I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

Átírás

1 I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1

2 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Inovelon 100 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg Mindegyik filmtabletta 100 mg rufinamidot tartalmaz. Segédanyag: 20 mg laktóz-monohidrát/filmtabletta. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZER FORMA Filmtabletta. 100 mg Rózsaszín, ovális alakú, enyhén homorú felületű, mindkét oldalán bemetszés, az egyik oldalán Є261 jelzés, a másik oldala sima. A tabletta két egyenlő adagra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az Inovelon kiegészítő terápiaként javasolt a Lennox-Gastaut-szindrómához társuló görcsrohamok kezelésében a 4 éves kort betöltött betegek esetén. 4.2 Adagolás és alkalmazás Az Inovelon-kezelést az epilepszia kezelésében jártas gyermekgyógyásznak vagy neurológus szakorvosnak kell megkezdenie. Az Inovelon orálisan alkalmazandó. Naponta kétszer, reggel és este kell bevenni vízzel, két egyenlő adagban. Mivel a megfigyelések szerint az étel hatással van a gyógyszerre, célszerű az Inovelont étkezés közben bevenni (lásd az 5.2. pontot). Ha a betegnek nyelési nehézségei vannak, a tablettákat össze lehet törni és egy fél pohár vízzel lehet bevenni. Alkalmazás a négyéves kort betöltött és 30 kg alatti gyermekeknél 30 kg alatti betegek, akik nem kapnak valproátot: A kezelést 200 mg-os napi dózissal kell kezdeni. A klinikai reakciónak és a tolerálásnak megfelelően a dózis fokozatosan növelhető 200 mg/nap egységgel, kétnaponkénti gyakorisággal, az ajánlott maximális 1000 mg/nap dózis eléréséig. A 3600 mg/napig terjedő dózisok alkalmazását korlátozott számú beteg esetében vizsgálták. 30 kg alatti betegek, akik valproátot is kapnak: Mivel a valproát jelentősen csökkenti az Inovelon clearance-ét, olyan 30 kg alatti betegek esetében, akik valproátot is kapnak, ajánlott alacsonyabb maximális dózist alkalmazni az Inovelonból. A kezelést 200 mg-os napi dózissal kell kezdeni. A klinikai válasz és a tolerálás függvényében legalább 2 nap elteltével meg lehet emelni a dózist 200 mg/napra, az ajánlott maximális dózis, a 400 mg/nap eléréséig. 2

3 Alkalmazása felnőttek és négyéves vagy idősebb, legalább 30 kg súlyú gyermekek esetében A kezelést 400 mg-os napi dózissal kell kezdeni. A klinikai reakciónak és a gyógyszer tolerálásának megfelelően a dózis fokozatosan növelhető 400 mg/nap egységgel, kétnaponkénti gyakorisággal, egészen az alábbi táblázatban javasolt maximális dózis eléréséig. Testsúly tartomány 30,0 50,0 kg 50,1 70,0 kg 70,1 kg Javasolt maximális dózis (mg/nap) A mg/napot (a kg-os testsúly tartományban) vagy a mg/napot (50 kg felett) is elérő dózisok alkalmazását korlátozott számú beteg esetében vizsgálták. Idős betegek Az Inovelon idős betegek körében való alkalmazásáról korlátozott információ áll rendelkezésre. Mivel a rufinamid farmakokinetikája az idős betegek esetében nem tér el (lásd az 5.2. pontot), a 65 év feletti betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Veseelégtelenségben szenvedő betegek A súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek körében végzett vizsgálat szerint nincs szükség a dózis módosítására e betegek esetében (lásd az 5.2. pontot). Májelégtelenségben szenvedő betegek Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében nem vizsgálták a gyógyszer alkalmazását. Az enyheközépsúlyos májelégtelenségben szenvedő betegek kezelésekor óvatosság és körültekintő dózistitrálás ajánlott. Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek esetében a gyógyszer alkalmazása ellenjavallt. Az étkezés hatása Az Inovelont lehetőleg étkezés közben kell bevenni (lásd az 5.2. pontot). Az Inovelon elhagyása Ha meg kell szakítani az Inovelon-kezelést, akkor fokozatosan kell elhagyni a gyógyszert. Klinikai vizsgálatokban az Inovelon elhagyását úgy érték el, hogy a dózist kétnaponta megközelítőleg 25 %-kal csökkentették. Egy vagy több kihagyott dózis esetén személyre szabott klinikai vélemény szükséges. A kontrollvizsgálatok nélküli nyílt vizsgálatok tartós, hosszú távú hatásosságra engednek következtetni, bár három hónapnál hosszabb idejű kontrollvizsgálatokat nem végeztek. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, triazol-származékokkal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és sz alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A klinikai vizsgálatok során status epileptikus eseteket figyeltek meg a rufinamid hatására, míg a placebo csoportban ilyen eset nem volt megfigyelhető. Ezen események hatására az esetek 20 %-ában beszüntették a rufinamid adását. Ha a betegeknél újabb görcstípus lép fel, és/vagy a status epileptikus gyakoriságának fokozódása észlelhető, ami nem volt jellemző a betegnek a vizsgálat megkezdése előtti állapotára, akkor újból értékelni kell a kezelés előny/kockázat arányát. Az antiepileptikus gyógyszereket, többek között az Inovelont is, fokozatosan kell elhagyni, csökkentve ezzel az elhagyás során a görcsök fellépésének lehetőségét. Klinikai vizsgálatokban a gyógyszer elhagyását úgy érték el, hogy a dózist megközelítőleg kétnaponta 25 %-kal csökkentették. 3

4 Nincs elegendő adat az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszerek elhagyásáról a görcsök Inovelon hozzáadásával elért kontroll alatt tartását követően. A rufinamid-kezelés szédüléssel, aluszékonysággal, ataxiával és járászavarral járt, ami növelheti e beteg populációban a véletlen elesések bekövetkezését (lásd a 4.8. pontot). A betegeknek és gondozóiknak óvatosnak kell lenniük, amíg meg nem ismerik e gyógyszer potenciális hatásait. A rufinamid-kezelés során fellépett a súlyos antiepileptikus gyógyszerérzékenység tünete. E rendellenesség jelei és tünetei különbözőek voltak; de a betegeknél általában bár nem kizárólag láz és kiütés lépett fel, más szervrendszerek érintettségét jelezve. A gyógyszerrel kapcsolatban nyirokcsomó-duzzanatot, abnormális májfunkciót és haematuriát is megfigyeltek. Mivel a rendellenesség megjelenési formája különböző, itt fel nem sorolt szervrendszeri jelek és tünetek is felléphetnek. Ez a szindróma a rufinamid-kezelés megkezdésével szoros időbeli összefüggésben és a kiskorú betegpopulációban következett be. Ha ilyen reakció gyanúja áll fenn, abba kell hagyni a rufinamid-kezelést, és alternatív terápiát kell kezdeni. Minden olyan beteget, akinél a rufinamid szedése alatt kiütés lép fel, gondos megfigyelés alatt kell tartani. A fogamzóképes korú nőknek az Inovelon-kezelés alatt hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A kezelőorvos próbáljon meg meggyőződni arról, hogy a beteg a megfelelő fogamzásgátló módszert alkalmazza-e, és klinikai véleményt kell alkotnia annak meghatározása során, hogy a fogamzásgátló szer vagy az orális fogamzásgátló komponens ténylegesen megfelel-e a beteg egyéni klinikai helyzetének (lásd a 4.5. pontot). Az Inovelon laktózt tartalmaz, így a ritkán előforduló, örökletes galaktóz intolerancia, lapp laktázhiány vagy glükóz-galaktóz malabszorpció esetén a készítmény nem szedhető. 4.5 Gyógyszer kölcsönhatások és egyéb interakciók Az egyéb gyógyszerek Inovelonra gyakorolt lehetséges hatása Egyéb antiepileptikus gyógyszerek Karbamazepinnel, fenobarbitállal, fenitoinnal, vigabatrinnal vagy primidonnal való együttes alkalmazás esetén csökkenhet a rufinamid koncentráció. Inovelonnal kezelt olyan betegek esetében, akik valproátot is kezdtek szedni, jelentősen megnőhet a rufinamid plazmakoncentráció. A legjelentősebb növekedést az alacsony testsúlyú (30 kg alatti) betegek esetében figyelték meg. Ezért a 30 kg alatti betegek esetében, akik valproátot is kezdtek szedni, mérlegelni kell az Inovelon-adag csökkentését (lásd a 4.2. pontot). E gyógyszerek Inovelon-terápia alatti adása vagy elhagyása, illetve adagolásának módosítása szükségessé teheti az Inovelon-dózis módosítását. A lamotriginnel, topiramáttal vagy benzodiazepinnel történő együttes alkalmazást követően nem figyeltek meg jelentős változást a rufinamid koncentrációban. Az Inovelon egyéb gyógyszerekre gyakorolt lehetséges hatása Egyéb antiepileptikus gyógyszerek A rufinamid és egyéb antiepileptikumok farmakokinetikai interakcióját epilepsziás betegekben populációs farmakokinetikai modellezés alkalmazásával értékelték. Úgy tűnik, a rufinamid nem gyakorol klinikailag releváns hatást a karbamazepinre, a lamotriginre, a fenobarbitál, a topiramát vagy a valproát steady state koncentrációjára. Mivel a rufinamid csökkentheti a fenitoin clearance-ét, és megemelheti a vele együttesen alkalmazott fenitoin átlagos steady state plazmakoncentrációját, meg kell fontolni a fenitoin dózis csökkentését. Orális fogamzásgátlók 4

5 A rufinamid 800 mg b.i.d. és kombinált orális fogamzásgátló szer (etinilösztradiol 36 µg és noretindron 1 mg) 14 napon át tartó együttes alkalmazása az etinilösztradiol AUC értékének átlagosan 22 %-os, a noretindron AUC értékének 14 %-os csökkenéséhez vezetett. Egyéb orális vagy implantált fogamzásgátlóval nem végeztek vizsgálatokat. A fogamzóképes korú, fogamzásgátló hormonokkal kezelt nők esetében célszerű további biztonságos és hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazása (lásd a 4.4. és 4.6. pontot). Citokróm P450 enzimek A rufinamid hidrolízis útján metabolizálódik, és nem metabolizálódik említésre méltó mértékben a citokróm P450 enzimek révén. Továbbá a rufinamid nem gátolja a citokróm P450 enzimek aktivitását (lásd az 5.2. pontot). Így a rufinamid citokróm P450 rendszerre gyakorolt hatásával közvetített, klinikailag szignifikáns interakciók bekövetkezésének valószínűsége alacsony. Bebizonyosodott, hogy a rufinamid serkenti a CYP3A4 citokróm P450 enzimet, és ezért csökkentheti az ezen enzim által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját. E hatás erőssége az enyhétől a közepesig terjed. A fő triazolam-clearance alapján mért CYP3A aktivitás 55 %-kal emelkedett 11 napos, 400 mg b.i.d. rufinamiddal való kezelés után. A triazolam-expozíció 36 %-kal csökkent. Magasabb rufinamid dózisok kifejezettebb indukcióhoz vezethetnek. Nem zárható ki, hogy a rufinamid csökkentheti a más enzimek által metabolizált vagy a transzport fehérjék, pl. a P-glikoprotein által szállított gyógyszerek expozícióját is. A CYP3A enzimrendszer által metabolizált gyógyszerekkel kezelt betegeket körültekintő monitorozás alatt tanácsos tartani az Inovelon-kezelést megelőző vagy a kezelés végét követő két hétben, vagy a dózis bármely észlelhető módosítása esetén. Esetelegesen fontolóra kell venni az együttesen alkalmazott gyógyszer adagolásának módosítását is. Ezen ajánlásokat akkor is figyelembe kell venni, ha a rufinamidot szűk terápiás tartománnyal rendelkező gyógyszerekkel, pl. warfarinnal vagy digoxinnal együtt alkalmazzák. Egészséges alanyokon végzett specifikus interakciós vizsgálat kimutatta, hogy a rufinamid 400 mg-os bid dózisa nem gyakorolt hatást az olanzapin, egy CYP1A2 származék farmakokinetikájára. A rufinamid és az alkohol kölcsönhatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. 4.6 Terhesség és szoptatás Az epilepsziával és az antiepileptikumokkal kapcsolatos általános veszélyek Kimutatták, hogy az epilepsziás nők gyermekei esetében két-háromszor gyakrabban lépnek fel malformatiók, mint az általános populációban, ahol ez az arány körülbelül 3 %. A malformatiók számának emelkedését politerápia során figyelték meg a kezelt populációban, az azonban nem derült ki, hogy a kezelés és/vagy a betegség közül melyik felelős ezért. Sőt, a hatékony antiepileptikus terápiát nem szabad megszakítani, mivel a betegség súlyosbodása káros mind az anyára, mind a magzatra nézve. A rufinamiddal kapcsolatos veszélyek: Az állatkísérletek nem mutattak ki teratogén hatást, azonban az anyát ért toxikus hatás esetén a magzatnál is toxicitást állapítottak meg (lásd az 5.3. pontot). Emberek esetében a potenciális veszély nem ismeretes. A rufinamiddal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Ezen eredmények figyelembe vételével a rufinamidot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha ez egyértelműen szükséges, és fogamzásgátló módszereket nem alkalmazó, fogamzóképes korú nők esetében. A fogamzóképes korú nőknek az Inovelon-kezelés alatt hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A kezelőorvos próbáljon meg meggyőződni arról, hogy a beteg a megfelelő 5

6 fogamzásgátló módszert alkalmazza-e, és klinikai véleménye alapján értékelje, hogy az orális fogamzásgátló vagy az orális fogamzásgátló komponens dózisa megfelel-e a beteg egyéni klinikai helyzetének (lásd a 4.5. pontot). Ha egy rufinamiddal kezelt nő terhességet tervez, körültekintően mérlegelni kell a készítmény indikációját. A terhesség alatt nem szabad megszakítani a hatékony antiepileptikus rufinamid-terápiát, mivel a betegség súlyosbodása mind az anyára, mind a magzatra nézve káros. Nem ismeretes, hogy a rufinamid kiválasztódik-e az anyatejbe. A szoptatott csecsemőt érő potenciális káros hatások miatt a szoptatást kerülni kell az anya rufinamiddal történő kezelése alatt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre. Az Inovelon szédülést, aluszékonyságot és homályos látást okozhat. Az egyéni érzékenységtől függően az Inovelonnak a közepestől súlyosig terjedő hatása lehet a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre. A betegek figyelmét fel kell hívni, legyenek óvatosak a nagy fokú éberséget igénylő tevékenységek, pl. gépjárművezetés és gépek üzemeltetése során. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálati programban több mint 1.900, rufinamiddal kezelt, különböző típusú epilepsziában szenvedő beteg vett részt. A leggyakrabban észlelt mellékhatás általában fejfájás, szédülés, fáradékonyság és aluszékonyság volt. A leggyakrabban észlelt olyan mellékhatás, amely a Lennox- Gastaut szindrómában szenvedő betegek esetében gyakrabban lépett fel, mint placebo esetén, az aluszékonyság és a hányás volt. A mellékhatások súlyossága általában az enyhétől a középsúlyosig terjedt. A Lennox-Gastaut szindrómában szenvedő betegek 8,2 %-a hagyta abba az Inovelon-kezelést a mellékhatások miatt, míg ez az arány a placebóval kezelt betegek esetében 0 % volt. Az Inovelonnal kezelt csoportban a gyógyszer elhagyásából eredő, a leggyakrabban észlelt mellékhatás a kiütés és a hányás volt. Az alábbi táblázatban a MedDRA rendszer által javasolt szakkifejezés alkalmazásával, a szervrendszer és a gyakoriság feltüntetésével látható azon mellékhatások felsorolása, amelyek a Lennox-Gastaut szindrómás betegekben végzett, kettős-vak vizsgálatok során vagy általában a rufinamiddal kezelt populációban gyakrabban fordultak elő, mint placebo esetén. A gyakoriságok osztályozása: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 < 1/10), nem gyakori ( 1/1.000 < 1/100). Szervrendszerenkénti csoportosítás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Immunrendszeri betegségek Anyagcsere és táplálkozási betegségek Pszichés zavarok Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Pneumónia Influenza Nasopharyngitis Fülgyulladás Sinusitis Rhinitis Anorexia Étkezési rendellenességek Csökkent étvágy Szorongás Túlérzékenység* 6

7 Szervrendszerenkénti csoportosítás Idegrendszeri betegségek Szembetegségek Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Álmatlanság Aluszékony-ság* Status epilepticus* Fejfájás Görcsök Szédülés* Abnormális koordináció* Nystagmus Pszichomotors hiper-aktivitás Tremor Diplopia Homályos látás A fül és labyrinthus betegségei Légzőszervi, mellkasi és mediastinális rendellenességek Emésztőrend-szeri betegségek Hányinger Hányás Máj-, epebetegségek A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Vázizom, kötőszöveti és csontbetegségek A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Általános tünetek, a beadást Fáradékonyság követő helyi reakciók Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Sérülések, mérgezések *Lásd a 4.4. pontot. 4.9 Túladagolás Vertigo Epistaxis Felső abdominális fájdalmak Constipatio Dyspepsia Diarrhoea Kiütés* Acne Hátfájás Oligomenorrhoea Járászavar* Testsúly csökkenés Fejsérülés Contusion Megemelkedett máj enzimszint Akut túladagolás után a gyomor gyomormosással vagy hánytatással kiüríthető. Az Inovelonhoz nincs speciális antidotum. Szupportív kezelést kell alkalmazni, amely magában foglalhat haemodialysis-t is (lásd az 5.2. pontot) mg/nap dózis többszörös alkalmazása esetén sem jelentkeztek súlyosabb jelek vagy tünetek. 7

8 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, karboxamid-származékok; ATC-kód: N03AF03. Hatásmechanizmus A rufinamid a nátrium-csatornák aktivitására hat, meghosszabbítva azok inaktív állapotát. A rufinamid az epilepszia számos állati modellje esetén fejti ki hatását. Klinikai tapasztalatok Az Inovelont 84 napon át alkalmazták egy kettős-vak placebo-kontrollos vizsgálatban, legfeljebb 45 mg/kg/nap dózisokkal, Lennox-Gastaut szindrómában szenvedő 139 olyan beteg esetében, akiknél a betegség nem kielégítően kontrollált görcsökkel járt (beleértve az atipusos absence görcsöket és a drop attakokat is). A vizsgálatban olyan (4 és 30 év közötti) férfi és nőbetegek vettek részt, akiket egyidejűleg 1-3 fix-dózisú antiepileptikummal kezeltek. A vizsgálatba való felvételt megelőző egy hónapban mindegyik betegnek legalább 90 rohamot kellett átélnie. Mindhárom elsődleges változó esetén szignifikáns javulás volt megfigyelhető: az alaphelyzethez viszonyítva a fenntartó fázisban 28 nap alatt az összes görcsfajta gyakoriságának százalékos változásában (-35,8 % Inovelon csoport vs. 1,6 % placebo csoport, p=0,0006), a tóniás-atóniás görcsök számában (-42,9 % Inovelon csoport vs. 2,2 % placebo csoport, p=0,0002) és a kettős-vak fázis végén a görcsök súlyosságának az átfogó kiértékelés szerinti, szülő/gondozó általi besorolásában (javulás vagy nagy javulás 32,2 % Inovelon csoport vs. 14,5 % placebo csoport, p=0,0041). A populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás modell azt mutatta, hogy az összes görcsfajta, valamint a tóniás-atóniás görcsök gyakoriságának csökkenése, a görcsök súlyosságának átfogó kiértékelésében mutatkozó javulás és a görcsgyakoriság csökkenési valószínűségének növekedése a rufinamid-koncentrációtól függ. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A maximális plazmaszint a beadást követően körülbelül 6 óra múlva alakul ki. A rufinamid csúcskoncentrációja (C max ) és a plazma AUC-értéke az egyenes arányosságnál kisebb mértékben nő a gyógyszert éhgyomorra, az étellel együtt beszedő egészséges alanyok és a betegek esetében egyaránt, feltehetőleg a dózis által korlátozott abszorpciós tulajdonság miatt. Egyszeri dózis bevétele utáni étkezés a rufinamid biohasznosulását (AUC) körülbelül 34 %-kal, a plazma csúcskoncentrációját 56 %-kal növeli meg. Eloszlás Az in-vitro vizsgálatokban csak kis mennyiségű rufinamid (34 %) kötődött a humán szérumfehérjékhez, melyek körülbelül 80 %-át az albumin tette ki. Ez arra utal, hogy a kötődési helyekről való leszorítás útján keletkező gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás veszélye minimális az egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén. A rufinamid egyenlően oszlott el az eritrociták és a plazma között. Biotranszformáció A rufinamid szint csakis metabolizmus útján eliminálódik. A metabolizmus fő útja a karboxil-amid csoport farmakológiailag inaktív CGP savszármazékká történő hidrolízise. A citokróm P450 által mediált metabolizmus igen csekély. A glutátion-konjugátumok kis mennyiségben történő megjelenése nem zárható ki teljesen. A rufinamid in-vitro nem, vagy csak csekély mértékben mutatott kapacitást arra, hogy kompetitív vagy a mechanizmuson alapuló inhibitorként viselkedjen az alábbi humán P450 enzimekkel szemben: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 vagy CYP4A9/

9 Elimináció A plazma eliminációs felezési idő körülbelül 6-10 óra egészséges alanyok és epilepsziás betegek esetében is. naponta kétszer, 12 órás időközökkel történő adagolás mellett a rufinamid a terminális felezési idejének megfelelő mértékben halmozódik fel, ez arra utal, hogy a rufinamid farmakokinetikája az időtől független (azaz nincs autoindukció a metabolizmus során). Három egészséges önkéntesen végzett izotópos vizsgálatban az anyavegyület (rufinamid) volt a plazmában a fő radioaktív összetevő, a teljes radioaktivitás körülbelül 80 %-át képviselte, és a CGP metabolid csak körülbelül 15 %-ot tett ki. A gyógyszerrel kapcsolatos anyagok fő eliminációs útja a vesén keresztüli ürülés volt, amely a dózis 84,7 %-ának felelt meg. Linearitás/non-linearitás A rufinamid biohasznosulása dózisfüggő. A dózis emelésével csökken a biohasznosulás. Farmakokinetika a speciális betegcsoportokban Nem A nem által a rufinamid farmakokinetikájára gyakorolt hatást populációs farmakokinetikai modell segítségével határozták meg. Az ilyen értékelések arra utalnak, hogy a nem klinikailag releváns mértékben nem gyakorol hatást a rufinamid farmakokinetikájára. Vesekárosodás A 400 mg-os egyszeri rufinamid-dózis farmakokinetikája nem különbözött a krónikus és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek és az egészséges önkéntesek esetében. A plazmaszint azonban körülbelül 30 %-kal csökkent, ha a rufinamid beadását haemodialysis követte, ami arra utal, hogy ez hasznos eljárás lehet túladagolás esetén (lásd a 4.2. és 4.9. pontot). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem végeztek vizsgálatokat, ezért az Inovelon alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében ellenjavallt. Gyermekek (2-12 év) Gyermekek esetében a rufinamid-clearance általában alacsonyabb, mint a felnőttek esetében, s ez a különbség a testmérettől függ. Újszülöttek és 2 év alatti kisgyermekek esetében nem végeztek vizsgálatokat. Idős betegek Idős egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálat nem mutatott szignifikáns különbséget a fiatal felnőttek farmakokinetikai paramétereivel összehasonlítva. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A biztonságossággal kapcsolatos szokványos farmakológiai vizsgálatok nem állapítottak meg semmiféle speciális kockázatot a klinikailag releváns dózisok esetén. Kutyákban a maximálisan ajánlott humán dózis adása után megfigyelt toxicitás jelei közé tartoztak a májelváltozások, beleértve az epében kialakuló vérrögöket, a cholestasist, és a májenzimek szintjének emelkedését, amelyek feltehetőleg az ennél a fajtánál jellemző fokozottabb epekiválasztásra vezethetők vissza. A patkányokon és majmokon végzett ismételt dózis toxicitási vizsgálatok során nem találtak semmiféle járulékos kockázatra utaló jelet. A reproduktív és a fejlődési toxicitási vizsgálatok során csökkent a magzati növekedés és a túlélési arány, és az anyát ért toxikus hatással járó halvaszületések következtek be. Az utódokban azonban nem volt megfigyelhető a morfológiát és a szervműködést befolyásoló hatás, beleértve a tanulást és az emlékezőképességet is. Az Inovelon egerek, patkányok vagy nyulak esetében nem mutatott teratogén hatást. 9

10 A rufinamid nem mutatott genotoxikus és karcinogén hatást. A klinikai vizsgálatok során mellékhatásokat nem lehetett észlelni, de az egereken végzett karcinogenecitási vizsgálatban a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíció mellett a humán alkalmazás során esetlegesen releváns mellékhatás a csontvelő mielofibrózisa. Az egereknél megfigyelt benignus csonttumor (osteoma) és hyperostosis fellépését a specifikus egérvírus azon fluorit-ionok általi aktiválásának tulajdonították, amelyek a rufinamid oxidatív metabolizációja során szabadultak fel. Az immunotoxikus hatást illetően kis thymust és tyhmusvisszafejlődést figyeltek meg kutyákban egy 13 hetes vizsgálat során, melyben a hímek magas dózisra szignifikáns reakciót mutattak. A 13 hetes vizsgálat során magas dózis mellett nőstényeknél csekély jelentőségű csontvelő- és nyirok eredetű elváltozásokról számoltak be. Patkányokban csak a karcinogenitási vizsgálatban észlelték a csontvelő csökkent celluloritását és a thymus zsugorodását. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Mag: Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Kukoricakeményítő Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz Magnézium-sztearát Nátrium-lauril-szulfát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Filmréteg: Opadry 00F44042 [hipromellózt, makrogolokat (8000), titán dioxidot (E171), talkumot és vörös vasoxidot (E172) tartalmaz]. 6.2 Inkompatibilitás Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30ºC-on tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 100 mg Alumínium/alumínium buborékfólia 10, 30, 50, 60 és 100 filmtablettát tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kiskereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 10

11 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Eisai Limited, 3 Shortlands, London W6 8EE, UK 8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍ- TÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 11

12 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Inovelon 200 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg Mindegyik filmtabletta 200 mg rufinamidot tartalmaz. Segédanyag: 40 mg laktóz-monohidrát/filmtabletta. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZER FORMA Filmtabletta. 200 mg Rózsaszín, ovális alakú, enyhén homorú felületű, mindkét oldalán bemetszés, az egyik oldalán Є262 jelzés, a másik oldala sima. A tabletta két egyenlő adagra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az Inovelon kiegészítő terápiaként javasolt a Lennox-Gastaut-szindrómához társuló görcsrohamok kezelésében a 4 éves kort betöltött betegek esetén. 4.2 Adagolás és alkalmazás Az Inovelon-kezelést az epilepszia kezelésében jártas gyermekgyógyásznak vagy neurológus szakorvosnak kell megkezdenie. Az Inovelon orálisan alkalmazandó. Naponta kétszer, reggel és este kell bevenni vízzel, két egyenlő adagban. Mivel a megfigyelések szerint az étel hatással van a gyógyszerre, célszerű az Inovelont étkezés közben bevenni (lásd az 5.2. pontot). Ha a betegnek nyelési nehézségei vannak, a tablettákat össze lehet törni és egy fél pohár vízzel lehet bevenni. Alkalmazás a négyéves kort betöltött és 30 kg alatti gyermekeknél 30 kg alatti betegek, akik nem kapnak valproátot: A kezelést 200 mg-os napi dózissal kell kezdeni. A klinikai reakciónak és a tolerálásnak megfelelően a dózis fokozatosan növelhető 200 mg/nap egységgel, kétnaponkénti gyakorisággal, az ajánlott maximális 1000 mg/nap dózis eléréséig. A 3600 mg/napig terjedő dózisok alkalmazását korlátozott számú beteg esetében vizsgálták. 30 kg alatti betegek, akik valproátot is kapnak: Mivel a valproát jelentősen csökkenti az Inovelon clearance-ét, olyan 30 kg alatti betegek esetében, akik valproátot is kapnak, ajánlott alacsonyabb maximális dózist alkalmazni az Inovelonból. A kezelést 200 mg-os napi dózissal kell kezdeni. A klinikai válasz és a tolerálás függvényében legalább 2 nap elteltével meg lehet emelni a dózist 200 mg/napra, az ajánlott maximális dózis, a 400 mg/nap eléréséig. 12

13 Alkalmazása felnőttek és négyéves vagy idősebb, legalább 30 kg súlyú gyermekek esetében A kezelést 400 mg-os napi dózissal kell kezdeni. A klinikai reakciónak és a gyógyszer tolerálásának megfelelően a dózis fokozatosan növelhető 400 mg/nap egységgel, kétnaponkénti gyakorisággal, egészen az alábbi táblázatban javasolt maximális dózis eléréséig. Testsúly tartomány 30,0 50,0 kg 50,1 70,0 kg 70,1 kg Javasolt maximális dózis (mg/nap) A mg/napot (a kg-os testsúly tartományban) vagy a mg/napot (50 kg felett) is elérő dózisok alkalmazását korlátozott számú beteg esetében vizsgálták. Idős betegek Az Inovelon idős betegek körében való alkalmazásáról korlátozott információ áll rendelkezésre. Mivel a rufinamid farmakokinetikája az idős betegek esetében nem tér el (lásd az 5.2. pontot), a 65 év feletti betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Veseelégtelenségben szenvedő betegek A súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek körében végzett vizsgálat szerint nincs szükség a dózis módosítására e betegek esetében (lásd az 5.2. pontot). Májelégtelenségben szenvedő betegek Májelégtelenségben szenvedő betegek esetében nem vizsgálták a gyógyszer alkalmazását. Az enyheközépsúlyos májelégtelenségben szenvedő betegek kezelésekor óvatosság és körültekintő dózistitrálás ajánlott. Súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek esetében a gyógyszer alkalmazása ellenjavallt. Az étkezés hatása Az Inovelont lehetőleg étkezés közben kell bevenni (lásd az 5.2. pontot). Az Inovelon elhagyása Ha meg kell szakítani az Inovelon-kezelést, akkor fokozatosan kell elhagyni a gyógyszert. Klinikai vizsgálatokban az Inovelon elhagyását úgy érték el, hogy a dózist kétnaponta megközelítőleg 25 %-kal csökkentették. Egy vagy több kihagyott dózis esetén személyre szabott klinikai vélemény szükséges. A kontrollvizsgálatok nélküli nyílt vizsgálatok tartós, hosszú távú hatásosságra engednek következtetni, bár három hónapnál hosszabb idejű kontrollvizsgálatokat nem végeztek. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, triazol-származékokkal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és sz alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A klinikai vizsgálatok során status epileptikus eseteket figyeltek meg a rufinamid hatására, míg a placebo csoportban ilyen eset nem volt megfigyelhető. Ezen események hatására az esetek 20 %-ában beszüntették a rufinamid adását. Ha a betegeknél újabb görcstípus lép fel, és/vagy a status epileptikus gyakoriságának fokozódása észlelhető, ami nem volt jellemző a betegnek a vizsgálat megkezdése előtti állapotára, akkor újból értékelni kell a kezelés előny/kockázat arányát. Az antiepileptikus gyógyszereket, többek között az Inovelont is, fokozatosan kell elhagyni, csökkentve ezzel az elhagyás során a görcsök fellépésének lehetőségét. Klinikai vizsgálatokban a gyógyszer elhagyását úgy érték el, hogy a dózist megközelítőleg kétnaponta 25 %-kal csökkentették. 13

14 Nincs elegendő adat az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszerek elhagyásáról a görcsök Inovelon hozzáadásával elért kontroll alatt tartását követően. A rufinamid-kezelés szédüléssel, aluszékonysággal, ataxiával és járászavarral járt, ami növelheti e beteg populációban a véletlen elesések bekövetkezését (lásd a 4.8. pontot). A betegeknek és gondozóiknak óvatosnak kell lenniük, amíg meg nem ismerik e gyógyszer potenciális hatásait. A rufinamid-kezelés során fellépett a súlyos antiepileptikus gyógyszerérzékenység tünete. E rendellenesség jelei és tünetei különbözőek voltak; de a betegeknél általában bár nem kizárólag láz és kiütés lépett fel, más szervrendszerek érintettségét jelezve. A gyógyszerrel kapcsolatban nyirokcsomó-duzzanatot, abnormális májfunkciót és haematuriát is megfigyeltek. Mivel a rendellenesség megjelenési formája különböző, itt fel nem sorolt szervrendszeri jelek és tünetek is felléphetnek. Ez a szindróma a rufinamid-kezelés megkezdésével szoros időbeli összefüggésben és a kiskorú betegpopulációban következett be. Ha ilyen reakció gyanúja áll fenn, abba kell hagyni a rufinamid-kezelést, és alternatív terápiát kell kezdeni. Minden olyan beteget, akinél a rufinamid szedése alatt kiütés lép fel, gondos megfigyelés alatt kell tartani. A fogamzóképes korú nőknek az Inovelon-kezelés alatt hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A kezelőorvos próbáljon meg meggyőződni arról, hogy a beteg a megfelelő fogamzásgátló módszert alkalmazza-e, és klinikai véleményt kell alkotnia annak meghatározása során, hogy a fogamzásgátló szer vagy az orális fogamzásgátló komponens ténylegesen megfelel-e a beteg egyéni klinikai helyzetének (lásd a 4.5. pontot). Az Inovelon laktózt tartalmaz, így a ritkán előforduló, örökletes galaktóz intolerancia, lapp laktázhiány vagy glükóz-galaktóz malabszorpció esetén a készítmény nem szedhető. 4.5 Gyógyszer kölcsönhatások és egyéb interakciók Az egyéb gyógyszerek Inovelonra gyakorolt lehetséges hatása Egyéb antiepileptikus gyógyszerek Karbamazepinnel, fenobarbitállal, fenitoinnal, vigabatrinnal vagy primidonnal való együttes alkalmazás esetén csökkenhet a rufinamid koncentráció. Inovelonnal kezelt olyan betegek esetében, akik valproátot is kezdtek szedni, jelentősen megnőhet a rufinamid plazmakoncentráció. A legjelentősebb növekedést az alacsony testsúlyú (30 kg alatti) betegek esetében figyelték meg. Ezért a 30 kg alatti betegek esetében, akik valproátot is kezdtek szedni, mérlegelni kell az Inovelon-adag csökkentését (lásd a 4.2. pontot). E gyógyszerek Inovelon-terápia alatti adása vagy elhagyása, illetve adagolásának módosítása szükségessé teheti az Inovelon-dózis módosítását. A lamotriginnel, topiramáttal vagy benzodiazepinnel történő együttes alkalmazást követően nem figyeltek meg jelentős változást a rufinamid koncentrációban. Az Inovelon egyéb gyógyszerekre gyakorolt lehetséges hatása Egyéb antiepileptikus gyógyszerek A rufinamid és egyéb antiepileptikumok farmakokinetikai interakcióját epilepsziás betegekben populációs farmakokinetikai modellezés alkalmazásával értékelték. Úgy tűnik, a rufinamid nem gyakorol klinikailag releváns hatást a karbamazepinre, a lamotriginre, a fenobarbitál, a topiramát vagy a valproát steady state koncentrációjára. Mivel a rufinamid csökkentheti a fenitoin clearance-ét, és megemelheti a vele együttesen alkalmazott fenitoin átlagos steady state plazmakoncentrációját, meg kell fontolni a fenitoin dózis csökkentését. Orális fogamzásgátlók 14

15 A rufinamid 800 mg b.i.d. és kombinált orális fogamzásgátló szer (etinilösztradiol 36 µg és noretindron 1 mg) 14 napon át tartó együttes alkalmazása az etinilösztradiol AUC értékének átlagosan 22 %-os, a noretindron AUC értékének 14 %-os csökkenéséhez vezetett. Egyéb orális vagy implantált fogamzásgátlóval nem végeztek vizsgálatokat. A fogamzóképes korú, fogamzásgátló hormonokkal kezelt nők esetében célszerű további biztonságos és hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazása (lásd a 4.4. és 4.6. pontot). Citokróm P450 enzimek A rufinamid hidrolízis útján metabolizálódik, és nem metabolizálódik említésre méltó mértékben a citokróm P450 enzimek révén. Továbbá a rufinamid nem gátolja a citokróm P450 enzimek aktivitását (lásd az 5.2. pontot). Így a rufinamid citokróm P450 rendszerre gyakorolt hatásával közvetített, klinikailag szignifikáns interakciók bekövetkezésének valószínűsége alacsony. Bebizonyosodott, hogy a rufinamid serkenti a CYP3A4 citokróm P450 enzimet, és ezért csökkentheti az ezen enzim által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját. E hatás erőssége az enyhétől a közepesig terjed. A fő triazolam-clearance alapján mért CYP3A aktivitás 55 %-kal emelkedett 11 napos, 400 mg b.i.d. rufinamiddal való kezelés után. A triazolam-expozíció 36 %-kal csökkent. Magasabb rufinamid dózisok kifejezettebb indukcióhoz vezethetnek. Nem zárható ki, hogy a rufinamid csökkentheti a más enzimek által metabolizált vagy a transzport fehérjék, pl. a P-glikoprotein által szállított gyógyszerek expozícióját is. A CYP3A enzimrendszer által metabolizált gyógyszerekkel kezelt betegeket körültekintő monitorozás alatt tanácsos tartani az Inovelon-kezelést megelőző vagy a kezelés végét követő két hétben, vagy a dózis bármely észlelhető módosítása esetén. Esetelegesen fontolóra kell venni az együttesen alkalmazott gyógyszer adagolásának módosítását is. Ezen ajánlásokat akkor is figyelembe kell venni, ha a rufinamidot szűk terápiás tartománnyal rendelkező gyógyszerekkel, pl. warfarinnal vagy digoxinnal együtt alkalmazzák. Egészséges alanyokon végzett specifikus interakciós vizsgálat kimutatta, hogy a rufinamid 400 mg-os bid dózisa nem gyakorolt hatást az olanzapin, egy CYP1A2 származék farmakokinetikájára. A rufinamid és az alkohol kölcsönhatásáról nem állnak rendelkezésre adatok. 4.6 Terhesség és szoptatás Az epilepsziával és az antiepileptikumokkal kapcsolatos általános veszélyek Kimutatták, hogy az epilepsziás nők gyermekei esetében két-háromszor gyakrabban lépnek fel malformatiók, mint az általános populációban, ahol ez az arány körülbelül 3 %. A malformatiók számának emelkedését politerápia során figyelték meg a kezelt populációban, az azonban nem derült ki, hogy a kezelés és/vagy a betegség közül melyik felelős ezért. Sőt, a hatékony antiepileptikus terápiát nem szabad megszakítani, mivel a betegség súlyosbodása káros mind az anyára, mind a magzatra nézve. A rufinamiddal kapcsolatos veszélyek: Az állatkísérletek nem mutattak ki teratogén hatást, azonban az anyát ért toxikus hatás esetén a magzatnál is toxicitást állapítottak meg (lásd az 5.3. pontot). Emberek esetében a potenciális veszély nem ismeretes. A rufinamiddal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Ezen eredmények figyelembe vételével a rufinamidot a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha ez egyértelműen szükséges, és fogamzásgátló módszereket nem alkalmazó, fogamzóképes korú nők esetében. A fogamzóképes korú nőknek az Inovelon-kezelés alatt hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A kezelőorvos próbáljon meg meggyőződni arról, hogy a beteg a megfelelő 15

16 fogamzásgátló módszert alkalmazza-e, és klinikai véleménye alapján értékelje, hogy az orális fogamzásgátló vagy az orális fogamzásgátló komponens dózisa megfelel-e a beteg egyéni klinikai helyzetének (lásd a 4.5. pontot). Ha egy rufinamiddal kezelt nő terhességet tervez, körültekintően mérlegelni kell a készítmény indikációját. A terhesség alatt nem szabad megszakítani a hatékony antiepileptikus rufinamid-terápiát, mivel a betegség súlyosbodása mind az anyára, mind a magzatra nézve káros. Nem ismeretes, hogy a rufinamid kiválasztódik-e az anyatejbe. A szoptatott csecsemőt érő potenciális káros hatások miatt a szoptatást kerülni kell az anya rufinamiddal történő kezelése alatt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre. Az Inovelon szédülést, aluszékonyságot és homályos látást okozhat. Az egyéni érzékenységtől függően az Inovelonnak a közepestől súlyosig terjedő hatása lehet a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre. A betegek figyelmét fel kell hívni, legyenek óvatosak a nagy fokú éberséget igénylő tevékenységek, pl. gépjárművezetés és gépek üzemeltetése során. 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálati programban több mint 1.900, rufinamiddal kezelt, különböző típusú epilepsziában szenvedő beteg vett részt. A leggyakrabban észlelt mellékhatás általában fejfájás, szédülés, fáradékonyság és aluszékonyság volt. A leggyakrabban észlelt olyan mellékhatás, amely a Lennox- Gastaut szindrómában szenvedő betegek esetében gyakrabban lépett fel, mint placebo esetén, az aluszékonyság és a hányás volt. A mellékhatások súlyossága általában az enyhétől a középsúlyosig terjedt. A Lennox-Gastaut szindrómában szenvedő betegek 8,2 %-a hagyta abba az Inovelon-kezelést a mellékhatások miatt, míg ez az arány a placebóval kezelt betegek esetében 0 % volt. Az Inovelonnal kezelt csoportban a gyógyszer elhagyásából eredő, a leggyakrabban észlelt mellékhatás a kiütés és a hányás volt. Az alábbi táblázatban a MedDRA rendszer által javasolt szakkifejezés alkalmazásával, a szervrendszer és a gyakoriság feltüntetésével látható azon mellékhatások felsorolása, amelyek a Lennox-Gastaut szindrómás betegekben végzett, kettős-vak vizsgálatok során vagy általában a rufinamiddal kezelt populációban gyakrabban fordultak elő, mint placebo esetén. A gyakoriságok osztályozása: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 < 1/10), nem gyakori ( 1/1.000 < 1/100). Szervrendszerenkénti csoportosítás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Immunrendszeri betegségek Anyagcsere és táplálkozási betegségek Pszichés zavarok Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Pneumónia Influenza Nasopharyngitis Fülgyulladás Sinusitis Rhinitis Anorexia Étkezési rendellenességek Csökkent étvágy Szorongás Túlérzékenység* 16

17 Szervrendszerenkénti csoportosítás Idegrendszeri betegségek Szembetegségek Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Álmatlanság Aluszékony-ság* Status epilepticus* Fejfájás Görcsök Szédülés* Abnormális koordináció* Nystagmus Pszichomotors hiper-aktivitás Tremor Diplopia Homályos látás A fül és labyrinthus betegségei Légzőszervi, mellkasi és mediastinális rendellenességek Emésztőrend-szeri betegségek Hányinger Hányás Máj-, epebetegségek A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei Vázizom, kötőszöveti és csontbetegségek A reproduktív rendszer és az emlő betegségei Általános tünetek, a beadást Fáradékonyság követő helyi reakciók Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Sérülések, mérgezések *Lásd a 4.4. pontot. 4.9 Túladagolás Vertigo Epistaxis Felső abdominális fájdalmak Constipatio Dyspepsia Diarrhoea Kiütés* Acne Hátfájás Oligomenorrhoea Járászavar* Testsúly csökkenés Fejsérülés Contusion Megemelkedett máj enzimszint Akut túladagolás után a gyomor gyomormosással vagy hánytatással kiüríthető. Az Inovelonhoz nincs speciális antidotum. Szupportív kezelést kell alkalmazni, amely magában foglalhat haemodialysis-t is (lásd az 5.2. pontot) mg/nap dózis többszörös alkalmazása esetén sem jelentkeztek súlyosabb jelek vagy tünetek. 17

18 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, karboxamid-származékok; ATC-kód: N03AF03. Hatásmechanizmus A rufinamid a nátrium-csatornák aktivitására hat, meghosszabbítva azok inaktív állapotát. A rufinamid az epilepszia számos állati modellje esetén fejti ki hatását. Klinikai tapasztalatok Az Inovelont 84 napon át alkalmazták egy kettős-vak placebo-kontrollos vizsgálatban, legfeljebb 45 mg/kg/nap dózisokkal, Lennox-Gastaut szindrómában szenvedő 139 olyan beteg esetében, akiknél a betegség nem kielégítően kontrollált görcsökkel járt (beleértve az atipusos absence görcsöket és a drop attakokat is). A vizsgálatban olyan (4 és 30 év közötti) férfi és nőbetegek vettek részt, akiket egyidejűleg 1-3 fix-dózisú antiepileptikummal kezeltek. A vizsgálatba való felvételt megelőző egy hónapban mindegyik betegnek legalább 90 rohamot kellett átélnie. Mindhárom elsődleges változó esetén szignifikáns javulás volt megfigyelhető: az alaphelyzethez viszonyítva a fenntartó fázisban 28 nap alatt az összes görcsfajta gyakoriságának százalékos változásában (-35,8 % Inovelon csoport vs. 1,6 % placebo csoport, p=0,0006), a tóniás-atóniás görcsök számában (-42,9 % Inovelon csoport vs. 2,2 % placebo csoport, p=0,0002) és a kettős-vak fázis végén a görcsök súlyosságának az átfogó kiértékelés szerinti, szülő/gondozó általi besorolásában (javulás vagy nagy javulás 32,2 % Inovelon csoport vs. 14,5 % placebo csoport, p=0,0041). A populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás modell azt mutatta, hogy az összes görcsfajta, valamint a tóniás-atóniás görcsök gyakoriságának csökkenése, a görcsök súlyosságának átfogó kiértékelésében mutatkozó javulás és a görcsgyakoriság csökkenési valószínűségének növekedése a rufinamid-koncentrációtól függ. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A maximális plazmaszint a beadást követően körülbelül 6 óra múlva alakul ki. A rufinamid csúcskoncentrációja (C max ) és a plazma AUC-értéke az egyenes arányosságnál kisebb mértékben nő a gyógyszert éhgyomorra, az étellel együtt beszedő egészséges alanyok és a betegek esetében egyaránt, feltehetőleg a dózis által korlátozott abszorpciós tulajdonság miatt. Egyszeri dózis bevétele utáni étkezés a rufinamid biohasznosulását (AUC) körülbelül 34 %-kal, a plazma csúcskoncentrációját 56 %-kal növeli meg. Eloszlás Az in-vitro vizsgálatokban csak kis mennyiségű rufinamid (34 %) kötődött a humán szérumfehérjékhez, melyek körülbelül 80 %-át az albumin tette ki. Ez arra utal, hogy a kötődési helyekről való leszorítás útján keletkező gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás veszélye minimális az egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén. A rufinamid egyenlően oszlott el az eritrociták és a plazma között. Biotranszformáció A rufinamid szint csakis metabolizmus útján eliminálódik. A metabolizmus fő útja a karboxil-amid csoport farmakológiailag inaktív CGP savszármazékká történő hidrolízise. A citokróm P450 által mediált metabolizmus igen csekély. A glutátion-konjugátumok kis mennyiségben történő megjelenése nem zárható ki teljesen. A rufinamid in-vitro nem, vagy csak csekély mértékben mutatott kapacitást arra, hogy kompetitív vagy a mechanizmuson alapuló inhibitorként viselkedjen az alábbi humán P450 enzimekkel szemben: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 vagy CYP4A9/

19 Elimináció A plazma eliminációs felezési idő körülbelül 6-10 óra egészséges alanyok és epilepsziás betegek esetében is. naponta kétszer, 12 órás időközökkel történő adagolás mellett a rufinamid a terminális felezési idejének megfelelő mértékben halmozódik fel, ez arra utal, hogy a rufinamid farmakokinetikája az időtől független (azaz nincs autoindukció a metabolizmus során). Három egészséges önkéntesen végzett izotópos vizsgálatban az anyavegyület (rufinamid) volt a plazmában a fő radioaktív összetevő, a teljes radioaktivitás körülbelül 80 %-át képviselte, és a CGP metabolid csak körülbelül 15 %-ot tett ki. A gyógyszerrel kapcsolatos anyagok fő eliminációs útja a vesén keresztüli ürülés volt, amely a dózis 84,7 %-ának felelt meg. Linearitás/non-linearitás A rufinamid biohasznosulása dózisfüggő. A dózis emelésével csökken a biohasznosulás. Farmakokinetika a speciális betegcsoportokban Nem A nem által a rufinamid farmakokinetikájára gyakorolt hatást populációs farmakokinetikai modell segítségével határozták meg. Az ilyen értékelések arra utalnak, hogy a nem klinikailag releváns mértékben nem gyakorol hatást a rufinamid farmakokinetikájára. Vesekárosodás A 400 mg-os egyszeri rufinamid-dózis farmakokinetikája nem különbözött a krónikus és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek és az egészséges önkéntesek esetében. A plazmaszint azonban körülbelül 30 %-kal csökkent, ha a rufinamid beadását haemodialysis követte, ami arra utal, hogy ez hasznos eljárás lehet túladagolás esetén (lásd a 4.2. és 4.9. pontot). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem végeztek vizsgálatokat, ezért az Inovelon alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében ellenjavallt. Gyermekek (2-12 év) Gyermekek esetében a rufinamid-clearance általában alacsonyabb, mint a felnőttek esetében, s ez a különbség a testmérettől függ. Újszülöttek és 2 év alatti kisgyermekek esetében nem végeztek vizsgálatokat. Idős betegek Idős egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálat nem mutatott szignifikáns különbséget a fiatal felnőttek farmakokinetikai paramétereivel összehasonlítva. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A biztonságossággal kapcsolatos szokványos farmakológiai vizsgálatok nem állapítottak meg semmiféle speciális kockázatot a klinikailag releváns dózisok esetén. Kutyákban a maximálisan ajánlott humán dózis adása után megfigyelt toxicitás jelei közé tartoztak a májelváltozások, beleértve az epében kialakuló vérrögöket, a cholestasist, és a májenzimek szintjének emelkedését, amelyek feltehetőleg az ennél a fajtánál jellemző fokozottabb epekiválasztásra vezethetők vissza. A patkányokon és majmokon végzett ismételt dózis toxicitási vizsgálatok során nem találtak semmiféle járulékos kockázatra utaló jelet. A reproduktív és a fejlődési toxicitási vizsgálatok során csökkent a magzati növekedés és a túlélési arány, és az anyát ért toxikus hatással járó halvaszületések következtek be. Az utódokban azonban nem volt megfigyelhető a morfológiát és a szervműködést befolyásoló hatás, beleértve a tanulást és az emlékezőképességet is. Az Inovelon egerek, patkányok vagy nyulak esetében nem mutatott teratogén hatást. 19

20 A rufinamid nem mutatott genotoxikus és karcinogén hatást. A klinikai vizsgálatok során mellékhatásokat nem lehetett észlelni, de az egereken végzett karcinogenecitási vizsgálatban a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíció mellett a humán alkalmazás során esetlegesen releváns mellékhatás a csontvelő mielofibrózisa. Az egereknél megfigyelt benignus csonttumor (osteoma) és hyperostosis fellépését a specifikus egérvírus azon fluorit-ionok általi aktiválásának tulajdonították, amelyek a rufinamid oxidatív metabolizációja során szabadultak fel. Az immunotoxikus hatást illetően kis thymust és tyhmusvisszafejlődést figyeltek meg kutyákban egy 13 hetes vizsgálat során, melyben a hímek magas dózisra szignifikáns reakciót mutattak. A 13 hetes vizsgálat során magas dózis mellett nőstényeknél csekély jelentőségű csontvelő- és nyirok eredetű elváltozásokról számoltak be. Patkányokban csak a karcinogenitási vizsgálatban észlelték a csontvelő csökkent celluloritását és a thymus zsugorodását. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Mag: Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Kukoricakeményítő Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz Magnézium-sztearát Nátrium-lauril-szulfát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Filmréteg: Opadry 00F44042 [hipromellózt, makrogolokat (8000), titán dioxidot (E171), talkumot és vörös vasoxidot (E172) tartalmaz]. 6.2 Inkompatibilitás Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30ºC-on tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 200 mg Alumínium/alumínium buborékfólia 10, 30, 50, 60 és 100 filmtablettát tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kiskereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Nincsenek különleges előírások. 20

21 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Eisai Limited, 3 Shortlands, London W6 8EE, UK 8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) 9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍ- TÁSÁNAK DÁTUMA 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 21

22 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Inovelon 400 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 400 mg Mindegyik filmtabletta 400 mg rufinamidot tartalmaz. Segédanyag: 80 mg laktóz-monohidrát/filmtabletta. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZER FORMA Filmtabletta. 400 mg Rózsaszín, ovális alakú, enyhén homorú felületű, mindkét oldalán bemetszés, az egyik oldalán Є263 jelzés, a másik oldala sima. A tabletta két egyenlő adagra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Az Inovelon kiegészítő terápiaként javasolt a Lennox-Gastaut-szindrómához társuló görcsrohamok kezelésében a 4 éves kort betöltött betegek esetén. 4.2 Adagolás és alkalmazás Az Inovelon-kezelést az epilepszia kezelésében jártas gyermekgyógyásznak vagy neurológus szakorvosnak kell megkezdenie. Az Inovelon orálisan alkalmazandó. Naponta kétszer, reggel és este kell bevenni vízzel, két egyenlő adagban. Mivel a megfigyelések szerint az étel hatással van a gyógyszerre, célszerű az Inovelont étkezés közben bevenni (lásd az 5.2. pontot). Ha a betegnek nyelési nehézségei vannak, a tablettákat össze lehet törni és egy fél pohár vízzel lehet bevenni. Alkalmazás a négyéves kort betöltött és 30 kg alatti gyermekeknél 30 kg alatti betegek, akik nem kapnak valproátot: A kezelést 200 mg-os napi dózissal kell kezdeni. A klinikai reakciónak és a tolerálásnak megfelelően a dózis fokozatosan növelhető 200 mg/nap egységgel, kétnaponkénti gyakorisággal, az ajánlott maximális 1000 mg/nap dózis eléréséig. A 3600 mg/napig terjedő dózisok alkalmazását korlátozott számú beteg esetében vizsgálták. 30 kg alatti betegek, akik valproátot is kapnak: Mivel a valproát jelentősen csökkenti az Inovelon clearance-ét, olyan 30 kg alatti betegek esetében, akik valproátot is kapnak, ajánlott alacsonyabb maximális dózist alkalmazni az Inovelonból. A kezelést 200 mg-os napi dózissal kell kezdeni. A klinikai válasz és a tolerálás függvényében legalább 2 nap elteltével meg lehet emelni a dózist 200 mg/napra, az ajánlott maximális dózis, a 400 mg/nap eléréséig. 22