a terápiás válasz előrejelzésében, pl. genomikus, proteomikus, metabolomikus, neurális (képalkotó) vagy endokrin paraméterek. A betegség mint fenotípus kétféle intermedierből, biológiai és tüneti endofenotípusból áll, mindkettő intermedier a gén és a betegség között mérhető, de a klinikus számára nem mindig szabad szemmel. Az endofenotípusok öröklődnek, szorosan kapcsolódnak a betegséghez, gyakran pontosabban mérhetők és reprodukálhatók, mint a betegség maga. A reprodukálható és mérhető endofenotípusok ily módon csökkenthetik a variabilitást, és lehetővé teszik a kutatók számára világosabb kapcsolatot teremteni a gén és az intermedier (biológiai és tüneti) endofenotípusok között. A biológiai kutatások ezenkívül sürgetően igénylik a homogénebb populációt identifikálni képes, új klasszifikációs diagnosztikai rendszer kifejlesztését, mely segíthet megtalálni a betegség terápiára reagáló formáit, amiket a jelenlegi konszenzus alapú diagnosztikai rendszerek DSM, BNO fednek el. 50