absztraktok Effectiveness of clozapine maintenance therapy in schizophrenia

Átírás

1 theoretical. In most cases practical knowledge is gained throughout residency and specialization in psychiatry, neurology, and clinical pharmacology. The knowledge that students of clinical psychology have in the field of psychopharmacology is for their information only, as in many countries psychologists do not have the legal right to prescribe any kind of drugs to patients. In those countries where such possibility does exist, additional postgraduate studies in psychopharmacology are offered to psychologists. Apart from the specialization programs, psychopharmacology is covered in masters, doctoral, and post-doctoral studies, as well as in continuous education. Still, the greatest contribution to increasing knowledge to psychiatrists and other physicians is made today by the pharmaceutical companies. Apart from various seminars they sponsor scientific projects on the action of psychiatric drugs, and organize conducting studies of the effects of individual drugs, especially new ones. The role of pharmaceutical industry in the education of therapists is today often a subject of debate about the ethics of sponsoring studies on drug evaluation. Scientific gatherings, organized usually by professional associations (WPA, APA, etc.), have a huge significance in the education in psychopharmacology, whether these are one-day symposia or large congresses devoted entirely or partially to experiences in the use of psychiatric drugs. Professional societies devoted exclusively to the presentation and development of psychopharmacology (CINP, national psychopharmacological associations, etc.) mostly involve neurologists and psychiatrists, but also all researchers spanning from fundamental to clinical specialties, as well as disciplines dealing with biological aspects of treatment of mental illnesses (neuroscientists, chemists, physicists, biologists, biochemists etc.). Education and involvement of young professionals in scientific research is especially stressed in such programs. Significant contribution to education in the field is provided by various scientific publications, including periodicals, and especially the highly respected journals such as the International Journal of Neuropsychopharmacology the official scientific journal of CINP, Journal of Clinical Psychopharmacology (USA), Neuropsychopharmacologia Hungarica, and others. The courses of education in clinical psychopharmacology in the world today are uneven and depend on a number of factors, such as the economic potential and level of development of a certain country, the way health protection system is organized, the level of protection of mental health service users reached, social and health insurance, and the level of expertise and scientific capacity that a given society has. It would be necessary to equalize the approaches to education in clinical psychopharmacology on a global scale, while having in mind the local specificities, and thus considerably increase the quality of protection of mental health. Effectiveness of clozapine maintenance therapy in schizophrenia Zoltan Makkos Nyírő Gyula Hospital, 1 st Department of Psychiatry, Budapest Introduction: Long-term pharmacotherapy with antipsychotic agents is an important aspect of the management of schizophrenia. Clozapine is regarded as the prototype of second-generation antipsychotic agents. The unique pharmacological and clinical properties of clozapine have been investigated and reported upon by many authors. The aim of the study was to compare the time of long-term maintenance treatment and the therapeutic effect between clozapin and haloperidol therapeutic groups. Patients and methods: 181 schizophrenic patients had received clozapine and in the control group 152 schizophrenics had received haloperidol as monotherapy for more than 1 year. I used treatment discontinuation to measure effectiveness, and to calculate this time in months. Starting-point of examination was one year after the start of long-term maintenance treatment. Discontinuation of periodic medical control means discontinuation of treatment. The therapeutic effect of clozapine and haloperidol was quantified by using the Clinical Global Impression Scale (CGIS). The CGIS score was taken one year after the start of maintenance therapy. Results : The time of the discontinuation of treatment was significantly longer in the clozapine group than in the haloperidol group. The minimum time was 3 months in the clozapine group and 1 month in the haloperidol group. The maximum time was 204 months in the clozapine group and 54 months in the haloperidol group. 87% of patients were on clozapine treatment 5 years after the start of therapy. The mean value of CGIS was lower in the clozapine group one year after the start of the maintenance therapy. 34

2 XIV. Magyar Neuropszichofarmakológiai Kongresszus Both therapeutic groups were divided into 3 clinical subgroups according the CGIS score: symptom-free patients, patients with some symptoms, patients with markedly high psychiatric symptoms. Patients had no agranulocytosis and granulocytopenia during clozapine (and also haloperidol) administration. Conclusions: In maintenance therapy clozapine is more effective than haloperidol. The time of the discontinuation of treatment was significantly longer in the clozapine group than in the haloperidol group. The long-term therapeutic effect of clozapine is better than haloperidol according to CGIS. In case of catatonic and paranoid schizophrenic patients clozapine maintenance therapy has proved very effective. Patients with severe symptoms responded better to treatment. The Success of Addiction Treatment Maria Martinove jr., Oleg Martinove, Maria Martinove, Petra Glücknerová Specialized Psychiatric Hospital for Treatment of Addiction, Muránska Huta Introduction: Those who receive addiction treatment are expected to start automatically to abstain and change not only their life but at least people in their vicinity. From another point of view, we must realize that dependence does not develop in a week or three months, but originated years before. Therefore, a change such as abstinence will no doubt require significantly more time than just three months of treatment cessation. Abstinence is not an addiction treatment, but one means for the realization of other abstainer objectives. On this difficult path it is not enough to stop using addictive substances. To maintain long-term abstinence, further amendments are necessary. The mere withdrawal treatment does not work, however, the dependent has the chance to see and face the problems with a clear head, and to learn how to prevent other ones and how to solve them. Abstinence is not achieved if the dependent does not want to achieve it. Purpose of work: Evaluate the return of questionnaires To evaluate success of treatment (abstinence) using questionnaires returned Questionnaires were compiled by therapists working in Predná Hora on a long-term therapeutic experience with addicts. The target group consisted of addicts who were at that time in addiction treatment in OLÚP n. o. Predná Hora, the minimum duration of treatment was set at 21 days, maximum 3 months. Monitoring was realized after inpatient treatment for individuals over the next three years. Summary and discussion about the return of questionnaires and treatment success: From more than one third returned questionnaires (37%, n = 2430 pc) we found abstinence in 81% (n=1978), confirming the long-term statistical results not only in Slovakia but also abroad that a third of dependent patients after treatment abstain on long-term to lifelong, third of them sometimes relapse, and another third one does not abstain. The low ratio of returned questionnaires (37%) led to considerations of why nearly two thirds of the former patients did not send back the questionnaires. With regard to treatment success expressed as abstinence, abstaining wanes over time, a known curve, which generally has at this clientele decreasing character. We hoped, however, numerous questionnaires and return in a higher percentage of abstinence. Az egyetem szerepe a neuropszichofarmakológiai kutatói és vezetői készség fejlesztésében Miklya Ildikó Semmelweis Egyetem, ÁOK, Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézet, Budapest A neuropszichofarmakológia a pszichológia fiatal tudományágának tekinthető, csak mintegy 50 éves múltra tekint vissza. Bár Kraepelin már több mint 100 évvel ezelőtt elsőként fogalmazta meg annak lehetőségét, hogy az elmebetegségek gyógyszeresen majd gyógyíthatóvá válhatnak, az első konkrét vegyület, mely valóban alkalmas volt arra, hogy minőségileg megváltoztassa elmebetegek állapotát, a fenotiazinok első vegyülete, a Largactil volt. Ez a lépés valóban tudománytörténeti jelentőségű volt. Ezután káprázatos sebességgel fedeztek fel egymás után alapvető fontosságú, és máig klinikailag az elmebetegségek gyógyítására alkalmas gyógyszereket. Valójában az 1950 és 1960 közötti évtized volt az a mágikus 10 év, amelynek során új hatásmódokat felismerve a máig is használt hatékony pszichofarmakon családok alapvegyületeit kidolgozták. Természetesen az ismeretek finomodtak, és minden alapvető hatásmód első reprezentánsainak tucatjai kerültek a neurológiai és pszichiátriai klinikai gyakorlatba. A gyors fejlődés 35

3 mind alaposabb preklinikai elemző munkára, és az azt követő egyre magasabb színvonalú klinikai farmakológiai szemléletmóddal szervezett, statisztikailag értékelhető klinikai vizsgálatokra épült, és épül ma is. A kutatás örök szabályát követve mindig a jobb szorítja ki a jót. A cél minél szelektívebb hatású és minél biztonságosabb új vegyületek kidolgozása. Mivel ma már egy valóban új hatásmódú, a terápiában jelentős haladást biztosító vegyület kidolgozása dollár százmilliókba is kerülhet, hatalmas világverseny folyik, melyben szakemberek százai vesznek részt. Egyegy új vegyület kidolgozása nagyon képzett kutatók és klinikusok egész hadseregét foglalkoztatja. Ilyen munka eredményes kivitelezése vezetésre alkalmas, tehetséges kutatók és klinikusok kiválasztását, és kellő érettségig történő nevelését igényli. E feladat sikeres megvalósításában játszanak az egyetemek mindmáig döntő fontosságú szerepet, mert a jó egyetemeken oktatás és kutatás elválaszthatatlan egységet képez, és a gyakorlati tapasztalat azt bizonyítja, hogy ez a szellemiség a leghatékonyabb biztosítéka az új felfedezéseknek. Nem véletlen, hogy még az elmúlt 50 évben is a legtöbb alapvető fontosságú új hatásmód originális felismerése valamely egyetemi kutatóhelyen született. Így lesz ez a jövőben is, mert a veleszületetten fogékonyak, tehetségek számára ma sincs az egyetemnél termékenyebb talaja a széles látókörű gondolkodásra nevelésnek. Neuroimmune Changes in Schizophrenia and Autism Karoly Mirnics Department of Psychiatry and Kennedy Center for Human Development, Vanderbilt University, Nashville Both genetic and environmental factors play critical role in the etiology of schizophrenia and autism, yet the molecular pathophysiology of the disease remains elusive. Our recent microarray studies of postmortem tissue from patients with schizophrenia and autism revealed strong immune system disturbances in the brain of subject of both diseases. Detailed analysis of the custom DNA microarray data from a cohort control and schizophrenic brain samples from area 9 of human prefrontal cortex identified an unexpected and strongly correlated upregulation of a subset of genes involved in immune/ chaperone function. This immune/chaperone signature was primarily present in a subset of subjects with schizophrenia. Although we recognize that chaperones can function in a wide range of roles that are independent of immune processes (e.g., response to cellular stress and signal transduction), in our dataset we favor the interpretation that the observed chaperone and immune changes are of common origin and causally interrelated. We speculate that this immune/ chaperone signature extends beyond a correlation with an early environmental insult and might actively contribute to the clinical features of the illness. Many immune/chaperone genes are known to be essential for the normal functioning of the central nervous system, and immune function genes are capable of altering cognitive performance. Expression profiling of the superior temporal gyrus of the postmortem brain of autistic subjects also revealed increased transcript levels of many immune system related genes. We also noticed changes in transcripts related to cell communication, differentiation, cell cycle regulation and chaperone systems. Overall, these expression patterns in autism appear to be more associated with the late recovery phase of autoimmune brain disorders, than with the innate immune response characteristic of neurodegenerative diseases. Moreover, a variance-based analysis revealed much greater transcript variability in brains from autistic subjects compared to the control group, suggesting that these genes may represent autism susceptibility genes and should be assessed in follow-up genetic studies. To better understand how the expression changes observed in human brain arise, we employed a maternal immune activation model (MIA). MIA in pregnant rodents produces offspring with abnormalities in behavior, histology, and gene expression that are reminiscent of schizophrenia and autism. These studies revealed that the cytokine interleukin-6 (IL- 6) is critical for mediating the behavioral and transcriptional changes in the offspring in rodents, and might be a significant environmental contributor to developing autism and/or schizophrenia. News and understanding and treating schizophrenia Hans-Jürgen Möller Department of Psychiatry, Ludwig-Maximilians-University München The neurodevelopmental hypothesis of schizophrenia is of the greatest importance in the neurobiological understanding of the aetiopathogenesis of schizo- 36

4 XIV. Magyar Neuropszichofarmakológiai Kongresszus phrenia. This hypothesis focuses on insults to prenatal brain development, which lead to brain alterations. Premorbid cognitive disturbances as well as behavioural abnormalities are interpreted as vulnerability markers in the context of this neurodevelopmental theory and are seen as a consequence of the premorbid brain alterations. Given the fact that heritability alone cannot explain schizophrenia, non-genetic factors impairing development must also be part of a multifactorial aetiopathogenesis of schizophrenia. The neurodevelopmental models have varied considerably with respect to specificity and timing of hypothesized genetic and environmental hits. It is of special interest that some schizophrenia susceptibility genes and chromosomal abnormalities, particularly examined for early onset populations, are associated with premorbid neurodevelopmental abnormalities. Postmortem human brain and developmental animal studies document multiple and diverse effects of developmental genes (including schizophrenia susceptibility genes), at sequential stages of brain development. Increased specificity for the most relevant environmental risk factors such as exposure to prenatal infection, and their interaction with susceptibility genes and/or action through phase-specific altered gene expression now both strengthen and modify the neurodevelopmental theory of schizophrenia. In recent years longitudinal brain imaging studies of both early and adult onset populations indicate that progressive brain changes are more dynamic than previously thought, with grey matter volume loss particularly striking in adolescence and appearing to be an exaggeration of the normal developmental pattern. This supports an extended time period of abnormal neurodevelopment in schizophrenia in addition to earlier lesions. Recent MRI imaging studies on patients at risk for schizophrenia showed a specific pattern of brain alterations which is predictive for the development of a full-blown psychosis. In addition to neurodevelopmental disorder, a neuroprogressive brain disorder is increasingly being hypothesized to explain a further decline especially in the poor outcome subgroup of schizophrenic patients. A recently published study suggests that different patterns of MRI-measured brain alterations in schizophrenic patients might be associated with different psychological syndromes. PET and SPECT imaging of receptors of the dopaminergic and serotonergic systems contributed to a better understanding of alterations in these two systems. Among others, dopamine D2 receptor alterations were described as being associated with either positive or negative symptoms of schizophrenia. Also a higher dopamine release after amphetamine challenge compared to normal controls was found, thus providing evidence for the dopamine hypothesis of schizophrenia. Functional MRI studies demonstrated deficits in those circuits which are involved in information processing as basis for the neurocognitive disturbances of schizophrenic patients. Neuroleptic medication is the most important part of the treatment regimen for schizophrenic patients. The efficacy of neuroleptics in the acute and long-term treatment of schizophrenia is very well proven and the effect size is comparatively high. The secondgeneration antipsychotics (SGAs) have advantages over the neuroleptics of the first-generation (FGAs), and high expectations have therefore been put into them for the treatment of schizophrenia. Their better extrapyramidal-motor tolerability and efficacy in treating negative, depressive and cognitive symptoms, in addition to positive symptoms, supposedly result in a more favourable influencing of the overall course of the disease and in a higher quality of life for the patients, thus improving their acceptance by patients and leading to increased compliance. Differences in the pharmacological profile can be identified among others by receptor imaging approaches. Most international treatment guidelines on the treatment of schizophrenia, for example those from the WFSBP, therefore prioritise SGAs. It should be considered that the atypical antipsychotics do not constitute a homogeneous group but are a group of individual drugs, each with their own advantages and disadvantages. As was the situation with the FGAs, the physician also has to choose among the group of SGAs the most adequate drug under consideration of the risk/benefit profile of each drug in relation to the disposition of the individual patient. Gender, suicide and depression: Why women seek help and men die Anne Maria Möller-Leimkühler Department of Psychiatry, Ludwig-Maximilians-University München Only since recently suicide and depression have been looked at from a gender perspective. Although gender differences in prevalence, symptoms and risk factors have been observed, they are still far from being understood. One possible explanation for the gender paradox in suicide and depression (low depression 37

5 rate in males, but high suicide rate, and high depression rate in females, but low suicide rate) relates to gender role theory linking gender scripts to different depressive and suicidal behaviour. Gender implicates differences in stress vulnerability, exposure to stressors and stress response which result in female helpseeking behaviour and male patterns of fight and flight. The so-called male depression may partially explain the gender paradox in depression and suicide in males. As males may manifest depression differently than women with more externalizing symptoms such as aggression or risk taking behaviour, depression is often underdetected and undertreated and may result in high suicide rates. Az agresszió és néhány szerotonerg polimorfizmus genetikai asszociációvizsgálata Nánási Tibor 1, Székely Anna 2, Rónai Zsolt 1, Varga Gábor 2, Sasvári-Székely Mária 1 1 Semmelweis Egyetem, Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézet, Budapest 2 Eötvös Loránd Tudományegyetem, Pszichológiai Intézet, Budapest Bevezetés: Az agresszió egyedi variabilitásának jelentős öröklött komponenseit ikervizsgálatok igazolták, melyek alapján a genetikai és a környezeti tényezők befolyása nagyjából azonos mértékű. Az örökletességért felelős gének után kutatva elsősorban a szerotonerg rendszer kandidáns génjei, ezen belül a monoamino oxidáz A (MAO-A), a szerotonin transzporter (SLC6A4), a szerotonin receptorok közül az 1A, 1B és a 2A génvariánsai jönnek számításba, de meglepően kevés és ellentmondó adat áll rendelkezésre ezen kandidáns gének és az agresszió összefüggésével kapcsolatban. Módszerek: Az agresszió mérésére a Buss-Perry Agresszió Kérdőívet használtuk, a résztvevők év közti, klinikai kezelés alatt nem álló fiatalok voltak. A DNS izolálása szájnyálkahártya mintából történt, a MAO-A, HTR1A, HTR1B és HTR2A gének SNP analízisére TaqMan rendszert, az SLC6A4 gén promoterében található hosszúság polimorfizmus (5HTTLPR) vizsgálatára tradicionális PCR amplifikációt és elektroforetikus elválasztást használtunk. Eredmények: Szignifikáns (p= ) asszociációt találtunk a kérdőívvel meghatározott agresszió összpontszám és a HTR2A gén egyik, a szakirodalomban eddig még nem vizsgált SNP-jének (rs ) TT homozigóta formája között, mely a többszörös tesztelésre való korrekció (Bonferroni) után is megmaradt. Ez az SNP részben kapcsolt egy aminosavcserét okozó SNP-hez (rs6314), melynek homozigóta (GG) formája szintén magas agresszió pontszámmal járt együtt, azonban ez a változat nagyon ritka (662-ből 3 fő), ezért önmagában statisztikailag nem értékelhető. Érdemes azonban megjegyezni, hogy a kétféle homozigóta rizikófaktor egyetlen esetben sem fordult elő egyszerre a vizsgált (nem klinikai) populációban. Ha egy csoportba összevontuk azokat a személyeket, akik a fenti két rizikófaktor egyikét tartalmazták, és összehasonlítottuk a rizikófaktorokat nem tartalmazó csoporttal, akkor is szignifikáns összefüggést kaptunk az agresszió összpontszámmal (p= ), mely hatás megmaradt a többszörös tesztelésre történő korrekció után is. Következtetések: A jelen vizsgálatban számos szerotonerg polimorfizmust vizsgáltunk, de csak egyetlen SNP (HTR2A: rs ) mutatott szignifikáns asszociációt a Buss-Perry Agresszió Kérdőív összpontszámával a többszörös tesztelésre való korrekció után is. Mivel ez a szerotonerg rendszer kevéssé ismert SNP-je, funkcionális hatásának kiderítése további vizsgálatokat igényel. Köszönetnyilvánítás Ezt a munkát az OTKA CK 80289, OTKA K81466 és a ETT 254_09 támogatta. A SNAP-25 mikrorns kötőhely polimorfizmusok és transzkripciós variánsok vizsgálata Németh Nóra, Rónai Zsolt, Sasvári-Székely Mária Semmelweis Egyetem, Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézet, Budapest Bevezetés: Az idegsejtekben a neurotranszmitterek exocitózisát a SNARE komplex katalizálja, amelynek alapvető alkotóeleme a SNAP25 fehérje. A SNAP25 a neurotranszmittereket tartalmazó vezikulumok dokkolásának szabályozásában játszik szerepet. Állatmodellek segítségével kimutatták, hogy a SNAP25 fehérje mennyiségének kóros csökkenése hiperaktivitáshoz és tanulási nehézségekhez vezet. A SNAP25 génnek emellett számos polimorfizmusát is vizsgálták már, pszichiátriai rendellenességek lehetséges rizikófaktoraiként. 38

6 XIV. Magyar Neuropszichofarmakológiai Kongresszus Célkitűzések: A SNAP25 gén két olyan polimorfizmusának (rs és rs ) funkcionális vizsgálatát tűztük ki célul, amelyek meta-analízisek szerint asszociációt mutattak különböző pszichiátriai rendellenességekkel, valamint in silico kutatásaink alapján mikrorns-ek (mir) kötőhelyeit érintik. Emellett meg kívántuk határozni a SNAP25 két transzkripciós variánsának szöveti eloszlását is. Módszerek: A 3 UTR régiójában elhelyezkedő feltételezetten mir bekötődést érintő SNP-ket sejtes rendszerben luciferáz riporter konstrukciók alkalmazásával elemeztük. A transzkripciós variánsok szöveti eloszlását két általunk beállított (PCR-RFLP, valamint real-time PCR) független módszerrel vizsgáltuk. Eredmények: A funkcionális kísérletek szerint a SNAP25 gén 3 UTR régiójához in vitro rendszerben a mir641 és a mir540 mir-ek bekötődnek, és csökkentik a fehérje mennyiségét. Emellett az rs és rs SNP-k befolyásolják a mir641 bekötődésének hatékonyságát: a két polimorfizmus által létrehozott haplotípusok 1, illetve 2 helyen változtatják meg a mir kötőhelyét, és ez a képződő fehérje mennyiség szignifikáns emelkedéséhez vezet. A transzkripciós variánsok vizsgálata során megállapítottuk, hogy az általunk vizsgált szövetekben mindkét forma jelen van, arányuk azonban különböző. Míg a központi idegrendszerben a 2. forma dominál, a májban és lépben az 1. variáns mutatható ki nagyobb mennyiségben. Következtetés: Amellett, hogy a SNAP25 transzkripciós mintázata az egyes szövetekben eltérő, a két variáns mennyiségének meghatározásához a mir-ek, illetve ezek bekötődését szabályozó SNP-k moduláló hatása is hozzátevődik. Mindez szerepet játszhat a SNAP25-függő biológiai folyamatok finomszabályozásában. Köszönetnyilvánítás A munkát az ETT 117_09 és az MTA Bolyai János Kutatói Ösztöndíja (BO00089/10/5) támogatta. Adherencia és életminőség hogyan befolyásolják a pszichofarmakonok a terápiás együttműködést Osváth Péter Pécsi Tudományegyetem Klinikai Központ, Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, Pécs Napjainkban a pszicho- és farmakoterápiás eszköztár folyamatos bővülése mellett egyre nagyobb hangsúlyt kap pácienseink együttműködése is, mely kulcsfontosságú a kezelés eredményessége szempontjából. A szakirodalmi adatok szerint ez azonban korántsem problémamentes, a mentális zavarban szenvedők közel fele csak részben működik együtt a terápiával. A korszerű kutatások szerint ebben számos tényező játszik szerepet, ezek között kiemelt jelentőséggel bírnak a páciens, a kezelőorvos, az orvos-beteg kapcsolat, a mentális zavar és az alkalmazott medikáció sajátosságai. A bevezető előadásban részletesen foglalkozunk a pszichofarmakonok azon mellékhatásaival, melyek életminőségromlást okozhatnak, így jelentős mértékben akadályozhatják a kezeléssel való együttműködést. Ez azért bír kiemelt jelentőséggel, mert további gyötrelmeket okozhatnak a páciens és környezete számára, valamint a nonadherens viselkedés kialakulásában játszott szerepük révén pszichés állapotromlást, relapszusokat és ismételt hospitalizációt eredményezhetnek. Neuroendocrine and Inflammatory Markers in Depression and Suicide Ghanshyam N. Pandey University of Illinois at Chicago, Department of Psychiatry, Chicago The observed structural abnormalities in the brain of depressed and suicidal patients may be related to altered brain-derived neurotrophic factor (BDNF), which is involved in the maintenance of the integrity of the brain, to dysregulated HPA axis, since cortisol is involved in brain atrophy, and/or to cytokines involved in apoptosis. We have therefore examined their role in the pathophysiology of suicide by determining their protein and mrna expression in different areas of the postmortem brain, such as prefrontal cortex (PFC), hippocampus and amygdala obtained from suicide victims and normal control subjects. The brain samples were obtained from the Maryland Brain Collection and were carefully diagnosed. We observe that the protein and mrna expression of BDNF and its receptor TrkB is significantly reduced in PFC and hippocampus of suicide victims compared with controls. Similarly, we found that the protein and mrna expression of glucocorticoid receptor (GR) was significantly decreased and the levels of CRF significantly increased in the PFC and amygdala of the suicide subjects without changes in the mineralo- 39

7 corticoid receptor (MR). Also, the levels of receptor for CRF, CRF-R1, were significantly decreased. The levels of proapoptotic, proinflammatory cytokines, such as IL-1β and TNF-α, are significantly increased in the PFC of suicide victims compared with normal controls. These studies suggest an abnormality of neurotrophins, HPA axis components, as well as proinflammatory cytokines in the brain of suicide victims suggesting that they may not only be involved in the pathophysiology of suicide, but may also be related to the observed anatomical and structural changes in different areas of the brain of suicidal and depressed patients. Support Supported by NIMH RO and Distinguished Investigators grant from American Foundation for Suicide Prevention. Biomarkerek a pszichiátriában Péter László Honvédkórház-Állami Egészségügyi Központ, Pszichiátriai Osztály, Budapest A biomarkerek az egyén egy adott betegséggel szembeni fogékonyságát, egy adott expozíció bekövetkeztét, illetve egy adott terápia hatékonyságát jelző molekuláris (celluláris), képalkotó, vagy egyéb indikátorok. Az utóbbi évtizedben a betegségek molekuláris szintű megértésén keresztül a releváns biomarkerek száma ugrásszerűen megnőtt. A biomarkereknek a betegségek etiológiájának jobb megismerésében (korai prevenció), diagnosztizálásában (korai terápiás beavatkozások), és terápiájában (egyénre szabott terápia, a terápia hatékonyságának korai megítélése) is nagy jelentősége lehet. A biomarkerekkel szembeni általános elvárás, hogy unikálisak és reprodukálhatóak legyenek, olcsón, biztonságosan és széleskörben lehessen őket használni, megfelelő specificitással és szenzitivitással rendelkezzenek, és a terápiák hatékonyságát minél koraibb stádiumban jelezzék előre. A klasszikus pszichiátriai betegségek esetében számos biomarker áll már jelenleg is rendelkezésünkre, de egyik sem elég specifikus ahhoz, hogy a betegség diagnózisának felállítását vagy a terápia megválasztását egyértelműen ahhoz köthetnénk. A skizofréniában megfigyelhető kognitív deficit (kortikális gátlás, munkamemória csökkenés, mentalizáció), EEG eltérések, strukturális és funkcionális képalkotó eljárásokkal igazolt különbségek (hipofrontalizáció, megnövekedett oldalkamra méret, csökkent hippocampus volumen, stb.), dopamin diszfunkció külön-külön is biomarkerei lehetnek a betegségnek. A Biológiai Pszichiátriai Világszövetség állásfoglalása szerint többek között a hipokoleszterinémia, a csökkent BDNF szint, a csökkent IL2r és IL6 szint, a kortizol hiperszekréció, különböző PET eltérések, genetikai polimorfizmusok mind potenciális biomarkerei lehetnek a depressziónak. Az antidepresszívumokat több mint 40 éve használják már, de a klinikai hatékonyság megítéléséhez még mindig napra van szükség. Depresszióban a trombociták fokozott aktivációja, aggregációja figyelhető meg, melynek során ATP is szekretálódik, és ennek szintje mérhető. Antidepresszív kezelés hatására az aggregáció mérséklődik, az ATP felszabadulás is változik. Jelenleg folyó vizsgálatunkkal arra keresünk választ, hogy az ATP felszabadulás változása korai stádiumban előrejelzi-e az antidepresszív terápia hatékonyságát, és így, mint egyfajta biomarker, a jövőben hasznosítható lehetne-e a gyakorlatban is. Kezdeti részeredményeink biztatóak. Létezik-e hétköznapi hatékonyság? Evidenciák, tapasztalatok, hiedelmek a hétköznapi gyógyszerválasztásban Purebl György Semmelweis Egyetem, Magatartástudományi Intézet, Budapest Súlyos teher az egészségügyi rendszerek számára, hogy noha számos nagy népegészségügyi jelentőségű betegség esetén hatékony terápiákkal rendelkezünk, ez a hatékonyság sokszor nem jelenik meg a hétköznapi gyakorlatban. A fejlett egészségügyi rendszerekben a hatékony terápiák kivitelezésének legfontosabb gátjai egyfelől a betegek terápiahűségével (adherencia), másfelől az orvosi compliance-szel (irányelvhűség, megfelelő gyógyszerválasztás és dozírozás) kapcsolatos problémák. Az Egyesült Államok gyógyszerészeti intézetének adatai szerint a betegek legalább fele nem megfelelően használja a számára felírt gyógyszert, nagyon gyakori a szükségesnél alacsonyabb dózisok alkalmazása, és a nem megfelelő gyógyszerhasználat. Mindezek mögött számos tényező állhat: ezek lehetnek az egészségügyi rendszerekkel kapcsolatos inadekvát társadalmi-kulturális elvárások, a betegek és orvosok személyiségtényezői, az egészségügyi rendszerek működésének színvonala, illetve magának a betegségnek és kezelésének 40

8 XIV. Magyar Neuropszichofarmakológiai Kongresszus jellemzői. Magának a gyógyszernek a megválasztása (és a beteg részéről annak elfogadása) elvileg racionális logika szerint történik. Ugyanakkor a gyakorlatban a gyógyszerekkel kapcsolatos attitűd mind az orvosok, mind a betegek részéről számos irracionális elemet tartalmazhat, ezek pedig befolyásolhatják a szerek hatékonyságának megítélését, valamint az újonnan bevetett gyógyszerek befogadását a hétköznapok gyakorlatába. A posztmodern kultúrában dolgozó orvost tehát számos külső és belső tényező gátolhatja a tisztánlátásban, és ezek egy része paradox módon az információ-túlkínálatból adódik. Genetikai ismeretek felfrissítése a pszichiátria szempontjából Réthelyi János Semmelweis Egyetem, Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinika, Budapest Az elmúlt évek technológia fejlődése és vizsgálatai hatalmas előrelépést jelentettek a pszichiátriai genetika területén. Számos új ismerettel gazdagodtunk a szkizofrénia, bipoláris zavar, depresszió, autizmus és ADHD genetikai hátterével kapcsolatban. Nagy teljesítményű genotipizálási módszerek állnak rendelkezésre, melyekkel a korábbi kis esetszámú vizsgálatokhoz képest sokezres mintákban vált vizsgálhatóvá páciensek és egészséges kontrollok DNS-állománya. A kutatás jelenlegi fázisában az adatbázisok egyesítése zajlik, mivel a statisztikai számítások szerint csak az összevont metaanalízisek alkalmasak bizonyos jelek kimutatására. Az új eredmények megerősítik, hogy a pszichiátriai betegségek genetikai architektúrájában szerepet játszanak a gyakori variánsok, az egynukleotidos polimorfizmusok (single nucleotide polymorphism, SNP), és a ritka variánsok is, például a gén másolatszám-változatosság (copy number variation, CNV). Emellett fontos szereppel bírnak a gén-környezet interakciók is. A pszichiátriai betegségek nem tekinthetők csak mendeli öröklődésű betegségeknek, azaz nagy rizikót jelentő variánsok hatásának, sem csupán poligénes öröklődésűnek, hanem a kettő egyvelegének tekinthetjük őket. A pszichiátriai genetikai kutatások a betegségek etiológiájának és a mögöttes jelátviteli utak jobb megértését, valamint a betegségek jövőbeli pontosabb klasszifikációját-diagnosztizálását szolgálják. Az OpenArray rendszer alkalmazása a pszichogenetikában. I. Bioinformatikai analízis Sárközy Péter 1, Antal Péter 1, Rónai Zsolt 2 1 Budapesti Műszaki és Gazdaságtudományi Egyetem, Méréstechnika és Információs Rendszerek Tanszék, Budapest 2 Semmelweis Egyetem, Orvosi Vegytani, Molekuláris Biológiai és Patobiokémiai Intézet, Budapest Bevezetés: A pszichogenetikai asszociációvizsgálatok módszertani szempontból két fő csoportja (1) a kandidáns génvizsgálatok, ahol a priori információk és korábbi vizsgálatok alapján kiválasztott kandidáns gén lehetőség szerint funkcionális hatású polimorfizmusait vizsgáljuk, illetve (2) a teljes genom asszociáció vizsgálata (genome wide association analysis, GWAS), ahol marker SNP-kkel kívánjuk a lehető legteljesebben lefedni a teljes genomot. Az OpenArray vizsgálat egy közbülső megoldást kínál: lehetővé válik számos, a felhasználó által kiválasztott kandidáns génpolimorfizmus viszonylag nagy mintán (maximum 960 fő) történő, költséghatékony mérése. Célkitűzések: A monoaminok (dopamin, szerotonin, adrenalin) kandidáns génjeinek köréből 3 x 31 SNP-t választottunk ki irodalmi adatok és technikai megfontolások alapján. Célunk egyrészt a hazai viszonylatban új genotipizálási módszer validálása, másrészt a hangulati tényezők és a kandidáns polimorfizmusok összefüggésének többváltozós, hálózati elemzése bizonytalan mérési adatok és in silico rekonstruált haplotípusok felhasználásával. Módszerek: 767 személy (életkor: év) töltötte ki a Barratt-féle Impulzivitás Kérdőívet (Barrat Impulsiveness Scale, BIS-11) és a HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) szorongás- és depresszióskálát, majd szájnyálkahártya mintát adott, melyből DNS-t izoláltunk. Ezen személyek 3 x 31 SNP-jét analizáltuk (esetenként több, párhuzamos DNS mintával) TaqMan primer-próba rendszerrel és az OpenArray berendezés (Life Technologies) segítségével. A validáló (a személyek jelentős részénél ismert genotípusú) SNP-k kiértékelése 90% feletti megbízhatóságot mutatott. Eredmények: Az adatok elemzése kétféle módon történt. A genotípusok meghatározása első lépésben a felhasználó rendelkezésére bocsátott szofter segítségével, igen szigorú kritériumok alapján történt, azaz a nem egyértelmű adatok kiestek. Ez jelentős adatvesztést 41

9 eredményezett. A második lépésben jelentősen megnöveltük az adatelemzésben felhasználható hasznos genetikai információ mennyiségét a mérés nyers képi információjának feldolgozásával, további háttérismeret felhasználásával. Ezen túlmenően a közeli lókuszok vizsgálata lehetőséget adott egyes haplotípusok rekonstrukciójára, mely segíti a ritka variánsok hatásának aggregálását. A bizonytalan nyers adatokat és a bizonytalan haplotípusinformációkat valószínűségi értékként kezeltük, mely teljesebb adatelemzést tett lehetővé. Ezt többváltozós, rendszerbiológiai, és bayes statisztikai elemzésre használtuk fel, támogatva az oksági relációkra történő következtetést is. Következetés: Az OpenArray rendszer nyújtotta technikai lehetőségek és speciális bioinformatikai eszközök kifejlesztése lehetővé tette a monomamin rendszer és a hangulati tényezők komplex vizsgálatát, és olyan, új összefüggéseinek feltárását, mint például a GDNF (glial cell derived neurotrophic factor) és a dopaminrendszer kölcsönhatása a szorongás vonatkozásában. Köszönetnyilvánítás A jelen munkát az OTKA K83766, az MTA Bolyai János Kutatói Ösztöndíja (Antal P.), OTKA-PD-76348, TÁMOP-4.2.1/B-09/1/KMR , és az NKTH TECH 08-A1/ témák támogatták. Fatigue and sleepiness in multiple sclerosis: effect of modafinil Elemer Szabadi Division of Psychiatry, University of Nottingham, Nottingham Multiple sclerosis (MS) is a multifocal demyelinating disease of the central nervous system, leading to chronic disability. Fatigue is a common symptom of MS (1). Fatigue has been defined as subjective lack of physical and/or mental energy that is perceived to interfere with usual and desired activities (2). MS patients rate fatigue as one of their worst symptoms, interfering with their quality of life and leading to disability (1, 3). Fatigue in MS can be associated with excessive daytime sleepiness (EDS) (4). Therefore, it is of interest that the wakefulness-promoting drug modafinil, licensed for the treatment of EDS in narcolepsy (5), has been reported to relieve fatigue in MS (6). However, the efficacy of modafinil in MS fatigue has not been universally confirmed (7). We examined whether patients with fatigue show an increased susceptibility to the wakefulness-promoting and sympathetic-activating effects of a single dose of modafinil (5), compared to MS patients without fatigue and healthy controls. Three groups of subjects (age [mean ± SD]: 43.7 ± 10.8 years), matched for age, were recruited: 1. MS patients with fatigue (12 females, 5 males), 2. MS patients with no fatigue (5 females, 4 males), 3. healthy controls (5 females, 4 males). MS patients were selected using two clinical fatigue rating scales: the Fatigue Assessment Instrument and the Fatigue Severity Score (FSS) (3). MS patients allocated to Group 1 had FSS scores in excess of 4.1, and those allocated to Group 2 had FSS scores less than 2.9. After an initial induction session, the subjects received, double-blind, a single dose (200 mg) of modafinil in one session and placebo in another session; the order of sessions was randomized. Tests of alertness included subjective ratings (Epworth Sleepiness Scale, Stanford Sleepiness Scale, Battery of Visual Analogue Scales), instrumental measurements (critical flicker fusion frequency [CFFF], Pupillographic Sleepiness Test [PST]) (5), and psychomotor tests (Choice Reaction Time [CRT], Digit Cancellation Time, Speech Pause Time). Autonomic tests included pupillary measures (pupil diameter in darkness and light, light reflex, darkness reflex) and cardiovascular measures (blood pressure and heart rate, sitting; blood pressure and heart rate response to isometric handgrip) (5, 8). Measurements were taken before and two hours after treatment. Data were analysed with analysis of variance (ANOVA) with multiple comparisons (least significant difference test): criterion p At baseline level (prior to treatment), Group 1 was less alert than Group 3 (Epworth and Stanford Scales, VAS, CFFF), and showed some psychomotor slowing (elongated motor response time on CRT test). There were no significant differences between the baseline autonomic functions of the three groups. However, the increase in diastolic blood pressure to isometric handgrip, a test of sympathetic activation (8), showed a significant difference. The frequency of normal response in Group 1 (34%) was lower than that in Group 2 (67%; p 0.05) or Group 3 (59%; 0.05 p 0.1) (χ2 test). Modafinil displayed alerting and sympathomimetic effects in all three groups. The alerting effect was evidenced as decreases in pupillary sleepiness waves in the PST, shortening of the motor response time in the CRT test, and enhancement of the CFFF. The sympathomimetic effect appeared as increases in pupil diameter, systolic and diastolic blood pressure and heart rate. There were no significant differences 42