TÉMA ÉRTÉKELÉS TÁMOP-4.2.1/B-09/1/KMR (minden téma külön lapra) június május Az elemi téma megnevezése

Átírás

1 TÉMA ÉRTÉKELÉS TÁMOP-4.2.1/B-09/1/KMR (minden téma külön lapra) június május Az elemi téma megnevezése Új módszerek fluortartalmú csoportok szerves molekulákba történő bevitelére 2. A témavezető (neve, intézet, tanszék) Dr. Rábai József, Kémiai Intézet, Szerves Kémiai Tanszék 3. A téma oktatói-kutatói résztvevői az ELTÉ-ről (név, intézet, tanszék): Dr. Bodor Andrea, Kémiai Intézet, Analitikai Kémiai Tanszék 4. Hazai és nemzetközi együttműködők (személyek, intézmények, szerződések): Nincsen. 1

2 5. A témában elért eredmények (lehetőleg max karakter, szóközökkel együtt): Új módszerek fluortartalmú csoportok szerves molekulákba történő bevitelére A fluor különös szerepet tölt be a halogének sorában, a többiétől erősen eltérő fizikaikémiai paraméterei miatt ezt az elemet Pauling szuperhalogén néven említi. A fluor atom izoszterikus a hidroxil-csoporttal, továbbá van der Waals sugara (1.47 Å) megközelíti a hidrogén (1.20 Å) értékét, így szerves vegyületekbe történő beépítése nem okoz jelentős térbeli változást. Ezzel ellentétben, az ilyen szubsztitúciók alapjaiban változtatják meg a molekula elektronszerkezetét, mivel a fluor Pauling-féle elektronegativitása (4,0) legnagyobb az elemek között, míg a C-F kötés disszociációs energiája (110 kcal mol-1/ch3f) nagyobb, mint a C-H kötésé (99 kcal mol-1). Néhány (egy, kettő, vagy három) fluoratom természetes vegyületekbe történő beépítése a gyógyszer- és az agrokémiai ipar jól használható stratégiája.1 Hosszabb szénláncú perfluoralkil-csoportok (pl. Rfn=CnF2n+1, n=4,6,8,10) céltudatos beépítése mindennapos eszköz a fluoros kétfázisú katalízis,2 illetve a fluoros kémia3 területén. Legfrissebb becslések szerint csaknem minden ötödik gyógyszerhatóanyag egy vagy több fluor atomot tartalmaz molekulánként.4 Így a szerves fluorvegyületek közé tartozik a koleszterinszintet szabályozó Atorvastatin (Pfizer), az antibakteriális Ciprofloxacin (Bayer), a retrovírusok ellen bevethető Maraviroc (Pfizer), a malária kezelésére alkalmazott Mefloquine (Hoffmann-La Roche) és a rák kemoterápiában használt 5-fluoruracil is.5 Figyelembe véve azt a tényt, hogy a legtöbb szerves fluorvegyület szintetikus eredetű, állandóan fejleszteni kell azokat a módszereket, melyek utat nyithatnak számos a fentiekhez hasonló fluortartalmú hatóanyag-molekula ipari termeléséhez. Néhány olyan új és hatékony szintetikus eljárást dolgoztunk ki (Eq. 1 Eq. 3), melyek révén hosszabb és rövidebb szénláncú perfluoralkil-csoportok építhetők be a célvegyületekbe CF 3 CH 2 OH, (CF 3 ) 2 CHOH, (CF 3 ) 3 COH építőelemek, vagy perfluoroalkil-jodidok (R fn, pl. CF3I, C4F9I, C6F13I és C8F17I) legújabb alkalmazásaival. 6 RfnI + RSH/NaH/DMF RfnSR [R= alkil-, aril-, 3-(perfluoroktil)-propil-, ] (Eq. 1) CF3SiMe3 + O=CH-CO2Et CF3CH(OSiMe3)CO2Et CF3CH(OH)CO2Et (Eq. 2) {RfnCH2CH(I)Si(CH3)2}2O + Ar-I + KF + NEt3 (E)-RfnCH=CH-Ar + (Eq. 3) 1 Cobb, S. L.; Murphy, C. D. J. Fluorine Chem. 2009, 130, (a) Horváth, I. T., Rábai, J. Science, 1994, 266, 72-75; (b) idem, US Patent 5,463,082; Handbook of Fluorous Chemistry, Gladysz, J. A.; Horváth, I. T.; Curran, D. P. Eds., Wiley- VCH, Weinheim, Thayer, A. N. Fabulous fluorine C&EN, 2006 (June 5), World's top-selling drugs; http//: 6 Köszönetnyilvánítás. A projekt részben az Országos Tudományos Kutatási Alap (OTKA K062191) és az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósult meg, a támogatási szerződés száma TÁMOP /B-09/1/KMR Csapó Ágnes munkáját a 'Sanofi-aventis/Chinoin doktori ösztöndíj' támogatásával végezte. 6. A témáról írt közlemények (a formátum egyezzen meg a TÁMOP publikációs adatbázis formátumával - 2

3 (1) Antal Harsányi, Éva Dorkó, Ágnes Csapó, Tibor Bakó, Csaba Peltz, József Rábai,* Convenient synthesis and isolation of trifluoromethylthio-substituted building blocks Journal of Fluorine Chemistry 132 (2011) ; doi: /j.jfluchem Various aryl-, heteroaryl-, and alkyl mercaptanes (RSH, 1a r) were treated with a slight excess of NaH suspended in DMF to make the appropriate sodium thiolates (RSNa), which then reacted with 1.3 equivalent of CF 3 I at room temperature for overnight to afford the appropriate trifluoromethyl sulfides (CF 3 SR, 2) in fair to good yields. The radical chain alkylation reaction was effective without the use of UV irradiation with all but three substrates (thiosalicylic acid, 1k; 2-mercaptobenzimidazole, 1q; and 3-mercaptopropionic acid, 1r). Steam-distillation was found as an effective and easy to upscale means for the isolation of these volatile and water immiscible sulfides. The CF3I reagent gas was conveniently weighed and delivered to the reaction mixture by the balloon technique or as a preliminary made stock solution in DMF or DMSO. The sulfides 2 obtained here were assayed by GC and characterized by 1 H, 13 C, 19 F NMR and MS spectroscopy. (2) Ágnes Csapó, Andrea Bodor, József Rábai * Hiyama coupling reaction of fluorous alkenylfluorosilanes: Scope and mechanistic considerations. Journal of Fluorine Chemistry 137 (2012) 85 92; doi: /j.jfluchem Novel F-alkenyl-fluorosilanes (C n F 2n+1 CH=CHSiMe 2 F; n = 4, 6, 8; 5a c) were synthetized in a three step procedure from perfluoroalkyliodides and dimethylvinylchlorosilane. They were first reacted with iodobenzene at room temperature in Hiyama coupling reaction (DMF, Pd(0), TBAF, 72 h) to afford the appropriate v-perfluoroalkyl-styrenes (C n F 2n+1 CH=CHC 6 H 5, n = 4, 6, 8); then the reactivity of 5a with monosubstituted iodobenzenes was studied. The coupling reaction of 5a with o-substituted iodobenzenes usually failed, while that of with the m- and p- substituted ones gave fluorous styrenes [m- or p-(c 4 F 9 CH=CH)C 6 H 4 X], independently of the electronic effect of their substituent (X = Br, CF 3, CH 3, OCH 3 ). These volatile products can easily be isolated by steam-distilltaion and purified further by distillation. The mechanism of the above coupling reactions was a pure Hiyama type involving fluorideion induced transmetallation without any Heck type contribution, since no coupling product of C 6 F 13 CH=CH 2 and C 6 H 5 I was observed in blank control experiments using similar conditions. 3

4 7. A téma eredményeinek közzététele konferencián (a formátum egyezzen meg a TÁMOP publikációs adatbázis formátumával - (1) Csapó Ágnes, Bodor Andrea, Rábai József; Szerkezet és mechanizmusvizsgálat alkenilfluorszilánok körében. Európai Léptékkel a Tudásért, Szubmikrószkópos anyag-és élettudományi kutatások. TÁMOP Konferencia, ELTE, Budapest (Előadás) (2) Rábai József, Csapó Ágnes, Harsányi Antal, Dorkó Éva, Bodor Andrea, Új módszerek fluortartalmú csoportok szerves molekulákba történő bevitelére. MKE 1. Nemzeti Konferencia, Sopron, (Előadás) (3) Csapó Ágnes, Tandem Heck-reakció alkalmazása fluortartalmú szubsztituensek beépítésére. MTA Heterociklusos és Elemorganikus Munkabizottsági Ülés. Balatonszemes, (Előadás) (4) Ágnes Csapó, József Rábai; The nature of the fluorous Hiyama-coupling 1st Indian International Symposium on Fluorine Chemistry, Új-Delhi, India, (Oral presentation) 8. A téma eredményeinek közzététele ismeretterjesztő előadás, ismeretterjesztő cikk, ismeretterjesztő riport formájában (címe, helye, időpontja): Nincs. 9. Felhasznált eszközök (kísérleti munka esetén): Általános preparatív laboratóriumi felszerelések, gázkromatográfia. A vegyületek karakterizálása 1 H-, 13 C- és 19F-NMR és HRMS spekroszkópia alkalmazásával történt. Egy részterületen, nevezetesen a fluoros jódsziloxánok 250MHz és 500 MHz NMR spektrumaiban Észlelhető anomáliákat csak a 700MHz NMR segítségével kapott nagyfelbontású spektrumok alapján tudtuk értelmezni (ld. 7. pont, 1. előadás). 10. A téma kapcsán bejelentett szabadalom: Nicsen. 4

5 11. Hallgatói részvétel a témában, doktorandusz hallgató (név, megvédett doktori disszertáció, szerző neve, témavezető, cím, védés dátuma. (Ha a beadás és védés a nyári hónapokra esik, akkor azt jelezni kell, és még értékelhető): Csapó Ágnes, Fluoros organoszilánok Pd-katalizált keresztkapcsolási reakciói. ELTE TTK Kémiai Doktori Iskola PhD értekezés tervezett beadása: augusztus PhD védés várható időpontja március 12. Hallgatói részvétel a témában, MSc és BSc részvevő hallgató (név, megvédett diplomamunka, szerző neve, témavezető, cím, dátum): Dorkó Éva: Fémorganikus intermedierek alkalmazása fluoros reagensek előállítására. MSc Szakdogozat, ELTE, TTK, Kémiai Intézet, Budapest, (Eredményei: ld. 5. pont, Eq. (2)) 13. Eredményes TDK dolgozat: (szerző neve, témavezető, cím, dátum, eredmény): Nincsen 5

6 14. A témára dedikáltan fordított támogatás teljes összege a témavezető saját nyilvántartása (ennek hiányában becslése) szerint (személyi költségek, utazások, konferencia részvétel, stb.): becsült: eft, vagy 1890 eft 15. Megjegyzés, vélemény (a témavezető véleménye a pályázati munkáról, annak hasznosságáról és eredményességéről, a pályázati menedzsment munkájáról, a fenntarthatóságról, javaslatok a jövőre vonatkozóan stb.) TÁMOP forrásból nem fordítottam közvetlenül semmit se a fenti beszámolóban leírt kutatásra. Annak finanszírozására OTKA forrásból és korábbi EGIS_ELTE együttműködésből származó forrást használtam. Közvetve a jövedelmem kiegészítés révén több szakkönyv vásárlására mintegy 50,000.- forintot költöttem. A beszámolóban érintett kutatásra és a kapcsolódó konferenciákból a fenti források révén közel 1,50 millió forintot költöttem. Kiegyensúlyozott kapcsolatot tartottam a program vezetőivel. Talán a többletjövedelem igazolásához szükséges munkaórák könyvelése formálisnak tekinthető; ezt a jövőben szívesen elhagynám. 6